Un medicamento común para la diabetes, metformina, que regula el azúcar en la sangre también puede prevenir la atrofia muscular y la fibrosis muscular, lo que puede ayudar a los ancianos a recuperarse más rápido de una lesión o enfermedad.
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La fibrosis muscular inducida por desuso, la senescencia celular y el fenotipo secretor asociado a la senescencia en adultos mayores se alivian durante la reambulación con tratamiento previo con metformina. Resumen La inflamación y la fibrosis musculares son la base de las complicaciones relacionadas con el desuso y pueden contribuir a una recuperación muscular deficiente en el envejecimiento. La senescencia celular es un vínculo emergente entre la inflamación, la remodelación de la matriz extracelular (ECM) y la recuperación muscular deficiente después del desuso. En roedores, se ha demostrado que la metformina previene la senescencia celular/fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), la inflamación y la fibrosis, lo que la convierte en una solución terapéutica potencialmente práctica. Por lo tanto, el propósito de este estudio fue determinar en adultos mayores si la monoterapia con metformina durante el reposo en cama podría reducir la fibrosis muscular y la senescencia celular/SASP durante el período de reambulación. Se utilizó un ensayo controlado de dos brazos en adultos mayores sanos masculinos y femeninos ( n = 20; IMC: <30, edad: 60 años o más) asignados al azar al tratamiento con placebo o metformina durante un período de preinclusión de dos semanas y 5 días de reposo en cama, seguido de la abstinencia de metformina durante 7 días de recuperación. Descubrimos que las personas tratadas con metformina tenían menos atrofia de miofibras tipo I durante el desuso, perfiles transcripcionales proinflamatorios reducidos y menor depósito de colágeno muscular durante la recuperación. El contenido de colágeno y el tamaño de las miofibras se correspondieron con la reducción de la senescencia celular del músculo completo y los marcadores SASP. Además, el tratamiento con metformina redujo los marcadores senescentes de los progenitores fibroadipogénicos (FAP) residentes en el músculo primario y promovió un cambio en el destino de los fibroblastos para que fueran menos similares a los miofibroblastos. Juntos, estos resultados sugieren que el pretratamiento con metformina mejoró la remodelación de la matriz extracelular (ECM) después del desuso en adultos mayores al alterar posiblemente la senescencia celular y la SASP en el músculo esquelético y en las FAP. |
Figura: Esquema experimental. Se tomó una biopsia muscular previa al inicio de cualquier tratamiento (PRE) o intervención. Luego, los participantes recibieron placebo o metformina durante 2 semanas y dejaron de tomar sus tratamientos 2 días antes del inicio del reposo en cama. Al comienzo del primer día de reposo en cama, se tomó una biopsia muscular (DÍA 1) y los participantes comenzaron de nuevo los tratamientos durante los siguientes 4 días de reposo en cama. En el quinto día de reposo en cama (POST), se tomó una biopsia muscular y los participantes suspendieron sus tratamientos la noche anterior y no continuaron con sus tratamientos durante el resto del estudio. Después de un período de recuperación de 1 semana (REC), los participantes regresaron y se sometieron a otra biopsia muscular.
Comentarios
Investigadores de la Universidad de Utah Health han descubierto que la metformina, un fármaco común que se ha utilizado en el tratamiento de la diabetes durante más de medio siglo, tiene aplicaciones sorprendentes a nivel celular. Puede apuntar a "células similares a zombis", llamadas células senescentes, que afectan la función muscular. Las células senescentes secretan factores asociados con la inflamación que pueden subyacer al tejido fibrótico, un endurecimiento o cicatrización de los tejidos. La metformina también reduce la atrofia muscular. Sus hallazgos publicados en Aging Cell.
"Estamos interesados en la aplicación clínica de esta investigación", dice Micah Drummond, Ph.D., autor principal del estudio y profesor de fisioterapia y entrenamiento atlético en la Facultad de Salud. "Por ejemplo, las cirugías de rodilla en los ancianos son notoriamente difíciles de recuperar. Si administramos un agente de tipo metformina durante el período de recuperación, ¿podríamos ayudar a que los músculos vuelvan a la normalidad más rápido?"
Recuperación muscular revitalizante
A medida que los adultos envejecen, es más probable que se caigan, sean hospitalizados o desarrollen enfermedades crónicas, y la falta de uso de los músculos aumenta estos riesgos. El equipo de investigación quería encontrar una solución terapéutica que pudiera abordar adecuadamente tanto la atrofia por desuso como la recuperación muscular.
Hay un nivel óptimo de células senescentes que son beneficiosas, sin importar la edad. En personas más jóvenes y sanas, se requiere senescencia a corto plazo para una recuperación adecuada de una lesión, y el bloqueo completo del efecto senescente impide los esfuerzos del cuerpo para sanar. Por lo general, una persona más joven puede recuperarse más fácilmente después del desuso muscular sin el uso de una intervención como la metformina.
“En el caso del envejecimiento, sabemos que existe una disfunción inmunológica”, dice Drummond. "A medida que envejece, se vuelve más difícil para su cuerpo eliminar las células senescentes y se acumulan. Esa es una de las razones por las que la recuperación es mucho más lenta para las personas mayores después de períodos de desuso".
Las propiedades antisenescentes de la metformina se han demostrado mediante estudios preclínicos. Para probar la intervención en humanos, el equipo reclutó a 20 adultos mayores sanos, hombres y mujeres, para un estudio de varias semanas. Hicieron que los participantes se sometieran a una biopsia muscular y una resonancia magnética antes de la intervención, que involucró cinco días de reposo en cama.
Un grupo de 10 recibió metformina y los otros 10 recibieron píldoras de placebo durante un período de preinclusión de dos semanas, luego cada grupo continuó el tratamiento con placebo o metformina durante el reposo en cama.
Después del reposo en cama, los participantes recibieron otra biopsia muscular y una resonancia magnética, y luego suspendieron los tratamientos. Todos los pacientes completaron un período de reambulación de siete días seguido de una biopsia muscular final.
"Vimos dos cosas en nuestro estudio", dice Drummond. "Cuando los participantes tomaron metformina durante el reposo en cama, tenían menos atrofia muscular. Durante el período de recuperación, sus músculos también tenían menos fibrosis o exceso de colágeno. Esa acumulación puede dificultar que el músculo funcione correctamente".
Vinculando estos resultados a la senescencia, el equipo de investigación examinó biopsias musculares de los participantes del estudio. Descubrieron que los participantes que tomaron metformina tenían menos marcadores de senescencia celular.
"Este es el primer artículo que establece una conexión directa entre una terapia dirigida a la senescencia celular y una recuperación muscular mejorada después del desuso en el envejecimiento", dice el autor principal Jonathan Petrocelli, Ph.D. Él explica que la metformina ayuda a las células musculares a remodelar y reparar mejor el tejido durante los períodos de recuperación después de la inactividad.
"Nuestro verdadero objetivo es que los pacientes mantengan su masa muscular y funcionen a medida que envejecen, porque la atrofia y la debilidad son algunos de los predictores más fuertes del desarrollo de enfermedades y la muerte", dice.
El equipo de Drummond está dando seguimiento a estos hallazgos al examinar la combinación del fármaco con leucina, un aminoácido que promueve el crecimiento y podría acelerar aún más la recuperación. Ya han demostrado la potencia de esta combinación en estudios preclínicos con animales.
"La metformina es económica, eficaz y bastante segura, por lo que es emocionante ver que podemos usarla para acelerar la recuperación de las personas mayores", agrega Drummond.
En resumen, el tratamiento con metformina 2 semanas antes y durante el desuso mejoró la remodelación de las miofibras de los adultos mayores durante la reambulación temprana a través de alteraciones en la deposición de colágeno. Los efectos de la metformina sobre la deposición de colágeno pueden estar relacionados con el aumento de los programas transcripcionales antiinflamatorios y la reducción de la senescencia/SASP de FAP residente muscular y del músculo completo.
Llegamos a la conclusión de que la administración a corto plazo de metformina puede ser beneficiosa para mejorar la atrofia muscular y mejorar la recuperación muscular durante la recuperación a corto plazo después del desuso en adultos mayores al enfocarse en la senescencia celular muscular/SASP.