Resumo gráfico: A obesidade, particularmente o acúmulo de gordura ectópica, tem sido associada à inflamação crônica e à resistência à insulina, que estão ligadas a múltiplas vias de risco cardiovascular. CV, cardiovascular; FFA, ácido graxo livre; DHGNA, doença hepática gordurosa não alcoólica; EHNA, esteato-hepatite não alcoólica; RAAS, sistema renina-angiotensina-aldosterona; SNS, sistema nervoso simpático; DM2, diabetes melito tipo 2.

Introdução

As doenças metabólicas são a causa de muitas doenças cardiorrenais e podem levar à progressão da doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) e afetar negativamente o prognóstico. Apesar disso, os diagnósticos comórbidos de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), doença renal crônica (DRC) e doença hepática crônica são frequentemente negligenciados. Esses distúrbios têm muitos fatores de risco em comum, incluindo resistência à insulina, hipertensão, obesidade e dislipidemia. Existe a necessidade de melhorar o reconhecimento de doenças cardiovasculares (DCV) e doenças renais em pacientes com distúrbios metabólicos e o reconhecimento de distúrbios metabólicos em pacientes com doenças cardiorrenais.

As condições cardiometabólicas desempenham um papel importante em pacientes com infecções pela COVID-19. Um risco aumentado de infecção grave e mortalidade foi associado a DCV, obesidade, DM2, DRC e doença hepática. Além disso, a infecção pode piorar uma DCV pré-existente. O vírus danifica muitos órgãos, incluindo o coração e os vasos sanguíneos, e pode promover coágulos sanguíneos, infarto do miocárdio (IM) e inflamação cardíaca.

Estudos relataram sobreposição substancial nos mecanismos fisiopatológicos dessas doenças e síndromes, sugerindo que uma abordagem de intervenção baseada em mecanismo pode ser útil em vários distúrbios. Intervenções usadas para o tratamento de pessoas com DM2, incluindo inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT-2), agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1 RA), antagonistas seletivos dos receptores de mineralocorticoides (SMRAs) e cirurgia bariátrica, mostraram efeitos benéficos na prevenção e tratamento de DRC e DCV além de suas reduções no peso corporal, hemoglobina glicosilada (HbA1c) e pressão arterial.

Com isso, Cosentino e colaboradores (2023) desenvolveram um artigo a partir das apresentações e discussões durante um workshop de mesa redonda cardiovascular híbrida (participantes presenciais e virtuais) organizado pela European Society of Cardiology (ESC). O objetivo foi explorar os desafios e barreiras no reconhecimento e tratamento de pacientes com múltiplas comorbidades cardiometabólicas e examinar possíveis abordagens baseadas em mecanismos para intervenção em múltiplos distúrbios. Esses requerem uma abordagem abrangente usando uma combinação de abordagens farmacológicas e não farmacológicas para prevenção, diagnóstico e tratamento.

Prevalência e impacto de doenças cardiovasculares e condições metabólicas

Entre as comorbidades cardiometabólicas sobrepostas mais comuns estão DCV, DM2, obesidade/sobrepeso, doença renal e doença hepática. Globalmente, em 2019, houve 438 milhões de casos prevalentes e 1,5 milhão de mortes por diabetes tipo 2 (DM2). Mundialmente, estima-se que 50% das mortes entre pacientes com a doença metabólica sejam decorrentes de DCV. O diabetes está associado ao aumento do risco de mortalidade por todas as causas, DCV, acidente vascular cerebral, DRC, doença hepática crônica e câncer.

Adultos com DM2 têm um risco duas a quatro vezes maior de DCV em comparação com aqueles sem diabetes.

A obesidade é um fator de risco comum para hipertensão, DCV, DRC e DM2. A sua prevalência é alta e continua a aumentar em países desenvolvidos e em desenvolvimento. A obesidade promove inflamação, hipertensão, resistência à insulina e comprometimento da função cardíaca e vascular, e tem sido associada ao aumento do risco de doença cardiometabólica e mortalidade na população em geral. Globalmente, o alto índice de massa corporal (IMC) foi responsável por 5,0 milhões de mortes e 160 milhões de anos de vida ajustados por incapacidade (DALYs), dos quais mais da metade foram devidos a DCV (2019).

