O citomegalovírus (CMV) é um membro da família do herpesvírus e é altamente prevalente, infectando a maioria das pessoas em todo o mundo na infância ou no início da idade adulta.¹ Estima-se que a prevalência entre mulheres em idade reprodutiva seja de 58% a 79% na América do Norte e 86% globalmente.^2,3

Como resultado, o CMV congênito (cCMV) é a infecção intrauterina mais comum observada,⁴ com uma incidência de aproximadamente 0,5% a 1,3% nos Estados Unidos^5,6 e maior nos países em desenvolvimento, resultando em cerca de 20.000 a 30.000 bebês infectados pelo cCMV nos Estados Unidos a cada ano.

A transmissão intrauterina ocorre durante uma infecção materna primária ou uma infecção não primária em gestantes soropositivas que resulta da reativação do vírus latente ou infecção por uma cepa diferente. O tipo de infecção tem um impacto diferente nos lactentes afetados (Tabela 1). A primária confere um risco de 40% de transmissão ao feto, enquanto a não primária acarreta um risco de 0,5% a 2%. Dada a alta taxa de soropositividade materna, a maioria das infecções por cCMV resulta de infecções maternas não primárias.⁷

Estudos sugeriram que manifestações graves em lactentes, incluindo déficits neurológicos, são mais prováveis ​​de resultar de infecção congênita após infecção materna primária, mas também podem ocorrer manifestações após a infecção não primária.^8,9 Ademais, pesquisas demonstraram que aproximadamente 10% a 15% das crianças com cCMV devido à infecção primária materna são sintomáticas ao nascimento e 25% apresentam sequelas aos 2 anos. Após uma infecção materna não primária, espera-se que menos de 1% dos bebês com cCMV sejam sintomáticos no nascimento e 8% tenham sequelas aos 2 anos de idade. No entanto, uma metanálise recente não encontrou diferença na taxa de manifestações sintomáticas em infecções maternas primárias e não primárias (razão de chances combinada para cCMV sintomático: 0,83, intervalo de confiança de 95%: 0,55–1,27), sugerindo que mais estudos são necessários.¹⁰

A infecção materna na primeira metade da gravidez está associada a um menor risco de transmissão para o feto, mas o risco de sequelas graves aumenta se a infecção congênita ocorrer nesse período. Apesar dos dados epidemiológicos disponíveis e dada a sensibilidade limitada e o valor preditivo positivo da imagem pré-natal, é difícil prever quais bebês terão sequelas por CMVc. Isso destaca a necessidade de mais pesquisas nessa área.

Para prevenir o cCMV, medidas preventivas podem ser seguidas para mulheres grávidas, incluindo precauções padrão (higienização das mãos) e limitação do contato com a saliva de outras pessoas. Não há teste de triagem universalmente recomendado na gravidez e, até o momento, não há intervenção comprovada para diminuir a transmissão para o feto. Os esforços de prevenção atualmente em estudo incluem imunoglobulina específica para CMV^11,12,13,14 (que não mostrou resultados de prevenção benéficos reprodutíveis), antivirais^15,16 (no caso de infecção reconhecida por CMV durante a gravidez) e, mais importante, o desenvolvimento de vacinas contra CMV.¹⁷

As manifestações clínicas do cCMV variam desde a ausência de sequelas de curto ou longo prazo até o envolvimento multissistêmico.

As manifestações clínicas do cCMV variam desde a ausência de sequelas de curto ou longo prazo até o envolvimento multissistêmico.

O teste para cCMV deve ser realizado nas primeiras 3 semanas após o nascimento para distinguir infecção congênita de infecção adquirida após o nascimento (aquisição através da saliva ou leite materno). A infecção pós-natal por CMV não apresenta a mesma constelação de sintomas ou risco de perda auditiva que o cCMV,³¹ embora o possa causar doença clínica, particularmente em bebês prematuros.³² Assim, dilemas de diagnóstico e tratamento podem ser evitados com testes. Os programas de triagem podem ser direcionados (ou seja, rastrear apenas recém-nascidos com sinais ou sintomas suspeitos de infecção por cCMV) ou universais (ou seja, rastrear todos os recém-nascidos).

> Detecção dirigida

Atualmente, a triagem direcionada para cCMV está se tornando mais comum nos Estados Unidos. Nesta abordagem, recém-nascidos com anormalidades suspeitas são testados para CMV. Embora alguns não atendam aos critérios para tratamento antiviral, testes direcionados de rotina permitem que os recém-nascidos diagnosticados com cCMV sejam submetidos a uma avaliação abrangente (imagem cerebral, exames laboratoriais e exame oftalmológico).

Após uma avaliação completa, o médico pode determinar se o tratamento é indicado e, em caso afirmativo, iniciar a terapia dentro do prazo adequado. Além disso, bebês com cCMV que não se qualificam para tratamento antiviral após o nascimento podem ser monitorados adequadamente (por exemplo, repetir testes audiológicos) e podem ter a oportunidade de se inscrever em ensaios clínicos. As implicações éticas dessa abordagem específica foram revisadas anteriormente.³³

A triagem auditiva direcionada para cCMV concentra-se em bebês que apresentam um teste auditivo anormal durante a hospitalização do recém-nascido.³⁴

Muitos estados têm legislação que exige que os hospitais forneçam aos pais de bebês que falham na triagem auditiva informações sobre o cCMV e a oportunidade de testá-lo. Alguns têm políticas para testes reflexivos em recém-nascidos que falham nos testes auditivos antes da alta hospitalar. Alguns estados têm legislação que exige que os recém-nascidos com suspeita de deficiência auditiva sejam testados para cCMV como resultado da triagem auditiva neonatal de rotina. Em geral, os pais ​​parecem apoiar a triagem neonatal de rotina para CMV.³⁵ A triagem direcionada para cCMV em bebês com deficiência auditiva é particularmente útil porque a ausência de outras anormalidades encontradas em pacientes com cCMV sintomático não exclui o cCMV como uma possível causa de CMV perda auditiva.

Alguns especialistas defendem que os médicos investiguem causas adicionais de perda auditiva para identificar causas sobrepostas. Causas genéticas foram relatadas em uma pequena porcentagem dessa população.^36,37 A descoberta de uma possível causa adicional de perda auditiva pode afetar a análise dos riscos e benefícios potenciais do tratamento antiviral para cCMV, particularmente se o bebê He não tem outras manifestações da doença.

A triagem direcionada expandida é outra abordagem pela qual os bebês são testados para cCMV que apresentam achados consistentes com a doença (exceto PAN), incluindo trombocitopenia/petéquias, hiperbilirrubinemia conjugada, hepatoesplenomegalia, hepatite, RCIU, pequeno para a idade gestacional, microcefalia, erupção cutânea consistente com cCMV, ultrassonografia cerebral anormal com ventriculomegalia inexplicável ou calcificações periventriculares.

O CMV congênito é uma das principais causas de incapacidade infantil e tem uma incidência significativamente maior do que os distúrbios atualmente incluídos nos programas de triagem neonatal.³⁸

No entanto, não está atualmente incluído em nenhum programa estadual de triagem neonatal.

A triagem auditiva neonatal universal melhorou a detecção precoce da PAN e aumentou a identificação precoce de bebês com cCMV; no entanto, uma proporção significativa de bebês com a condição é perdida porque a perda auditiva pode se manifestar além do período neonatal.³⁹ Isso fornece uma justificativa para a triagem universal de recém-nascidos para CMV,^38,40,41,42 o que levaria ao diagnóstico imediato e avaliação abrangente de todos os lactentes com cCMV. Essa abordagem universal identificaria crianças que precisam de acompanhamento prospectivo do desenvolvimento e audiológico para detectar manifestações de início tardio.

Além dos resultados de saúde e benefícios de qualidade de vida, um estudo de análise de custos concluiu que a triagem universal para cCMV seria custo-efetiva e resultaria em economia líquida de cuidados de saúde.⁴³ Embora o foco deva permanecer em bebês sintomáticos que se beneficiam do tratamento, a triagem universal também permitiria que as famílias com bebês afetados tomassem decisões informadas sobre as opções de tratamento disponíveis. As opções para uma abordagem de triagem universal incluem a triagem de todos os recém-nascidos durante a hospitalização para o nascimento ou programas de triagem neonatal baseados no departamento de saúde pública; as modalidades de teste específicas são discutidas abaixo.

O padrão-ouro histórico para a detecção de CMV por meio de cultura foi substituído pelo teste de reação em cadeia da polimerase de DNA (PCR) em amostras de urina, saliva ou sangue.

Em comparação com a cultura viral, a PCR fornece resultados mais rápidos, é mais sensível e requer apenas 1 amostra. O que utiliza urina é o teste mais sensível e específico. A saliva (swab bucal) pode ser uma amostra mais conveniente para coletar de recém-nascidos e tem alta sensibilidade, mas especificidade ligeiramente inferior.^44,45,46 Resultados falso-positivos são possíveis com amostras de saliva devido à disseminação viral em mães soropositivas com infecção prévia por CMV; portanto, amostras de saliva devem ser coletadas 1 a 2 horas após a amamentação para minimizar essa probabilidade.⁴⁷

A saliva é comumente usada como um teste de triagem em creches porque as amostras são fáceis de obter. Plataformas de detecção rápida usando amostras de saliva agrupadas estão atualmente sendo validadas e podem ajudar a facilitar o diagnóstico rápido.^48,49 Um resultado positivo de PCR de saliva deve ser confirmado com um teste repetido (de preferência PCR de urina).

Em lactentes com cCMV, a PCR na urina permanecerá positiva por meses, mas a janela para o diagnóstico definitivo é um resultado positivo da PCR na urina nas primeiras 3 semanas após o nascimento; um resultado positivo de PCR na urina além desse período também pode ser consistente com infecção por CMV adquirida pós-natal. Não há um papel claro para o teste CMV IgG/IgM (anticorpo) no lactente porque a presença de anticorpos IgG maternos irá confundir os resultados, e o teste CMV IgM tem valor preditivo limitado.

Se a triagem para cCMV ocorrer além das primeiras 3 semanas após o nascimento, o teste usando uma gota de sangue seco coletado durante as primeiras 3 semanas de idade e armazenado para programas de triagem neonatal pode ser útil. Estudos anteriores relataram menor sensibilidade deste, mas os mais recentes mostram sensibilidade melhorada e pode ser apropriado para diagnóstico retrospectivo em bebês e crianças com suspeita de infecção por cCMV.^50,51

A base do tratamento antiviral para a doença por CMVc inclui ganciclovir intravenoso e seu pró-fármaco oral valganciclovir.

O benefício do tratamento foi demonstrado em ensaios clínicos de lactentes sintomáticos com cCMV com início antiviral no primeiro mês após o nascimento. Em 1997, um ensaio clínico de fase II relatou uma melhora nos resultados auditivos após 6 semanas de ganciclovir em lactentes sintomáticos.⁵²

Posteriormente, um estudo de fase III em lactentes sintomáticos por CMV com envolvimento neurológico relatou resultados auditivos melhores (avaliados em 6 meses a 1 ano)⁵³ e sequelas no desenvolvimento neurológico.⁵⁴ Além disso, a farmacocinética do valganciclovir oral foi equivalente à do ganciclovir intravenoso.^55,56 Em 2015, um estudo controlado randomizado de fase III comparou lactentes sintomáticos com cCMV que receberam 6 semanas versus 6 meses de valganciclovir.⁵⁷

Um tratamento mais longo resultou em melhores resultados auditivos e escores de neurodesenvolvimento aos 24 meses de idade.⁵⁷ O efeito adverso mais importante do ganciclovir e do valganciclovir é a neutropenia, que é dependente da dose e reversível. Efeitos colaterais adicionais podem incluir trombocitopenia, anemia, insuficiência renal e transaminite. Teoricamente, este tratamento pode acarretar um risco de teratogenicidade, carcinogenicidade e infertilidade masculina, que foram observados em estudos com animais.⁵⁸

Com base em dados de ensaios clínicos, o tratamento antiviral é recomendado em lactentes com cCMV sintomático. É importante observar que esses estudos incluíram um pequeno número de lactentes com doença levemente sintomática. Em 2017, foram publicadas recomendações de consenso, recomendando o tratamento de lactentes com doença por cCMV com sintomas moderados a graves, excluindo pacientes com PAN isolada ou doença sintomática leve.⁵⁹ CMVc moderado a grave é definido como lactentes apresentando múltiplas manifestações da doença, incluindo trombocitopenia/ petéquias, RCIU, hepatite, hepatoesplenomegalia ou envolvimento do sistema nervoso central (microcefalia, anormalidades radiográficas clássicas, coriorretinite).

A PAN é considerada evidência de envolvimento do sistema nervoso central se houver outras anormalidades sugestivas de doença por CMVc. Uma criança apenas com a perda auditiva, sem outras manifestações aparentes, é classificada como tendo “infecção assintomática isolada por PAN”.

Infecção por cCMV levemente sintomática inclui lactentes com manifestações como uma baixa contagem isolada de plaquetas que se resolve rapidamente ou transaminite leve. Idealmente, o diagnóstico e a elegibilidade para tratamento devem ocorrer no primeiro mês após o nascimento. Se indicado, o tratamento deve começar com 1 mês de idade com duração de 6 meses de antiviral. Um resumo desta abordagem de tratamento é fornecido na Tabela 2.

Alguns cenários clínicos requerem opinião de especialistas e discussão com as famílias para determinar se o tratamento antiviral deve ser iniciado. Os fatores que influenciam o tratamento incluem o espectro/gravidade da PAN; achados associados, mas não patognomônicos para cCMV (como lesões císticas periventriculares); e confiança no diagnóstico de cCMV quando o período de teste ultrapassa 3 semanas de vida.

A consulta com um especialista em doenças infecciosas pode ser importante e útil para interpretar os dados, determinar uma decisão de tratamento e aconselhar as famílias. Durante as discussões de tomada de decisão compartilhada com as famílias sobre o início do valganciclovir, os médicos devem ser transparentes sobre o nível de evidência, aplicabilidade ao cenário individual do paciente e possíveis efeitos adversos do tratamento.

A comunidade científica também deve se comprometer a gerar dados de alta qualidade para orientar o tratamento baseado em evidências de bebês com cCMV. O início tardio da terapia, tratamento de mais de 6 meses de duração para doença muito grave, tratamento de PAN isolada ou de início tardio e tratamento de doença leve ou assintomática estão sendo estudados ativamente e podem ser de grande benefício.^60,61,62

Antes de iniciar o tratamento, a avaliação completa de lactentes com cCMV deve incluir exame físico, hemograma completo, níveis de bilirrubina e transaminases, avaliação da função renal, imagem cerebral (ultrassonografia, tomografia computadorizada ou ressonância magnética, com ultrassonografia considerada de primeira linha para bebês sem sintomas neurológicos ou microcefalia), exame oftalmológico e avaliação audiológica.

Os bebês que recebem medicamentos antivirais devem ser monitorados de perto com hemogramas completos frequentes com recontagem diferencial, incluindo contagem absoluta de neutrófilos (normalmente semanal ou quinzenalmente durante o(s) primeiro(s) mês(es) de tratamento, depois mensalmente durante o tratamento), bem como monitoramento de medição de rotina de transaminases e função renal.

A incidência de perda auditiva de início tardio, flutuante e progressiva requer vigilância audiológica contínua de todos os pacientes com cCMV.

Apesar das tentativas de identificar fatores de risco para perda auditiva, não é possível prever quais pacientes com cCMV desenvolverão perda auditiva de início tardio ou quais correm risco de progressão. A avaliação audiológica deve ser realizada a cada 6 a 12 meses com consideração para testes mais frequentes durante o primeiro ano.^22,63 O monitoramento rotina é recomendado até a idade de 4 a 6 anos em pacientes com cCMV, após o que retomar a triagem auditiva regular (normalmente realizada na escola) naqueles sem perda auditiva.¹⁹ Crianças com PANS devem passar por reabilitação auditiva, com amplificação e intervenção precoce no desenvolvimento da fala, para otimizar os resultados auditivos e evitar atrasos na audição, fala e linguagem.

O implante coclear é um tratamento eficaz para pacientes com PAN severa a profunda e surdez. Os seus benefícios estão bem estabelecidos e incluem melhora nos limiares auditivos, percepção da fala e expressão da fala.^{64,65,66,67,68}

A infecção por CMV é uma infecção congênita comum com um espectro de manifestações e morbidades significativas em um subconjunto de bebês afetados. Sequelas de início tardio, especialmente PAN, podem ocorrer em lactentes que são assintomáticos ou sintomáticos ao nascimento. Uma abordagem de triagem abrangente e rápida é essencial para identificar os recém-nascidos afetados pelo cCMV para garantir que uma avaliação completa seja realizada e, quando apropriado, o tratamento com medicamentos antivirais seja iniciado.

A janela crítica para o diagnóstico oportuno e definitivo ocorre nas primeiras 3 semanas após o nascimento usando PCR = na saliva ou na urina, com uma PCR confirmatória na urina recomendada no caso de PCR positivo na saliva. Uma avaliação completa de lactentes com cCMV inclui um exame físico completo, hemograma completo, testes de função hepática e renal, neuroimagem, avaliação oftalmológica e testes audiológicos.

O tratamento antiviral pode melhorar a audição final e os resultados do neurodesenvolvimento em bebês sintomáticos com manifestações moderadas a graves de cCMV, e estudos ativos estão em andamento para entender se outros bebês com cCMV podem se beneficiar do valganciclovir. Bebês não tratados com antivirais requerem vigilância audiológica para perda auditiva de início tardio e/ou progressão de PAN. Para pacientes com perda auditiva, o início imediato de terapias intervencionistas, aumento da audição e, no caso de perda severa a profunda, implante coclear, pode melhorar os resultados.

Tabela 1. Impacto em bebês com cCMV como resultado de infecção materna primária versus não primária^5,6,7,8,9

Tabela 2. Recomendações para tratamento antiviral (valganciclovir)⁵⁹

Tradução, resumo e comentário objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol