Las mitocondrias son orgánulos intracelulares de doble membrana importantes para la producción de la mayor parte de la energía requerida por las células en forma de trifosfato de adenosina (ATP) a través de 5 cadenas multiméricas de complejos de transporte de electrones (ETC). Además, la oxidación de ácidos grasos, la cetogénesis, cetólisis, múltiples reacciones del ciclo de Krebs (ácido cítrico), el catabolismo de algunos aminoácidos (p. ej., de cadena ramificada, lisina, glicina, ornitina y prolina), y parte de las reacciones del ciclo urea tienen lugar en la matriz mitocondrial.

Además, las mitocondrias están involucradas en la producción de pirimidina, hemo y estrógeno/testosterona, así como en el metabolismo del colesterol, la homeostasis del calcio en la neurotransmisión sináptica, la angiogénesis, las respuestas inmunológicas e inflamatorias, y la apoptosis. ^{(1)(2)(3)(4)(5)} Como era de esperar, el deterioro de la actividad mitocondrial tiene implicaciones graves y causa múltiples síntomas con manifestaciones multisistémicas.

Los mecanismos patogénicos subyacentes a estos trastornos reflejan alteraciones en 1 o más funciones mitocondriales como la producción insuficiente de ATP a través de la fosforilación oxidativa, la producción de especies reactivas de oxígeno y radicales libres, y el deterioro de la homeostasis del calcio intracelular, todo lo cual conduce a apoptosis y daño a órganos diana. Un inventario de las proteínas mitocondriales, que están codificadas por los genes del ADN nuclear y mitocondrial (ADNmt), y sus vías metabólicas se compila y actualiza continuamente en el sitio web de Human MitoCarta. ⁽⁶⁾

El ADNmt es una molécula circular de doble cadena de aproximadamente 16,5 Kb de longitud que engloba 37 genes: 2 de ARN ribosómico (ARNr), 22 de ARN de transferencia y 13 subunidades de ETC. En este sentido, el ADNmt varía del ADN nuclear (ADNn) en su estructura, tamaño, regulación génica y contenido de genes. El ADNmt se hereda exclusivamente por vía materna. Cada mitocondria tiene de 5 a 10 copias de ADNmt, y cada celda contiene cientos de miles de copias de ADNmt. ⁽⁷⁾ La cantidad de mitocondrias en cada célula es determinada por las necesidades de energía del tipo de célula y puede aumentar en respuesta a una función o demanda aberrante.

Se requieren la mayoría de las subunidades de ETC, así como más de 1300 proteínas para el montaje mitocondrial, el mantenimiento y la ejecución de numerosas actividades mitocondriales, están codificadas por genes nucleares, traducidos en el citoplasma y luego dirigidos a las mitocondrias En consecuencia, los trastornos mitocondriales primarios (PMDs) pueden ser causados ​​por variantes patógenas en el ADNn o ADNmt, lo que resulta en distintos modos de herencia. ⁽⁸⁾

En pacientes pediátricos, aproximadamente el 80% de las variantes causales se encuentra en el ADNn. ⁽⁸⁾ Aunque las variantes patogénicas en el ADNmt exhiben herencia materna, los defectos genéticos en los genes nucleares se heredan de forma autosómica (recesiva o dominante) o patrones ligados al X. ⁽¹⁾ En ambas circunstancias, la anomalía genética también puede ser de novo. Durante la división celular de la línea germinal o somática, las mitocondrias y las moléculas de ADNmt se distribuyen estocásticamente en cada célula hija.

Durante este proceso de segregación replicativa, una variante patogénica en el ADNmt puede distribuirse aleatoriamente en las células, lo que da como resultado poblaciones heterogéneas de mitocondrias normales y mutantes en cada célula, un fenómeno conocido como heteroplasmia, que refleja la carga de mutación en cada tipo de célula o tejido. Homoplasmia significa que todas las copias de ADNmt son idénticas. Estos procesos explican la variación en el nivel porcentual de ADNmt mutante entre hermanos y entre órganos y tejidos dentro de la misma persona.

La célula o tejido manifestará una patología mitocondrial sólo más allá de un cierto nivel de umbral de mitocondrias mutantes. ⁽⁸⁾⁽⁹⁾

Este nivel de umbral varía entre los tejidos en función de su demanda energética, lo que puede explicar la variabilidad fenotípica entre pacientes con la misma variante patógena de ADNmt. ⁽¹⁾

Debido a su heterogeneidad fenotípica, variabilidad genética, superposición clínica con trastornos no mitocondriales, falta de biomarcadores de diagnóstico específicos y sensibles, y su rareza, el diagnóstico de PMDs puede ser muy desafiante. ⁽⁸⁾

Los PMDs (también conocidas como mitocondriopatías o citopatías mitocondriales) son una categoría clínicamente diversa de enfermedades progresivas caracterizadas por el mal funcionamiento de 1 o más complejos ETC u otras alteraciones de la función mitocondrial y/o estructura y se asocia con altas tasas de morbilidad y mortalidad. ⁽¹⁰⁾

Aproximadamente 1 de cada 6.000 niños está afectado por un PMD. ⁽¹⁾ Los PMDs afectan preferentemente tejidos y órganos con altas demandas de energía (por ejemplo, cerebro, músculo esquelético, ojo y corazón), pueden presentarse a cualquier edad y mostrar una amplia gama de síntomas y signos. ⁽¹⁾

La presentación de los PMD es pleiotrópica. Los escenarios comunes de presentación incluyen la participación multisistémica progresiva, fenotipos neurológicos complejos (p. ej., encefalopatía, epilepsia intratable, episodios similares a accidentes cerebrovasculares, trastornos del movimiento, ataxia, neuropatía), regresión del desarrollo, miopatía, miocardiopatía, hepatopatía, anomalías oculares y disfunción renal. ⁽¹¹⁾

Hay presentaciones sindrómicas adicionales con un grupo de características clínicas recurrentes, que incluye encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica, y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS); epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares (MERRF); neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP); síndrome de Pearson; y encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE). Se publicaron recientemente los criterios diagnósticos actualizados de estos PMDs. ⁽¹¹⁾

Además de sus clásicas presentaciones multisistémicas (≥ 3 órganos), los PMDs también pueden afectar solo 1 órgano, lo que resulta en una presentación limitada, como pérdida de audición o ceguera. Por ejemplo, las variantes patogénicas en el gen codificante del ARNr mitocondrial MT-RNR₁ predisponen a los pacientes a la ototoxicidad por aminoglucósidos y a la aparición tardía de hipoacusia neurosensorial (SNHL) y variantes patogénicas de MT-TS₁ causa SNHL de inicio en la infancia.

La identificación de hallazgos clínicos que sugieran un PMD es generalmente el primer paso en la evaluación diagnóstica. Sin embargo, los PMDs no pueden diagnosticarse únicamente en base a los hallazgos fenotípicos, y se necesitan varios estudios de diagnóstico para confirmar el diagnóstico. ⁽¹²⁾ No existe una única prueba diagnóstica que puede confirmar o descartar definitivamente los PMDs. En cambio, los médicos utilizan varios métodos de diagnóstico, incluidos los análisis metabólicos de los fluidos corporales, diferentes modalidades de imagen, y estudios moleculares.

La evaluación diagnóstica de un paciente con la sospecha clínica de PMD generalmente comienza con pruebas bioquímicas no invasivas en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo (LCR).

Estos estudios incluyen mediciones de lactato y piruvato en sangre, amoníaco en sangre, aminoácidos séricos y en orina, ácidos orgánicos en orina, niveles de carnitina y perfil de acilcarnitina en sangre. ^{(13) (14)}

El piruvato es el producto final de la vía glucolítica. En condiciones aeróbicas, se convierte en gran parte en acetil-CoA, que puede entrar en el ciclo de Krebs; en condiciones anaeróbicas o cuando la cascada de fosforilación oxidativa mitocondrial se interrumpe, el piruvato se convierte en lactato en el citosol. El lactato elevado se puede detectar en sangre, LCR y orina.

Una proporción elevada de lactato a piruvato (L/P) en sangre y LCR se usa de manera confiable para distinguir las enfermedades ETC de los trastornos del metabolismo del piruvato. Parte del exceso de piruvato es convertido en alanina, que puede aumentar en el plasma de pacientes con PMDs. Las elevaciones de lactato, la relación L/P y la alanina se pueden ver en aproximadamente el 86%, 45% y 42%, respectivamente, de pacientes con PMD, y se utilizan como pruebas iniciales relativamente sensibles para pacientes con sospecha de PMDs. ^{(15) (16)}

Es importante destacar que los niveles elevados de lactato falsos positivos pueden estar relacionados con una mala recolección o técnicas de manipulación de muestras. La medición de los niveles de piruvato puede ser técnicamente desafiante y puede estar sujeta a varios factores limitantes analíticos y preanalíticos.

La elevación de glicina, prolina y treonina, así como la hipocitrulinemia, también pueden sugerir PMDs. ^{(14) (17)} La detección de aminoaciduria en el análisis de aminoácidos en orina puede sugerir tubulopatía renal, que se sabe que está asociada con los PMDs. Además del lactato, el análisis de ácidos orgánicos urinarios también puede revelar elevaciones de los intermediarios del ciclo de Krebs (como succinato, fumarato, α-cetoglutarato) en aproximadamente el 31% de los pacientes, que pueden ser marcadores inespecíficos de disfunción mitocondrial. ^{(16) (17)}

Una concentración elevada de ácido metilmalónico en un paciente da la sospecha de tener un PMD puede ser una indicación de enfermedad asociada a SUCLA₁ o SUCLG₁, pero deben descartarse en estos casos la aciduria metilmalónica, los defectos de cobalamina y la deficiencia de vitamina B12. ⁽¹⁵⁾ Elevaciones en el ácido 3-metilglutacónico urinario puede indicar el síndrome de Barth, ⁽¹⁸⁾ que puede confirmarse bioquímicamente mediante una proporción de monolisocardiolipina a cardiolipina (MCLC/MC). ⁽¹⁹⁾

No hay datos que respaldan la utilidad y el valor diagnóstico de mediciones de niveles de carnitina y perfil de acilcarnitina. ⁽¹⁴⁾ Sin embargo, estas medidas se ordenan comúnmente para descartar deficiencia secundaria de carnitina, cambios secundarios de acilcarnitina debido a disfunción mitocondrial y errores congénitos del metabolismo de oxidación de ácidos grasos, todos que pueden causar fenocopias de PMDs. Finalmente, la disfunción mitocondrial puede conducir a una interrupción del ciclo de la urea (parte del cual tiene lugar en la matriz mitocondrial), dando lugar a una hiperamonemia secundaria.

Todos los pacientes con sospecha de tener un PMD también deben ser evaluados minuciosamente en busca de anomalías electrolíticas y acidosis metabólica, que puede estar asociada con un aumento de la brecha aniónica secundaria a la acumulación de lactato o con una brecha aniónica normal debido a la disfunción tubular renal.

También deben ser testeados para disfunción hepática a través de un panel hepático (incluyendo alanina y aspartato aminotransferasas, g-glutamil transferasa, niveles de bilirrubina directa e indirecta), hipoglucemia, anomalías hematológicas (recuento sanguíneo completo) y creatina fosfoquinasa elevada, que pueden reflejar afectación muscular.

Los pacientes con síntomas neurológicos como convulsiones, encefalopatía o movimientos anormales deben someterse a una punción lumbar y recolección de LCR para estudios de lactato, relación L/P y estudios de LCR de rutina (recuento de células, glucosa y cultivo). La medición de aminoácidos y neurotransmisores en LCR puede ayudar a descartar el diagnóstico de enfermedades no mitocondriales.

El factor de diferenciación de crecimiento 15 y el factor de crecimiento de fibroblastos 21 son 2 nuevos biomarcadores de disfunción mitocondrial que se están estudiando y se utilizan cada vez más en la práctica clínica. ⁽²⁰⁾ El factor de diferenciación del crecimiento 15 es una citocina secretada en respuesta a la lesión tisular, mientras que el factor de crecimiento de fibroblastos 21 es un componente de la señalización mitocondrial integrada de respuesta al estrés. ^{(20) (21)}

Sin embargo, estos biomarcadores son indicadores no específicos de la disfunción mitocondrial, como se predijo, dada su amplia función en la homeostasis de los tejidos. ^{(21) (22) (23) (24)} Estos biomarcadores son más sensibles cuando se usan concomitantemente como pruebas diagnósticas de primer nivel para PMDs miopáticos causados ​​por defectos de la traducción mitocondrial o deleciones de ADNmt. ⁽²⁵⁾ No parecen ser tan sensibles para PMDs sin un componente principal de daño del tejido músculo esquelético. ^{(20) (25)} Los autores anticipan que el papel de estos biomarcadores se ampliará aún más en el futuro a medida que estudios clínicos adicionales evalúen su utilidad y validez en la práctica clínica.