No entanto, o sobrepeso/obesidade per se não reflete adequadamente os diferentes fenótipos de obesidade e seus correspondentes perfis de risco. Embora o termo geral "obesidade" tenha sido utilizado ao longo deste manuscrito (e na maioria dos estudos citados), a distribuição do tecido adiposo também é importante. Há evidências crescentes de que a distribuição do tecido adiposo geneticamente prevista influencia o risco de ASCVD e que o tecido adiposo glúteo-femoral pode até ser protetor. O ganho de peso levando à gordura intra-abdominal, incluindo depósitos viscerais, pode estar predominantemente relacionado à hipertrofia dos adipócitos, enquanto o aumento da gordura corporal inferior, incluindo o tecido glúteo-femoral, pode estar relacionado à hiperplasia. Tem sido sugerido que a circunferência da cintura, relação cintura-altura ou relação cintura-quadril podem ser melhores marcadores de adiposidade do que o IMC.

A relação cintura-estatura tem mostrado um bom valor preditivo para detectar resistência à insulina/hiperinsulinemia.

Em estudos que classificaram a obesidade de acordo com a saúde metabólica, as pessoas com obesidade metabolicamente saudável têm um risco cardiovascular menor em comparação com aquelas com sobrepeso ou obesas metabolicamente não saudáveis. No entanto, a maioria das pessoas com obesidade metabolicamente saudável converteu-se em fenótipos não saudáveis ​​durante o acompanhamento de longo prazo (mediana de 24 anos).

Doença hepática

Globalmente, em 2019, houve 1,24 bilhão de casos e 134.000 mortes e 3,62 milhões de casos de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) devido à cirrose e outras doenças crônicas do fígado devido à doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e esteato-hepatite não alcoólica (NASH). A DHGNA está associada a uma alta prevalência de condições metabólicas comórbidas, incluindo obesidade (51%), DM2 (23%), hiperlipidemia (69%), hipertensão (39%) e síndrome metabólica (43%). Os riscos de obesidade, hipertensão e DM2 são maiores à medida que aumenta o estágio de fibrose hepática. A prevalência de DHGNA em pacientes com DM2 com base na elastografia transitória foi estimada em cerca de 70-85%, com fibrose hepática moderada em 6-27% dos pacientes e fibrose hepática avançada em 9-13%.

As associações subjacentes entre DHGNA e T2DM são bidirecionais, com doença hepática gordurosa não alcoólica às vezes precedendo ou exacerbando o desenvolvimento da diabetes e promovendo resultados adversos associados à doença metabólica. Embora a DCV seja a causa mais comum de morte nesses pacientes, respondendo por 40% das mortes, a DHGNA em si não parece ser um fator de risco independente para infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral; no entanto, com a alta prevalência de fatores de risco comuns, uma avaliação de risco completa é necessária.

Doença renal

Pelo menos metade dos pacientes com DM2 no mundo também tem Doença Renal Crônica (DRC). A taxa cumulativa de mortalidade por todas as causas em 10 anos em pacientes com DM2 e DRC é de 31%, em comparação com 12% com DM2 isolado e 8% sem nenhuma das duas condições. Embora o diabetes sozinho tenha demonstrado reduzir a expectativa de vida em uma média de cerca de 6 anos em países de alta renda, a presença de DRC comórbida pode reduzir a expectativa de vida em 16 anos.

A insuficiência renal também está associada a um risco aumentado de hospitalização por insuficiência cardíaca (IC). A obesidade tem sido associada ao desenvolvimento e progressão da DRC. Em comparação com aqueles com peso normal, o risco relativo de doença renal em pacientes obesos é quase o dobro e o de sobrepeso é 1,40 vezes maior. A obesidade está associada ao diabetes tipo 2 e à hipertensão, que podem levar à progressão da DRC, mas também há boas evidências genéticas de que a obesidade está causalmente relacionada à DRC, embora com pesos relativos variáveis.

Doença cardíaca

Aproximadamente metade dos pacientes com Insuficiência Cardíaca (IC) tem DRC. A DRC está associada a um risco aumentado de morte em 50% na IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr) e na IC com fração de ejeção levemente reduzida (ICFEmr) e com um risco aumentado de 30% de morte com fração de ejeção preservada (ICFEp). Isso sugere que a DRC pode ter antecedentes um pouco diferentes na ICFEr e na ICFEP (por exemplo, parcialmente relacionados à perfusão e congestão) do que na ICFEP (onde a IRC e a ICFEP podem resultar mais de comorbidades subjacentes comuns, como DM2 e obesidade).

Mecanismos compartilhados de condições comórbidas

Conforme descrito, existem diferentes fenótipos de obesidade, e o acúmulo de tecido adiposo visceral está associado a um risco cardiovascular elevado. O acúmulo de gordura ectópica na cavidade abdominal (gordura visceral), bem como no pericárdio, fígado e pâncreas, tem sido associado à inflamação crônica e à resistência à insulina, que estão ligadas a múltiplas vias de risco cardiovascular (resumo gráfico). A produção de excesso de gordura hepática pode ser uma via comum no início do desenvolvimento de DHGNA e ASCVD em pacientes de alto risco. A composição corporal, incluindo o acúmulo de gordura ectópica (tecido adiposo visceral), combinada com a perda muscular relacionada à idade, pode levar à hiperinsulinemia, dislipidemia aterogênica, inflamação contínua, disfunção endotelial e fibrinólise prejudicada.

A resistência à insulina pode levar ao comprometimento da função das células beta e desempenha um papel importante no desenvolvimento do DM2. A glicose dos carboidratos é armazenada no músculo e no fígado como glicogênio, e a resistência à insulina nesses órgãos resulta em hiperglicemia. Estudos têm implicado o acúmulo ectópico de lipídios na patogênese da resistência à insulina, que pode levar à doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), dislipidemia aterogênica e, finalmente, DCV. A resistência à insulina desempenha um papel na insuficiência cardíaca (IC) relacionada à obesidade por meio do impacto do comprometimento da sinalização metabólica da insulina, redução do óxido nítrico biodisponível e aumento do estresse oxidativo e inflamação, levando à remodelação do tecido miocárdico e fibrose intersticial.

O uso de colesterol LDL (LDL-C) sozinho pode subestimar o risco de ASCVD em pessoas com adiposidade visceral e outras características da síndrome metabólica. O colesterol não HDL (HDL-C, colesterol total menos HDL-C), que inclui não apenas o LDL-C, mas também muito LDL e lipoproteínas remanescentes aterogênicas, pode ser um melhor indicador do risco de ASCVD do que o LDL-C, particularmente em pacientes com fenótipo de gordura ectópica. A proporção de triglicerídeos para HDL-C está associada à resistência à insulina e à dislipidemia aterogênica e também pode ser útil. Uma circunferência da cintura alta é preditiva de gordura ectópica e hepática, que são fatores de risco independentes para ASCVD e mortalidade.

A combinação de triglicerídeos elevados e circunferência da cintura melhora a previsão de risco.

A proteína C-reativa é um marcador a jusante da via da interleucina (IL)-1beta-IL-6, que desempenha um papel na ASCVD e pode ser uma medida adjuvante útil em pacientes com síndrome metabólica. Outras anormalidades comuns associadas à gordura ectópica incluem níveis intermediários de gordura hepática [alanina aminotransferase (ALT)/gama-glutamil transferase] e níveis de HbA1c.

A obesidade também pode afetar o risco de DCV por meio da apneia obstrutiva do sono, que leva à hipóxia e está associada a arritmias cardíacas, resistência à insulina e hipertensão. Além disso, há efeitos diretos do ganho de peso na mobilidade e na atividade física, que podem exacerbar o ganho de peso e o risco cardiovascular. A obesidade leva ao aumento do volume sanguíneo e do débito cardíaco, podendo causar alterações estruturais e funcionais do coração.

A obesidade também contribui para as síndromes cardiorrenais por meio de resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia. Função renal reduzida, albuminúria e progressão da doença renal também foram associadas à essa doença, independentemente da resistência à insulina. O mecanismo para isso pode estar relacionado à hiperfiltração glomerular, que tem sido associada à adiposidade e à hipertensão.

A hiperfiltração depende da produção de gordura visceral a partir de adipocinas inflamatórias e de fatores que estimulam a produção de aldosterona na zona glomerulosa do córtex adrenal. O efeito na progressão da doença renal também está relacionado à ativação das vias de inflamação e estresse oxidativo.

O diabetes tipo 2 (DM2) e a hipertensão arterial estão envolvidos na progressão da doença renal crônica (DRC) que leva à aterosclerose acelerada, hipertrofia ventricular esquerda progressiva e desenvolvimento de insuficiência cardíaca (IC). As síndromes cardiorrenais crônicas estão relacionadas em parte à fibrose, hipertrofia ventricular esquerda, rigidez vascular, sobrecarga crônica de sódio e volume, outros mecanismos neuro-humorais e inflamatórios comuns e lesão por estresse oxidativo. A obesidade causa regulação positiva do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e do sistema nervoso simpático, o que também contribui para o risco de hipertensão arterial e acidente vascular cerebral.

Impacto da COVID-19

Doenças cardiometabólicas afetam a infecção pela COVID-19

Obesidade, DM2, DRC e doença hepática foram significativamente associados ao aumento do risco da COVID-19 grave, incluindo mortalidade. Muitos fatores associados ao aumento do risco de infecção grave foram de risco cardiovascular. Em um estudo, o DM2 foi associado a um risco 6,3 vezes maior de morte, que foi substancialmente maior do que em comparação com condições cardiovasculares.

Mecanismos potenciais subjacentes à interação entre condições metabólicas (ou seja, obesidade e DM2) e infecção pela COVID-19 podem estar relacionados a comprometimentos cardiovasculares, respiratórios, metabólicos e trombóticos intrínsecos à obesidade e ao excesso de gordura. Esses distúrbios provavelmente reduziram a capacidade do paciente de lidar com a infecção pelo SARs-CoV-2 e a reação imune secundária. Pacientes que vivem com obesidade podem ter respostas imunes amplificadas ou desreguladas devido ao aumento da exposição viral, que pode ser potencializada pelo excesso de tecido adiposo. Os paralelos entre a patologia da COVID-19 e T2DM sugeriram que respostas inflamatórias disfuncionais pré-existentes, deficiências glicêmicas e danos nos tecidos, juntamente com excesso de adiposidade a montante, podem predispor os pacientes a piores resultados da infecção pela COVID-19. (Tabela 1).

A DCV também foi associada a piores desfechos entre pessoas com infecção pela COVID-19, incluindo aumento do risco de mortalidade e eventos cardiovasculares ou renais secundários. Pacientes com IC hospitalizados com infecção pelo vírus tiveram um risco de mortalidade aproximadamente 2 vezes maior em comparação com aqueles sem histórico de doença cardiovascular e um risco 10 vezes maior em comparação com aqueles hospitalizados por IC aguda sem COVID-19. Da mesma forma, em um grande estudo de coorte no Reino Unido em pacientes hospitalizados com COVID-19, comorbidades cardiometabólicas pré-existentes foram associadas ao aumento do risco de morte [odds ratio (OR) 1,21; Intervalo de confiança de 95% (IC) 1,16–1,27] e complicações intra-hospitalares (OR 2,54; IC 95% 2,43–2,65), com os riscos aumentando com o aumento do número de comorbidades.

COVID-19 afeta as doenças cardiometabólicas

Na infecção grave pela COVID-19, a morte geralmente ocorre devido a doença pulmonar; no entanto, o vírus danifica muitos outros órgãos, incluindo o coração e os vasos sanguíneos, e pode promover coágulos sanguíneos, ataques cardíacos e inflamações cardíacas. Os riscos relativos de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral dentro de 14 dias após o diagnóstico de infecção pela COVID-19 foram 13 e 6 vezes maiores em comparação com antes ou 14 dias após o diagnóstico da infecção. Os mecanismos subjacentes provavelmente incluem desestabilização da placa mediada por citocinas, hipercoagulabilidade e aumento da demanda de oxigênio do miocárdio, em vez de um efeito cardiotrópico direto.

Também houve evidência de aumento de miocardite por infecção pela COVID-19, mas isso foi muito modesto. Por exemplo, uma revisão sistemática sugeriu um risco cinco vezes maior de miocardite naqueles que sobreviveram à COVID-19 em comparação com pessoas que não foram infectados pelo vírus, com um aumento absoluto de cerca de 1 em 10.000. Riscos elevados de miocardite também foram associados a algumas vacinas, principalmente em homens mais jovens, mas esses riscos foram muito menores do que na infecção pelo vírus.

Além dos efeitos diretos da infecção viral, a pandemia da COVID-19 também teve um impacto severo nas doenças cardiometabólicas como resultado da interrupção do acesso aos cuidados de saúde. Os grandes aumentos na mortalidade durante a pandemia não foram explicados apenas pelas mortes pelo vírus.

Durante a pandemia, houve uma diminuição significativa nas hospitalizações por DCV e, curiosamente, também uma redução nas arritmias ventriculares que requerem intervenção do dispositivo, possivelmente devido a reduções nos "estressores da vida real" e na atividade física durante a pandemia. Um estudo encontrou uma diminuição nos procedimentos eletivos durante a pandemia, mas nenhuma mudança no número de angiografias urgentes ou intervenções coronárias percutâneas, sugerindo que os pacientes estavam chegando ao hospital mais tarde e com isquemia mais grave por medo de contrair o vírus.

Estratégias para manejo em pacientes com COVID-19

Pacientes com DCV pré-existente ou pós-COVID-19 devem ser tratados de acordo com as diretrizes atuais, como aquelas para síndromes coronarianas agudas, insuficiência cardíaca (IC) ou hipertensão arterial. Preocupações relacionadas ao uso de inibidores do SRAA e ao risco de COVID-19 aguda provaram ser infundadas, e esses agentes devem ser continuados em pacientes com DCV estável. Em pacientes com DM2, um estudo de registro sueco constatou que os pacientes que receberam prescrição de inibidores de SGLT-2 e inibidores de dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), mas não de GLP-1 RA, tiveram um risco ligeiramente aumentado (≤11%) de infecções graves pela COVID-19. No entanto, o estudo Dapagliflozin in Respiratory Failure inpatients with COVID-19 não encontrou impacto significativo de um inibidor de SGLT-2 no risco de disfunção orgânica ou morte, mas o medicamento foi bem tolerado e não houve problemas de segurança.

Em pacientes com insuficiência cardíaca, a retirada da terapia médica orientada por diretrizes foi associada ao aumento da mortalidade; portanto, a terapia deve ser continuada e otimizada. No entanto, estratégias ideais para o gerenciamento de sequelas pós-COVID e aumento do risco de DCV ainda não foram definidas. Dito isso, é claro que ocorreu um legado adverso da pandemia nos riscos cardiovasculares e no gerenciamento e que isso pode ter atenuado alguns dos ganhos em mortes cardiovasculares observados nas últimas 3-4 décadas.

Abordagens baseadas em mecanismos para identificar patologias

Intervenções em nível social e individual para abordar fatores de risco comuns

Uma das principais estratégias sociais para combater a obesidade e as doenças cardiometabólicas é a educação e programas para promover uma dieta saudável e atividade física. Uma dieta pouco saudável, como a exposição a fast food, tem sido associada a um risco aumentado de obesidade. As estratégias devem promover o aumento do consumo de frutas e vegetais frescos e diminuir o consumo de alimentos e bebidas açucarados (Tabela 1).

O Programa de Frutas e Verduras nas escolas da União Europeia (UE) tem se demonstrado ser eficaz para aumentar significamente a ingestão de frutas e verduras em crianças, assim como em suas atitudes e comportamentos nutricionais. De maneira similar, os subsídios alimentares podem aumentaras vendas de frutas e verduras. Também há evidência dos efeitos beneficiosos dos impostos do açúcar, com a redução na compra de bebidas açucaradas, o que levou a alguns fabricantes a reformular os seus produtos.

Além das intervenções a nível social, as intervenções a nível individual têm demonstrado que a inclusão de programa de atividades físicas pode reduzir a adiposidade e melhorar a pressão arterial e os perfis lipídicos. A metanálises de seis estudos observacionais prospectivos constatou que as pessoas que passam mais tempo se exercitando tinham um menor risco de mortalidade [cociente de risco instantâneo (HR) 0,71; IC de 95%, 0.62-0,83].

De maneira similar, uma metanálises de ensaios controlados randomizados constatou que o treinamento de força reduziu a pressão arterial, a insulina e a resistência a insulina, principalmente em pessoas com alto rico ou doença cardiometabólica. A inatividade física é um dos principais contribuintes para as doenças cardiovasculares (DCV) . Uma revisão sistemática de 36 estudos informou que passar da inatividade para 150 minutos por semana de atividade aeróbica de intensidade moderada foi associada com menores riscos de mortalidade por DCV (23%) e incidência de DCV (17%).

Outra revisão de 32 estudos prospectivos ressaltou que as dietas baseadas em proteínas vegetais se associaram com um menor risco de mortalidade cardiovascular. É importante ressaltar que os padrões alimentares diferem em relação à redução dos depósitos de gordura ectópica, com uma dieta restrita em carboidratos sendo mais eficaz do que um padrão alimentar com baixo teor de gordura na mobilização de depósitos de gordura ectópica específicos. Assim, os padrões alimentares têm efeitos independentes do peso na composição corporal negativa associada à DCV.

Com base em numerosos estudos de estilo de vida, a Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA recomendou intervenções de aconselhamento comportamental para melhorar a dieta e aumentar a atividade física para pessoas com fatores de risco cardiometabólico para prevenir eventos cardiovasculares a longo prazo.

Os programas de modificação do estilo de vida também devem fomentar a atividade física e a educação sobre os riscos cardiometabólicos e os benefícios de uma estilos de vida saudável. Esses programas exigem mudanças na legislação e nas políticas. A Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico (OCDE) (www.oecd.org), uma organização internacional com 38 países membros, trabalha para promover melhores políticas para uma vida melhor, inclusive abordando fatores de risco para doenças cardiometabólicas e outras não transferíveis.

Em uma análise de 52 países, 51 tinham políticas nacionais para abordar a obesidade em adultos, e a grande maioria tinham pautas nacionais sobre alimentação e atividade física. Outras políticas incluem padrões de nutrição obrigatórios nas escolas, restrições nas publicidades e impostos nos alimentos relacionados com a saúde (bebidas açucaradas). A evidência dos estudos sugeriu que investir em estratégias de prevenção evitará milhares de casos de DCV nos próximos 30 anos, e gerará milhões de dólares por ano em atenção médica e aumentará a produtividade da força laboral.

Experiência do paciente

Os pacientes participantes concordaram que havia uma necessidade urgente de educação, prevenção e triagem. Mais do que qualquer outra doença, as condições crônicas, como DM2 e doenças cardiovasculares, exigem uma estreita colaboração médico-paciente para gerenciar com eficácia os fatores de risco e as doenças. É fundamental que os profissionais de saúde conheçam os detalhes íntimos das experiências vividas pelos pacientes com DCV e comorbidades.

As principais mensagens dos pacientes participantes aos médicos e ao público destacaram a necessidade de mais educação para garantir que os médicos façam triagens rigorosas para várias condições. Além disso, o público deve ser educado sobre as consequências devastadoras associadas ao DM2 e a necessidade de triagem. Os pacientes enfatizaram a necessidade de mudança cultural, incluindo educação em saúde desde cedo.

É necessária uma abordagem mais holística para o tratamento do paciente, com interação contínua entre cardiologistas e outros profissionais de saúde. Por exemplo, os cardiologistas devem encaminhar os pacientes para triagem de condições relacionadas após um evento cardiovascular. Clínicas dedicadas à cardiologia preventiva foram sugeridas como forma de facilitar isso; no entanto, muitos pacientes podem não ter acesso a esses recursos.

As sociedades profissionais de cardiologia, incluindo a ESC com sua European Association of Preventive Cardiology e o American College of Cardiology, propuseram o estabelecimento de uma subespecialidade dedicada à cardiologia preventiva. Esses especialistas seriam treinados para abordar todos os aspectos da saúde cardiovascular, incluindo atividade física, nutrição e controle de peso, cessação do tabagismo, fatores psicossociais e comportamentais, bem como medicamentos ambientais, genéticos e biológicos e cardioprotetores.

Detecção de condições mórbidas

As altas taxas de comorbidade destacaram a necessidade de melhorar o reconhecimento e tratamento de doenças cardiovasculares em pacientes com obesidade, DM2, doença hepática crônica e DRC e, inversamente, melhorar o reconhecimento e tratamento de doenças metabólicas e renais em pacientes atendidos na clínica de cardiologia. As recomendações das diretrizes para triagem de pacientes com doenças cardiometabólicas são mostradas na Tabela 3. Uma declaração de 2022 da American Diabetes Association também recomendou a triagem de biomarcadores usando peptídeo natriurético tipo B (BNP), pró-BNP N-terminal ou troponina cardíaca altamente sensível, para detectar IC em pacientes com DM2.

FA, fibrilação atrial; DAC, doença arterial coronariana; DRC, doença renal crônica; DCV, doença cardiovascular; ECG, eletrocardiograma; eGFR: taxa de filtração glomerular estimada; HbA1c, hemoglobina A1c; IC, insuficiência cardíaca; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IM, infarto do miocárdio; SOG: teste oral de tolerância à glicose; DM2, diabetes melito tipo 2; UACR, relação albumina: creatinina na urina.

Farmacoterapia para abordar múltiplas patologias em doenças cardiometabólicas

Várias opções terapêuticas podem oferecer abordagens baseadas em mecanismos que podem incluir múltiplas patologias, entre elas se destacam as modificações do estilo de vida (dieta e exercícios físicos), farmacoterapias e cirurgia bariátrica.

Entre as farmacoterapias mais importantes que demonstraram reduzir o risco cardiovascular estão as estatinas. As diretrizes da ESC para a prevenção de DCV e para o tratamento da dislipidemia recomendaram o tratamento com estatinas para prevenção primária e secundária. Essa classe farmacológica demonstrou reduzir eventos vasculares graves (IM, morte por doença arterial coronariana ou qualquer acidente vascular cerebral ou revascularização coronariana) e mortalidade total.

As estatinas reduzem a inflamação sistémica e induzem a regressão do tecido adiposo epicárdico independente dos seus efeitos hipolipemiante. Além dos seus benefícios cardiovasculares, várias metanálises tem demonstrado efeitos beneficiosos sobre os parâmetros hepáticos e renais. 

Em uma metanálise com pacientes com DHGA e NASH, as estatinas mostraram ter níveis mais baixos de aspartato transaminase sérica, alanina aminotransferase, triglicerídeos e colesterol em comparação com grupos de controle. Da mesma forma, outro estudo em pacientes com DRC concluiu que o uso de estatina pode retardar a progressão da doença por reduzir significativamente a albumina urinária e as excreções de proteínas e diminuir ataxa de filtração glomerular (GFR) em comparação com grupos de controle.

Várias terapias para o tratamento da DM2 se dirigem ao mecanismo hemodinâmico e metabólico implicado ao desenvolvimento da ECR. Os dados mostram que o tratamento de múltiplos fatores de risco (glicose, pressão arterial e gordura) com inibidores do RAAS pode diminuir o risco de doença renal terminal (ESRD) e morte, e aqueles que atingem três ou mais metas têm quase 60% de redução no risco.

Figura A segmentação de múltiplos fatores de doença renal crônica no diabetes mellitus tipo 2 com diferentes terapias pode melhorar os resultados. As referências são as seguintes: hemodinâmica: inibidores da ECA e ARB, inibidores do SGLT-2, SMRA. Metabólico: inibidores de SGLT-2, GLP-1RA, outros agentes anti-hiperglicêmicos. Inflamação e fibrose: SMRA. GLP-1 RA, agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon; SGLT-2, cotransportador de glicose e sódio-2; SMRA, antagonista seletivo do receptor mineralocorticoide.

Metanálises de ensaios clínicos demonstraram a eficácia dos inibidores de SGLT-2, GLP-1 23 ARs e antagonistas seletivos de receptores de mineralocorticoides (SMRAs) em múltiplos desfechos cardiovasculares e renais em pacientes com DM2 com ou sem DRC, além de suas reduções na peso e HbA1c. O peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP)/GLP-1 RA, tirzepatide, também pode ser útil, mas são necessários mais dados.

No entanto, alguns hipoglicemiantes promovem adipogênese e acúmulo de gordura epicárdica (por exemplo, insulina e secretagogos de insulina que atuam nas células beta pancreáticas, como as sulfoniluréias), enquanto outros, como os inibidores de DPP-4 e GLP-1 AR, reduzem o acúmulo de gordura ectópica, mas não reduz a inflamação. Em contraste, estatinas, metformina, inibidores de SGLT-2 e antagonistas seletivos dos receptores de mineralocorticóides (SMRAs) podem reduzir o acúmulo de gordura ectópica e a inflamação, bem como sua secreção de adipocinas.

O SGLT-2 é expresso no tecido adiposo epicárdico e estudos in vitro mostraram que os inibidores do SGLT-2 podem aumentar a captação de glicose e reduzir a secreção de quimiocinas pró-inflamatórias do tecido adiposo epicárdico e podem melhorar a cicatrização das células endoteliais coronárias. Além disso, um pequeno estudo com nove pacientes não obesos com DM2 e adiposidade visceral descobriu que os inibidores de SGLT-2 reduziram o volume de gordura epicárdica.

Uma vez que os transcritos do mRNA do receptor GLP-1 foram detectados em cardiomiócitos humanos, parte do benefício cardiovascular dos agonistas do receptor peptídeo 1 semelhante ao glucagon AR-GLP1 pode ser um efeito direto do GLP-1 no miocárdio. A infusão de GLP-1 demonstrou melhorar a função ventricular esquerda em pacientes com infarto agudo do miocárdio após reperfusão bem-sucedida e em pacientes com IC. Em modelos de camundongos com infarto agudo do miocárdio, o tratamento com GLP-1 RA demonstrou efeitos cardioprotetores e, em camundongos com ICFEP, o tratamento melhorou a função cardíaca, com redução da hipertrofia cardíaca e da fibrose miocárdica.

Estratégias de perca de peso cirúrgica e não cirúrgica dirigidas a múltiplas patologias em doenças cardiometabólicas

Demonstra-se que as estratégias cirúrgicas e não cirúrgicas reduzem o peso e melhoram os transtornos cardiometabólicos em muitas pessoas obesas, principalmente no retardo da progressão do pré-diabetes para o DM2 e no tratamento da hipertensão arterial.

Estudos de coorte pareados em adultos com e sem DM2 sugeriram fortemente que a cirurgia bariátrica está associada a um menor risco de mortalidade por todas as causas. Em metanálises de estudos observacionais em indivíduos obesos, a cirurgia foi associada a taxas de mortalidade 45% a 50% menores em comparação com indivíduos pareados que não foram submetidos à cirurgia. Estudos de coorte prospectivos sugerem que a cirurgia bariátrica é mais eficaz do que o estilo de vida e o tratamento médico intensivo isoladamente. No entanto, a sustentabilidade a longo prazo dos benefícios continua a ser um problema. Em uma meta-análise de 31 ECRs, embora o bypass gástrico tenha sido associado a uma probabilidade 95% maior de remissão completa ou parcial do diabetes em 5 anos em comparação com o tratamento médico, essas taxas diminuíram progressivamente ao longo do tempo, independentemente da intervenção.

A perda de peso cirúrgica e não cirúrgica também pode reduzir a progressão da doenças renal crônicas (ERC). Uma meta-análise de 13 estudos em pacientes com DRC descobriu que intervenções não cirúrgicas (dieta, exercícios, terapia medicamentosa) reduziram o IMC, proteinúria e pressão arterial sistólica (PAS) e em pessoas com obesidade enquanto as intervenções cirúrgicas reduziram o IMC, normalizaram a filtração glomerular (TFG) e diminuíram a microalbuminúria e a PAS. Da mesma forma, uma metanálise de estudos observacionais em pacientes com DM2 descobriu que a cirurgia bariátrica melhorou a albuminúria. Dados de registro de pacientes mostraram uma redução de 70% na incidência de DRC grave durante o acompanhamento de longo prazo (mediana de 18 anos) com cirurgia bariátrica em comparação com o tratamento usual para obesidade. A perda de peso cirúrgica também foi associada a uma redução absoluta do risco de eventos hepáticos adversos importantes de 12,4%.

Diversas metanálises encontraram melhora em múltiplos fatores de risco cardiovascular em pacientes com obesidade e DM2 somados a cirurgia bariátrica. A cirurgia foi mais eficaz que o tratamento médico para melhorar o controle glicêmico, o HDL-C e as concentrações de triglicerídeos. Além de que grandes estudos de coorte informaram riscos significamente menores de eventos cardiovasculares em pacientes com DM2 e obesidade severa somados a cirurgia bariátrica em comparação com o tratamento médico.

No entanto, faltam estudos controlados randomizados que demonstrem um impacto nos desfechos cardiovasculares difíceis. Um dos poucos estudos com acompanhamento de longo prazo (mediana de 9,6 anos) e desfechos cardiovasculares primários foi o estudo Look AHEAD, que comparou intervenções intensivas no estilo de vida (dieta e atividade física) com tratamento de suporte ao diabetes. O estudo descobriu que uma perda de peso modesta não reduziu significativamente a incidência de eventos cardiovasculares ou mortalidade em pacientes com sobrepeso ou obesos com DM2.

Embora o emagrecimento tenha sido associada a melhorias na HbA1c e outros fatores de risco cardiovascular. Além disso, análises post hoc de subgrupo relataram um risco significativamente menor de desfechos cardiovasculares entre aqueles que atingiram >10% de perda de peso e aqueles com DM2 controlado inadequadamente. Outras análises de dados observacionais descobriram que os limites mínimos de perda de peso para reduzir o risco de eventos cardiovasculares em pacientes com obesidade e DM2 foram ≥10% do peso corporal com intervenção cirúrgica e ≥20% com intervenção não cirúrgica.

Vários agentes farmacológicos mostraram reduções dramáticas no peso, incluindo o inibidor de SGLT-2, semaglutida, e o GIP/GLP-1 RA, tirzepatide. O efeito desses agentes sobre os desfechos cardiovasculares está atualmente em estudo em Semaglutide Effects on Heart Disease and Stroke em pacientes com sobrepeso ou obesidade (NCT03574597), o estudo de tirzepatide comparado com dulaglutide em eventos cardiovasculares importantes em participantes com diabetes tipo 2 (NCT04255433) e o estudo da tirzepatida na redução da morbidade e mortalidade em adultos com obesidade (NCT05556512).

As diretrizes sobre DM2 e DCV da ESC e da European Association for the Study of Diabetes recomendam controle de peso e atividade física para prevenir DM2 e eventos cardiovasculares (Tabela).