La electrocardiografía y la ecocardiografía son esenciales en todos los recién nacidos con sospecha de PMD, ya que la miocardiopatía es una de las manifestaciones más comunes. ⁽⁹⁾ También se deben realizar evaluaciones oftalmológicas y audiológicas a todos los pacientes, ya que los nervios ópticos, retinas, y el oído interno se ven comúnmente afectados en los PMDs. ^{(26) (27)}

La resonancia magnética (RM) del cerebro se usa para investigar señales aberrantes en la materia blanca, los ganglios basales y tronco encefálico, así como infartos no vasculares ("accidentes cerebrovasculares metabólicos"), y debe considerarse en todos los pacientes sospechosos de tener un PMD con síntomas neurológicos. ^{(13) (28)} Se ha demostrado que el valor predictivo positivo más significativo de un PMD en un recién nacido es el hallazgo de anomalías características en las imágenes de RM en los ganglios basales. ⁽²⁹⁾

Cuando está disponible, la espectroscopia de RM del cerebro debe realizarse simultáneamente para buscar picos de lactato en el cerebro, que indican acidosis láctica local, lo que genera sospechas de PMD. Basado en el cuadro clínico, pueden realizarse más procedimientos de neurodiagnóstico, como electroencefalografía si el paciente presenta convulsiones o encefalopatía.

Se recomienda la electromiografía/estudios de conducción nerviosa si hay preocupaciones por miopatía y/o neuropatía, que no son presentaciones comunes en neonatos con PMDs. La ecografía muscular tiene baja sensibilidad, pero alta especificidad para PMDs y puede usarse como una prueba adicional para pacientes con sospecha de PMD cuando está disponible un ecografista experimentado. ⁽³⁰⁾ Finalmente, deben consultarse precozmente genética médica y neurología infantil, y otras especialidades según sea necesario, en el proceso de evaluación cuando existe la sospecha o el diagnóstico de un PMD.

El descubrimiento de múltiples genes nucleares que causan PMDs en las últimas décadas, así como la introducción de secuenciación paralela masiva de alto rendimiento (también conocido como secuenciación de próxima generación [NGS]) en la práctica clínica, lo que resultó en reducciones de costos y tiempo de respuesta, cambió drásticamente el enfoque diagnóstico para pacientes con PMDs.

Si el paciente presenta ciertas características clínicas que son compatibles con una de las formas sindrómicas de PMDs, se puede realizar una prueba dirigida utilizando un solo gen o un pequeño número de genes relacionados con la enfermedad sospechosa. Sin embargo, debido a que la presentación de PMDs es típicamente inespecífica, es preferible una estrategia de un gen más inclusivo. Los paneles de genes, es decir, la secuenciación de un conjunto predeterminado de genes que causan el fenotipo observado, es la estrategia diagnóstica tradicional utilizada en NGS. El número de genes incluidos en estos paneles varía entre laboratorios, lo que dificulta la selección adecuada para cada paciente.

La secuenciación del exoma (ES) es un ensayo basado en NGS que amplifica y secuencia todos los genes codificadores de proteínas conocidos. ES se puede combinar con la secuenciación del genoma mitocondrial y los estudios de deleción/duplicación mediante NGS. El análisis de datos de ES está basado en el fenotipo y los laboratorios de diagnóstico deben recibir información fenotípica sobre el paciente antes de comenzar el análisis para facilitar la anotación, la curación y la interpretación de los resultados de una manera significativa. ⁽³¹⁾

ES junto con la secuenciación de ADNmt y el análisis de deleción/duplicación demostró tener un mayor rendimiento que los paneles de genes específicos al investigar pacientes sospechosos de tener un PMD, ^{(32) (33) (34)} con un rendimiento diagnóstico que va del 22% al 60% en diferentes estudios. ^{(29) (31) (32) (33) (35) (36)} Se demostró que NGS es la tecnología de secuenciación de ADNmt más confiable que mejora la sensibilidad y la detección de mutaciones puntuales, heteroplasmia de bajo nivel y deleciones/duplicaciones. ⁽³⁷⁾

Es importante tener en cuenta, sin embargo, que ES tiene una menor cobertura de pares de bases para genes de interés que los paneles, que pueden limitar especialmente la utilidad de un resultado negativo. ⁽⁸⁾ Sin embargo, a menos que el cuadro clínico se ajuste a un fenotipo mitocondrial reconocible muy específico o si hay antecedentes familiares importantes de un PMD con una variante patógena familiar conocida, ES más el análisis de ADNmt debe considerarse la prueba molecular de primer nivel en pacientes con sospecha de PMD. ^{(8) (16) (38)}

La secuenciación del genoma completo (WGS) implica la secuenciación no solo de las regiones codificantes de proteínas sino también de las regiones no codificantes tanto dentro de los genes (es decir, los intrones) como entre genes (p. ej., promotoras y otras regiones codificantes reguladores y no proteicas). WGS puede analizar de forma fiable el número de copias variantes (es decir, deleciones y duplicaciones) y tiene el potencial de usarse para repetir el análisis de expansión.

Aunque se han publicado pocos estudios WGS sobre el rendimiento diagnóstico para PMDs hasta la fecha, hay evidencia de que WGS tiene un mayor rendimiento diagnóstico que ES, ^{(39) (40)} y que WGS puede ser más preciso en la evaluación de las tasas de heteroplasmia que las pruebas tradicionales de ADNmt basadas en PCR. ^{(41) (42)}

El uso ampliado de ES y WGS en la última década reveló varios trastornos no mitocondriales que crean fenocopias de presentaciones mitocondriales y se asocian con disfunción mitocondrial secundaria. ^{(12) (43) (44)} ES rápido y WGS, con tiempos de respuesta que van de 1 a 7 días, han demostrado ser efectivos en el diagnóstico de PMDs y otras enfermedades genéticas raras, ^{(45) (46)} y debe considerarse en neonatos críticamente enfermos.

Todos los estudios moleculares discutidos aquí se realizan de forma rutinaria en ADN extraído de sangre periférica. Sin embargo, si los resultados son negativos y hay un alto índice de sospecha de PMD debido a una mutación de ADNmt, se necesita testear otro tejido o fluido corporal (p. ej., orina, tejido muscular o hisopado bucal) para mutaciones de ADNmt y heteroplasmia. ^{(13) (47)}

Se requieren pruebas maternas para la mutación del ADNmt identificado del probando para determinar si la mutación es de novo y, si está presente, su grado de heteroplasmia. Esta información es importante para el asesoramiento genético y la interpretación de variantes. Por ejemplo, la presencia de una variante homoplásmica de significado incierto (VUS) en una madre asintomática sugiere que la variante no es patógena.

Antes de la disponibilidad generalizada de estudios moleculares, se utilizaban ampliamente las biopsias de músculo (esquelético o cardíaco), hígado y/o piel para estudios funcionales, histológicos y genéticos. Sin embargo, estas pruebas invasivas se realizan actualmente solo si las pruebas moleculares arrojan resultados negativos o no concluyentes (p. ej., detección de VUS o bajo nivel de heteroplasmia en sangre) y hay un alto índice de sospecha de PMD o una enfermedad neuromuscular que puede ser confirmada con una biopsia muscular. ^{(38) (48)}

Suele usarse el tejido muscular, pero se recomienda realizar una biopsia del órgano más afectado. Por ejemplo, si la presentación principal es hepatopatía (p. ej., insuficiencia hepática), un escenario común en pacientes pediátricos con PMD, debe considerarse una biopsia de hígado y planificarse cuidadosamente con un especialista en hígado.

Ocasionalmente, una biopsia de piel o un hisopado bucal pueden realizarse para estudios de ETC si otros tejidos no están accesibles o disponibles para la prueba. ⁽¹³⁾ Los especímenes deben ser investigados con examen histológico de rutina, microscopía electrónica (forma, estructura y número de mitocondrias, inclusiones intramitocondriales), histoquímica (tinciones histoquímicas para succinato deshidrogenasa, citocromo C oxidasa y la tinción tricrómica de Gomori modificada para la fibras rojas irregulares patognomónicas), actividad de la enzima ETC y análisis de transferencia Western, cuantificación de CoQ₁₀, estudios de secuenciación y deleción/duplicación de ADNmt, y análisis cuantitativos de ADNmt. ^{(7) (12)}

Además de su naturaleza invasiva, que puede ser aún más desafiante en un paciente críticamente enfermo recién nacido, estos estudios tienen otras limitaciones, como dificultades para distinguir entre PMD y disfunción mitocondrial secundaria y baja sensibilidad de los hallazgos histopatológicos (como fibras rojas rasgadas) en recién nacidos.  

Las manifestaciones prenatales de los PMDs suelen ser inespecíficas y no generan sospecha diagnóstica para esta categoría de enfermedades a menos que haya antecedentes familiares de un hermano afectado con un PMD. Sin embargo, aproximadamente un tercio de los pacientes con PMD pueden tener algunas manifestaciones prenatales, siendo la restricción del crecimiento fetal, pequeños para la edad gestacional, poli u oligohidramnios y reducción de movimientos fetales los más frecuentes. ^{(49) (50) (51)}

Un estudio informó prematuridad y restricción del crecimiento fetal en el 30% y 35%, respectivamente, de los pacientes con PMDs. ⁽¹⁵⁾ Ocasionalmente, se ven anomalías cardíacas fetales como la aparición antenatal de miocardiopatía hipertrófica (MCH) y arritmias fetales. ⁽⁵¹⁾ También puede ocurrir hidropesía fetal. ⁽⁵²⁾ Por ejemplo, la hidropesía fetal en el síndrome de Barth es el resultado de una miocardiopatía dilatada fetal, fibroelastosis endocárdica y/o no compactación del ventrículo izquierdo. ^{(19) (53)}

En casos excepcionalmente raros, la anemia fetal que requiere transfusiones en el útero puede ser el resultado del síndrome de Pearson, un síndrome de deleción del ADNmt. ^{(54) (55)} También se han informado diversas malformaciones fetales y otras anomalías congénitas ^{(49) (56)}, pero su asociación con los PDMs y sus mecanismos patogénicos es incierta.

Los PMDs pueden presentarse esencialmente a cualquier edad, con 5% a 30% de los pacientes que experimentan síntomas en el primer mes de edad, principalmente en los primeros 2 días después del nacimiento. ^{(15) (34) (56)} Un estudio mostró que el 60% de los pacientes con PMDs neonatales se presentan al nacer o dentro de las 24 horas posteriores al nacimiento. ⁽⁵¹⁾ Las altas demandas de energía del trabajo de parto, el alumbramiento y el período neonatal temprano hace que los recién nacidos con producción de energía deteriorada sean más vulnerables. ⁽⁵¹⁾

Los signos y síntomas de los PMDs en los recién nacidos suelen ser ambiguos e inespecíficos y a veces confusos con hallazgos clínicos de sufrimiento neonatal como la asfixia en el parto, la sepsis neonatal y la insuficiencia cardiorrespiratoria. ⁽⁵²⁾ Además, los niveles elevados de lactato en el recién nacido pueden ser causados por condiciones distintas a los PMDs, incluyendo insuficiencia respiratoria con hipoxia, inestabilidad hemodinámica, insuficiencia cardiaca, enterocolitis necrosante y sepsis. Por lo tanto, el diagnóstico de PMDs puede ser muy desafiante y requiere un alto grado de sospecha clínica. 

Muchos recién nacidos con PMDs presentan signos inespecíficos como mala alimentación, hipotonía, convulsiones, disfunción hepática (con o sin colestasis e hipoglucemia), insuficiencia respiratoria y colapso circulatorio in extremis. ^{(51) (56) (57)} Los síntomas respiratorios pueden reflejar un mecanismo compensatorio de la acidosis metabólica, disfunción cardiaca y/o depresión cerebral. En estos casos, especialmente cuando hay afectación cardiaca, la mortalidad puede llegar al 50% en los primeros 3 meses de edad. ^{(15) (51) (56)} Un estudio que incluyó a 129 pacientes con PMDs de inicio neonatal encontró hipotonía en el 90%, eventos de apnea en el 69%, miocardiopatía en el 40% e insuficiencia hepática en el 35% de los neonatos.

El mismo estudio encontró lactato elevado en el 87% e hiperamonemia en el 42% de los pacientes. ⁽¹⁵⁾ Otro estudio encontró que los síntomas más comunes en los recién nacidos con PMDs después del primer día del nacimiento fueron mala alimentación, vómitos recurrentes y poco aumento de peso, y muchos pacientes exhibieron más de 1 síntoma. ⁽⁵¹⁾ La afectación cardíaca suele adoptar la forma de MCH. ^{(9) (58)} La presencia de miocardiopatía es un factor importante para determinar el pronóstico en recién nacidos con PMDs: los pacientes con miocardiopatía tienen una tasa de supervivencia a 10 años de 18%, comparado con 67% en pacientes sin miocardiopatía. ⁽⁹⁾

Aunque no hay diferencia en la supervivencia global entre pacientes con variantes patógenas de ADNmt y aquellos con variantes patógenas de ADNn, se sabe que las tasas más altas de heteroplasmia (u homoplasmia) causan un fenotipo más severo en pacientes con una variante patógena de ADNmt. ⁽⁹⁾

Los PMDs en recién nacidos frecuentemente se presentan con compromiso de múltiples órganos. De hecho, la enfermedad multisistémica es la presentación más común y se encontró en el 69% de pacientes en 1 estudio y predice una mayor tasa de mortalidad dentro de los 2 días posteriores al nacimiento. ⁽⁵⁶⁾

> Síndromes de agotamiento de ADNmt

Los síndromes de agotamiento del ADNmt (MDDSs) son un grupo de trastornos causados ​​por variantes patogénicas en genes que codifican proteínas implicadas en la síntesis y mantenimiento del conjunto de nucleótidos mitocondriales, o en la replicación del ADNmt, y por lo tanto son importantes para la integridad del ADNmt. ⁽⁵⁹⁾ Estos genes incluyen (pero no están limitados a) POLG, TWNK, TK₂, DGUOK, ANT₁, MPV₁₇, RRM₂B. ⁽⁵⁹⁾ El contenido de ADNmt en los tejidos afectados en MDDSs, que se pueden confirmar usando análisis de ADNmt, por lo general es menos del 20% del de los controles.

Cuando se agota el ADNmt, los componentes de la cadena de fosforilación oxidativa no se pueden sintetizar adecuadamente, lo que conduce a un deterioro en la síntesis de ATP y disfunción del órgano blanco. ⁽⁶⁰⁾ Clínicamente, los MDDS generalmente se dividen en 1 de 3 formas: encefalomiopática, hepatocerebral y miopática. Se conoce cierta correlación genotipo-fenotipo, donde los pacientes con las variantes patogénicas POLG tienen más síntomas neurológicos, mientras que las variantes patogénicas en DGUOK o MPV₁₇ tienen más compromiso hepático, que comúnmente se asocia con acidosis metabólica neonatal severa, hipoglucemia severa y recurrente, insuficiencia hepática rápidamente progresiva que conduce a cirrosis y muerte prematura. ⁽⁵⁹⁾

Sin embargo, es más fácil pensar en los MDDSs como un continuo de manifestaciones centradas principalmente en el compromiso encefálico, muscular y hepático con un espectro de gravedad clínica. ^{(60) (61)}

Los MDDSs encefalomiopáticos están asociados con variantes patogénicas bialélicas en FBXL₄, RRM₂B, SUCLA₂, y SUCLG₁. Los pacientes afectados se presentan en el período neonatal con hipotonía, encefalopatía y dificultades de alimentación asociadas con acidosis láctica. También pueden aparecer convulsiones, trastornos del movimiento y disfunción autonómica.

Como en otras formas, también pueden ocurrir otras manifestaciones sistémicas en MDDSs relacionados con FBXL₄, como cardiomiopatía, arritmia, disfunción hepática, anomalías oculares, pérdida de audición y neutropenia. ⁽⁶²⁾ La tubulopatía renal proximal se encuentra más comúnmente en pacientes con MDDSs relacionados con RRM₂B. ⁽⁶³⁾ Se deben sospechar variantes patógenas en SUCLA₂ o SUCLG₂ cuando un fenotipo de MDDSs encefalomiopático se asocia con niveles elevados de ácido metilmalónico en orina. ⁽⁵⁹⁾

Las variantes patogénicas en POLG causan un espectro de fenotipos superpuestos, incluida la miocerebrohepatopatía que puede presentarse en los primeros meses de edad. ⁽⁴⁾ Esta es una presentación dramática con hipotonía severa, encefalopatía y disfunción hepática que normalmente se manifiesta primero como hipoglucemia y acidosis láctica; progresa a disfunción hepática con fibrosis, cirrosis e insuficiencia hepática, con muerte típica antes del año de edad. ^{(4) (59) (64) (65) (66)}

Las convulsiones son poco frecuentes en la miocerebrohepatopatía. Por el contrario, otro MDDS relacionado con POLG grave, el síndrome de Alpers-Huttenlocher, se presenta más tarde en la infancia con regresión del desarrollo, convulsiones intratables, e insuficiencia hepática. ⁽⁶⁴⁾ La muerte generalmente ocurre a principios o mediados de la infancia debido a complicaciones neurológicas.

Los MDDSs hepatocerebrales son causados ​​por variantes patogénicas en DGUOK, MPV₁₇, POLG y TWNK. La mayoría de los pacientes con MDDSs relacionado con DGUOK exhiben un trastorno multisistémico que se hace evidente en las primeras semanas después del nacimiento, e incluye enfermedad hepática con colestasis y disfunción hepática progresiva, así como anomalías neurológicas.  El MDDS relacionado con MPV₁₇ generalmente se asocia con insuficiencia hepática colestásica, con inicio desde el nacimiento y a lo largo de la infancia (la mayoría de los pacientes se presentan en el primer año de edad).

Los pacientes también exhiben manifestaciones neurológicas, que incluyen hipotonía, microcefalia, convulsiones, anomalías de la materia blanca, neuropatía periférica sensorial y motora, así como anomalías gastrointestinales (dismotilidad, dificultades para alimentarse y poco aumento de peso). ^{(67) (68) (69)} La mayoría de los individuos afectados con variantes patógenas de MPV₁₇ y DGUOK mueren por insuficiencia hepática en la primera infancia. ⁽⁶⁸⁾ La tasa de mortalidad en pacientes con MDDSs relacionado con MPV₁₇ después de un trasplante de hígado es del 55 % al 60 %, y la mayoría de los pacientes exhiben también características neurológicas antes del trasplante y antes de la muerte. ^{(67) (68) (70)}

La forma miopática de MDDS, que es más comúnmente causada por variantes en TK₂, es rara y grave en el período neonatal, que se presenta con hipotonía y miopatía que conducen a insuficiencia respiratoria en la mayoría de los pacientes. ^{(4) (71)} Se ha encontrado afectación neurológica concomitante (convulsiones, encefalopatía, atrofia óptica) en el 30% de los casos. ^{(4) (72)} La mediana de supervivencia después del inicio de los síntomas es de aproximadamente 1 año. ⁽⁷¹⁾ TK₂ codifica la timidina quinasa 2, una enzima de la matriz mitocondrial que es esencial para la vía de recuperación de la síntesis de desoxinuclosido trifosfato.

> Síndrome de Leigh

El síndrome de Leigh es una descripción general de la encefalopatía necrosante progresiva subaguda o crónica causada por disfunción mitocondrial. ⁽⁷³⁾ El sello distintivo del síndrome de Leigh es la presencia de lesiones bilaterales, a menudo simétricas, en las estructuras de la materia gris profunda como los ganglios basales, los tálamos y el tronco del encéfalo, que consisten en áreas de necrosis, gliosis y proliferación de tejido vascular. ⁽⁵⁹⁾

La edad media de inicio es de 7 meses, variando desde el nacimiento hasta la edad adulta. ⁽⁷⁴⁾ Clínicamente, estos pacientes se presentan con poco aumento de peso, emesis recurrente, convulsiones, trastornos del movimiento (distonía, corea) e insuficiencia respiratoria. ^{(59) (73) (75) (76)}

Las descompensaciones metabólicas recurrentes durante enfermedades infecciosas agudas conducen a una regresión del desarrollo y deterioro neurológico. Aunque la mayoría de los pacientes se presentan en la infancia, principalmente entre los 3 y 10 meses de edad o la niñez, la aparición de síntomas neurológicos como letargo, disfunción autonómica, hipotonía o hipertonía y anomalías del impulso respiratorio en el primer mes de edad puede ocurrir en aproximadamente el 15% de los pacientes, y por lo general resulta en un mal pronóstico. ^{(73) (74) (77)}

La fisiopatología del síndrome de Leigh incluye una alteración generalizada de los complejos ETC, que da como resultado déficit de energía en las neuronas. ^{(78) (79)} Los estudios de laboratorio generalmente muestran un lactato y una relación L/P elevados ^{(59) (76)} y los niveles de lactato en LCR se correlacionan con un inicio más temprano de la enfermedad y peores resultados. ⁽⁷⁴⁾

Se implicaron casi 100 genes ADNn y ADNmt diferentes hasta ahora en la etiología del síndrome de Leigh. ^{(73) (80)} Aunque existen algunas correlaciones genotipo-fenotipo establecidas, como una mayor incidencia de manifestaciones cardíacas y oculares en pacientes con variantes en los genes MT-ND y NDUF ⁽⁸¹⁾ y enfermedad de inicio más temprano en pacientes con tasas más altas de heteroplasmia de ADNmt ⁽⁸²⁾ —no es posible predecir el resultado y el pronóstico basándose únicamente en el genotipo. El síndrome de Leigh puede causar muerte en el período neonatal, siendo las causas más frecuentes de muerte la insuficiencia respiratoria, el compromiso neurológico intratable y las infecciones secundarias (más comúnmente neumonía por aspiración). ⁽⁷⁴⁾

> Síndrome de Pearson

El síndrome de Pearson es una PMD multisistémica rara causada por una sola deleción grande del ADNmt (1.1–10 Kb) con alto grado de heteroplasmia. ^{(83) (84)} Los pacientes con síndrome de Pearson se presentan comúnmente en el período neonatal con pancitopenia, lo que conduce a anemia dependiente de transfusiones e infecciones oportunistas debido a la neutropenia. ^{(83) (85)} La médula ósea típicamente muestra hipocelularidad, vacuolas en los precursores hematopoyéticos y sideroblastos anillados, aunque no todos los pacientes muestran estos hallazgos. ⁽⁸⁶⁾

La insuficiencia pancreática exocrina también es una característica común del síndrome de Pearson y puede provocar esteatorrea, malabsorción y mal aumento de peso a partir de la primera infancia. ⁽⁸⁷⁾ Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes desarrollará diabetes mellitus secundaria. ⁽⁸³⁾ Puede ocurrir hepatomegalia y, con menos frecuencia, esplenomegalia, con o sin disfunción hepática y se observan tubulopatía renal y diferentes endocrinopatías en algunos pacientes. ⁽⁸⁵⁾ Aunque la tasa de mortalidad en la infancia es alta, el manejo agresivo de la anemia y la insuficiencia pancreática de los pacientes afectados ha demostrado ser eficaz en aumentar la supervivencia. ^{(88) (89)}

Algunos pacientes con síndrome de Pearson que sobreviven más allá de la primera infancia pueden desarrollar el síndrome de Kearns-Sayre relacionado, un trastorno neuromuscular progresivo de inicio en la infancia. ^{(85) (87) (90)} El diagnóstico de síndrome de Pearson se confirma con estudios de ADNmt de deleción en sangre, que es una prueba relativamente fácil y confiable para este trastorno. De hecho, la detección de deleciones de ADNmt en sangre periférica es más fiable que su detección en tejido muscular o hepático, al contrario de la mayoría de los otros PMDs. ⁽⁸⁶⁾

> Síndrome de Barth

El síndrome de Barth es un PMD ligado al cromosoma X caracterizado por miocardiopatía, neutropenia cíclica y miopatía esquelética. Es causado por variantes patógenas en TAZ, que codifica para tafazzin, una transacilasa ubicada en la membrana mitocondrial interna que convierte la monolisocardiolipina en cardiolipina en las membranas mitocondriales. La cardiolipina es un fosfolípido esencial para el mantenimiento de las propiedades especiales de las membranas mitocondriales. Las mujeres portadoras de estudios de cariotipo e inactivación de X normal suelen ser asintomáticas y no tienen anomalías bioquímicas.

Aproximadamente el 70% de los pacientes con síndrome de Barth tienen miocardiopatía en la infancia, y en aproximadamente el 40%, la edad en el momento del diagnóstico de la miocardiopatía es entre el nacimiento y 1 mes. ⁽⁹¹⁾ Los patrones más comunes de miocardiopatía son la miocardiopatía dilatada (con o sin fibroelastosis endocárdica) y la falta de compactación del ventrículo izquierdo, los cuales a menudo conducen a insuficiencia cardíaca de inicio neonatal. ^{(19) (51)}

Se ha informado MCH, pero es menos común. ⁽¹⁹⁾ Los bebés también pueden presentar arritmias ventriculares repentinas; también se reportó muerte súbita cardiaca en la infancia sin antecedentes de miocardiopatía. ⁽¹⁸⁾ La neutropenia afecta al 90% de los pacientes con síndrome de Barth, sin embargo, el inicio no siempre es en la infancia; durante los nadires, las complicaciones infecciosas son comunes y pueden ser fatales.

La hipotonía/debilidad muscular es muy común y es mayormente proximal en lactantes. ⁽¹⁹⁾ Los bebés pueden tener acidosis láctica e hipoglucemia y se describieron varios casos de descompensaciones metabólicas agudas que conducen a la muerte en neonatos. ⁽¹⁹⁾ Los hallazgos bioquímicos que respaldan en gran medida el diagnóstico son la hiperexcreción de ácido 3-metilglutacónico en la orina y la elevación patognomónica de la relación MCLC/MC. ⁽¹⁸⁾

> Enfermedades mitocondriales relacionadas con BCS₁L

BSC₁L es un gen nuclear que codifica para el factor de ensamblaje del complejo III mitocondrial. ^{(59) (92)} Se han descrito tres fenotipos principales de enfermedades autosómicas recesivas en asociación con variantes patogénicas en BCS₁L que causan deficiencia aislada de complejo III. ⁽⁵⁹⁾ El fenotipo más ampliamente informado es el síndrome GRACILE, que significa retardo del crecimiento (actualmente llamado "retraso del crecimiento"), aminoaciduria, colestasis, sobrecarga de hierro, acidosis láctica y muerte prematura. Este es un síndrome severo con restricción del crecimiento fetal de inicio prenatal y la presentación postnatal con acidosis láctica, así como compromiso renal y hepático que lleva a falla multiorgánica. ⁽⁹²⁾

La edad media de la muerte de los pacientes con síndrome GRACILE es de 27 días, aunque los informes describen pacientes que sobreviven hasta la niñez. ⁽⁹²⁾ El síndrome GRACILE se asocia más comúnmente con el compuesto heterocigosidad u homocigosidad para la variante c.232A>G (p.Ser78Gly), que es común en la población finlandesa debido a un efecto fundador ^{(92) (93)}; sin embargo, hay informes raros de Síndrome de GRACILE causado por otras variantes en diferentes poblaciones. ^{(92) (94) (95)}

El fenotipo intermedio asociado con BCS₁L es una presentación similar a Leigh que comienza a menudo en el período neonatal y progresa en severidad. ^{(59) (96)} Esta enfermedad puede presentarse a cualquier edad (incluido el período neonatal) y puede asociarse con tubulopatía renal y hepatopatía, que varían de leves a graves. ^{(59) (95) (97) (98)}

Actualmente no existe una clara correlación genotipo-fenotipo para predecir este fenotipo intermedio. ⁽⁹⁶⁾ El fenotipo más leve causado por variantes patogénicas en BCS₁L es el Síndrome de Björnstad, que se caracteriza por pili torti (una torsión congénita de los tallos del cabello que conduce a cabello extremadamente quebradizo y alopecia) y SNHL congénita profunda bilateral. ⁽⁹⁶⁾ No se ha registrado afectación de otros órganos en el síndrome de Björnstad clásico. ⁽⁹⁶⁾

> Deficiencia de fosforilación oxidativa combinada

La deficiencia de fosforilación oxidativa combinada (COXPD) está caracterizada por una disminución concomitante en la actividad de 2 o más de los 5 complejos ETC. ⁽⁹⁹⁾ Varios genes de ADNmt y ADNn se han implicado en COXPD, con 55 entradas OMIM para COXPD actualmente conocidas.

Aunque el espectro fenotípico es amplio, estas condiciones comúnmente se manifiestan en los períodos neonatales o infantiles tempranos con pérdida importante de la función de órganos diana, particularmente hepatopatía, cardiomiopatía, encefalopatía y daño neuromuscular. ^{(99) (100) (101) (102)}

Por ejemplo, los pacientes con COXPD₂₃ causada por variantes patogénicas en GTPBP₃ exhiben una presentación grave de inicio neonatal asociada con acidosis láctica, encefalopatía aguda y MCH. ⁽¹⁰³⁾ Por otro lado, algunos tipos de COXPD pueden presentar un fenotipo específico de tejido, por ejemplo, pacientes con variantes patogénicas en MIPEP, que causan COXPD₃₁ pueden presentarse con miocardiopatía grave en los primeros meses de vida, que procede a encefalopatía meses o años después ⁽¹⁰⁴⁾; aquellos con variantes patógenas en VARS₂ que causa COXPD₂₀ pueden presentarse con distrofia de retina y oftalmoplejía, con una afectación relativamente más leve del sistema nervioso central. ⁽¹⁰⁵⁾ Tales correlaciones genotipo-fenotipo pueden ayudar a guiar el pronóstico y asesoramiento para pacientes y familias con COXPD.

> Deficiencia primaria de CoQ₁₀

La coenzima Q₁₀ (también conocida como ubiquinona, en lo sucesivo denominada como CoQ₁₀) es un transportador de electrones importante en el ETC, responsable de transferir electrones de los complejos I y II al complejo III. CoQ₁₀ se sintetiza a partir de derivados de tirosina y mevalonato en una ruta enzimática de múltiples pasos; las variantes patogénicas en 10 genes que codifican proteínas importantes para la biosíntesis de CoQ₁₀ causan la deficiencia primaria de CoQ₁₀. ^{(106) (107)}

Las condiciones de deficiencia primaria de CoQ₁₀ tienen presentaciones clínicas heterogéneas y la edad de inicio varía desde el nacimiento hasta la edad adulta tardía. Las variantes patogénicas en COQ₄ y COQ₉ están típicamente asociadas con una presentación multisistémica de inicio temprano neonatal severo con una alta tasa de mortalidad. ⁽¹⁰⁷⁾ Los síntomas clínicos de estas entidades se pueden ver el primer día después del nacimiento, aunque se han informado presentaciones posteriores.

Los hallazgos más comunes incluyen encefalopatía, miocardiopatía (hipertrófica o dilatada), convulsiones, hipotonía, atrofia cerebelosa y acidosis láctica grave. ^{(108) (109)}

También se reportaron hipoplasia pulmonar y displasia renal en pacientes con variantes patogénicas en COQ₇. ⁽¹¹⁰⁾ Los resultados de los pacientes que se presentan en el período neonatal son generalmente pobres, y la mayoría muere en los primeros meses de vida. ^{(108) (109)}

La identificación de variantes patógenas bialélicas en genes de biosíntesis de CoQ₁₀ puede establecer el diagnóstico de deficiencia primaria de CoQ₁₀. Cuando los resultados moleculares no son concluyentes (VUSs en alguno de estos genes) o son negativos con alto índice de sospecha clínica, se necesita la medición de CoQ₁₀ en tejido muscular o fibroblastos para establecer el diagnóstico.

Es importante destacar que la suplementación con dosis altas de CoQ₁₀ se ha informado que es beneficiosa en algunos pacientes con deficiencia de CoQ₁₀, especialmente en aquellos con presentaciones tardías; la falta de eficacia en pacientes con enfermedad de inicio neonatal ha sido documentada. ^{(108) (111) (112) (113)} Dado el excelente perfil de seguridad de la suplementación con CoQ₁₀ y la falta de otras opciones terapéuticas, es razonable intentar este tratamiento para pacientes que se presentan en el período neonatal a pesar de la escasez de evidencia de eficacia.

> Toxicidad por aminoglucósidos

La SNHL mitocondrial no sindrómica es un espectro de predisposición a la pérdida auditiva con o sin exposición a aminoglucósidos. En el neonato, la presentación más común es SNHL, que se desarrolla dentro de unos pocos días o semanas después del tratamiento con aminoglucósidos comúnmente utilizados para la sepsis neonatal. ⁽¹¹⁴⁾ Las variantes patogénicas en MT-RNR₁ (m.1494C>T y m.1555A>G) predisponen a los recién nacidos a SNHL relacionada con aminoglucósidos. ^{(114) (115)}

La pérdida auditiva resultante de la toxicidad de los aminoglucósidos suele ser bilateral, no progresiva, de moderada a profunda y más pronunciada en las frecuencias más altas. ^{(116) (117)} La pérdida de audición causada por ototoxicidad por aminoglucósidos ocurre a través de la destrucción de las células ciliadas cocleares y es irreversible. ^{(118) (119)}

Vale la pena señalar que algunas personas con estas variantes patogénicas aún pueden tener una pérdida auditiva progresiva de inicio tardío incluso si no han estado expuestas a aminoglucósidos, y estos pacientes a menudo tienen antecedentes familiares de pérdida auditiva. ^{(114) (120) (121)} Los aminoglucósidos están contraindicados para pacientes con los genotipos antes mencionados a menos que el riesgo de SNHL esté equilibrado por la gravedad de la enfermedad y la falta de terapias alternativas. ⁽¹²²⁾

A pesar de que los PMDs se encuentran entre los trastornos metabólicos hereditarios más comunes, actualmente no hay tratamientos validados (basados ​​en estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados) disponibles para estas condiciones. En la práctica clínica, muchos tratamientos con eficacia hipotética y altos perfiles de seguridad se utilizan de forma empírica, sobre todo teniendo en cuenta que el neonato con PMD se encuentra frecuentemente en estado crítico.

Un tratamiento común propuesto para los PMDs es el cóctel mitocondrial. Este es un compuesto variable de varios antioxidantes, vitaminas, cofactores mitocondriales y otros suplementos, que se supone que maximiza la función residual del complejo mitocondrial y reduce el estrés oxidativo y el desequilibrio redox en la mitocondria. ^(123)(124)

Los constituyentes comunes del cóctel mitocondrial incluyen antioxidantes y agentes que suprimen el estrés oxidativo tales como N-acetilcisteína, ácido sulfolipídico α-lipoico, CoQ₁₀ en forma de ubiquinona o ubiquinol (la forma reducida y activa de CoQ1₀) y α-tocoferol (vitamina E) ^{(124)(125)(126)(127)}; cofactores involucrados en la función mitocondrial como la tiamina (vitamina B₁), riboflavina (vitamina B₂), niacina (vitamina B₃), ácido pantoténico (vitamina B₅) ^{(1)(124)(126)(127)}; y otros suplementos nutricionales como L-citrulina, ^{(1)(126)(127)} L-carnitina y creatina. ^{(1) (126)}

Un ensayo clínico y muchos estudios abiertos no han demostrado un beneficio claro de formulaciones específicas del cóctel mitocondrial en los resultados clínicos, pero se ha demostrado que algunos marcadores bioquímicos mejoran. ^{(128) (129)} Actualmente no hay pruebas sólidas que sugieran que los cócteles mitocondriales son útiles en las enfermedades mitocondriales. ^{(61) (124) (127) (128)} Sin embargo, muchos médicos recomiendan estos tratamientos y el uso de cócteles mitocondriales se basa actualmente en el juicio clínico de los médicos sobre caso por caso después de una discusión abierta con la familia, que incluye la revelación de la falta de beneficio probado.

Para ciertos PMDs, se recomienda un tratamiento individualizado basado en algunas evidencias científicas y en razonamiento teórico. ^{(125) (130)} Los pacientes con deficiencia primaria de CoQ₁₀ deben tratarse con ubiquinona o preferiblemente ubiquinol. L-arginina se utiliza para el tratamiento de ictus metabólicos agudos y su prevención en pacientes con MELAS. Estudios in vitro demostraron la eficacia de la suplementación con aminoácidos específicos en ciertos tipos de deficiencia de ARN sintetasa de transferencia. ⁽¹³¹⁾ Los autores anticipan que este enfoque de tratamiento personalizado dominará el campo a medida que aumente la comprensión de los mecanismos moleculares y bioquímicos de los PMDs.

Se ha planteado la hipótesis de que una dieta cetogénica es un tratamiento potencial para los PMDs al promover una derivación en la producción de energía desde la glucólisis hasta la b-oxidación, lo que conduce a un mayor flujo de electrones a través del complejo II y esencialmente a la derivación del complejo I. ⁽¹²⁶⁾

Fuera del alcance del tratamiento de las convulsiones y la deficiencia de PDH, ^{(132)(133)(134)} a pesar de informes aislados de la dieta cetogénica que conduce a una mejoría sintomática en los pacientes con PMD, no se ha demostrado de manera inequívoca que esta dieta sea eficaz como intervención para los PMDs; se informó una alta tasa de efectos secundarios en varios estudios. ^{(126) (135) (136) (137)} Por lo tanto, actualmente no es posible recomendar una dieta cetogénica como estrategia de tratamiento universal para los PMDs.

Se están estudiando tratamientos adicionales para los PMDs en ensayos clínicos. Dos compuestos especialmente prometedores incluyen sonlicromanol y elamipretida.

Sonlicromanol es un eliminador de especies reactivas de oxígeno y fue diseñado para restablecer el equilibrio redox en la matriz mitocondrial, con el objetivo de limitar la cascada de estrés oxidativo. ^{(138) (139) (140)}

Elamipretide es un pequeño péptido que penetra en las mitocondrias y estabiliza la cardiolipina contra el estrés oxidativo, que ayuda a preservar la estructura mitocondrial interna en un contexto de aumento de especies reactivas de oxígeno. ^{(141) (142)} Tanto el sonlicromanol como el elamipretide se están estudiando actualmente en ensayos clínicos. ^{(138) (139) (143) (144) (145)}

Las PMDs son enfermedades clínica y genéticamente heterogéneas causadas por variantes patógenas en el ADNmt o ADNn y están asociadas con una alta morbilidad y mortalidad. Pueden presentarse a cualquier edad y muchos pacientes con PMD presentan síntomas en el período neonatal. Las manifestaciones de los PMDs son pleiotrópicos y diversos, y afectan preferentemente a los tejidos y órganos con altas demandas de energía como el cerebro, el músculo esquelético, los ojos, el corazón, el hígado y los riñones.

Los síntomas y signos de PMD en recién nacidos son típicamente ambiguos e inespecíficos y con frecuencia se pueden confundir con enfermedades no mitocondriales y otras complicaciones neonatales. El diagnóstico de los PMDs puede ser difícil y no se puede hacer basándose únicamente en los hallazgos fenotípicos. En esta revisión, los autores presentan los principales enfoques diagnósticos utilizados en la práctica clínica, junto con sus fortalezas y debilidades.

El creciente uso de NGS para las pruebas moleculares no dirigidas han revolucionado el enfoque diagnóstico para pacientes con PMD y, por lo tanto, rara vez se utilizan estudios invasivos. También revisaron las presentaciones sindrómicas y no sindrómicas más comunes de los PMDs observados en neonatos.

Revisaron brevemente los enfoques de tratamiento actuales utilizados en la práctica clínica. A medida que se realicen más estudios en PMD con un enfoque especial en las presentaciones neonatales, nos adelantaremos al diagnóstico y al tratamiento de estos trastornos para que sea más directo y eficaz. En consecuencia, el pronóstico de estos trastornos mejorará.

El presente trabajo destaca que la mayoría de los PMDs son entidades causadas por variantes patogénicas en los genes nucleares. Sus manifestaciones clínicas en neonatos son muy variables, ambiguas e inespecíficas, y se superponen con las presentaciones de otros cuadros clínicos neonatales frecuentes.

Por lo tanto, se requiere pensar en los trastornos mitocondriales primarios y tener un alto índice de sospecha para articular las pruebas diagnósticas pertinentes. Este diagnóstico es complejo, y a menudo se requiere combinar pruebas bioquímicas, radiológicas, histológicas y moleculares. Aunque no existe un tratamiento específico de los PMDs, comenzar precozmente el tratamiento de sostén mejora la calidad de vida, y permite realizar el consejo genético a la familia.

Resumen, traducción y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa