Existe evidencia emergente de una asociación bidireccional entre la demencia, particularmente la demencia del Alzheimer (DA), y la epilepsia en base a observaciones que apoyan una superposición en los patrones de degeneración neuronal en el circuito del hipocampo que pueden explicar el empeoramiento progresivo de la cognición y la memoria en ambas condiciones.

Estudios previos muestran un riesgo 2 a 10 veces mayor de convulsiones en pacientes con demencia y un mayor riesgo de demencia en los pacientes con epilepsia.

Sin embargo, el rol de la epileptogénesis sigue sin estar claro. Dado el aumento de la expectativa de vida de la población, entender el vínculo epidemiológico entre estas 2 condiciones comunes es de gran importancia para la salud pública.

Los autores evaluaron la incidencia de demencia y epilepsia en el Framingham Heart Study (FHS), una gran cohorte basada en población, para determinar la influencia de cada condición en el riesgo de desarrollar la otra y evaluar factores modificadores potenciales. El FHS ofrece vigilancia prospectiva de la demencia y realiza una revisión rigurosa de los estudios y registros médicos disponibles para identificar retrospectivamente los casos de epilepsia.

El FHS es un estudio longitudinal en curso que inició en 1948 con la inscripción de 5.209 participantes (cohorte Gen 1) para investigar prospectivamente factores de riesgo cardiovasculares. En 1971, la descendencia de la cohorte y sus cónyuges (n = 5124) se enrolaron en la cohorte de descendientes (Gen 2). La vigilancia de ambas cohortes se basa en controles cada 2 y 4 años, respectivamente.

El FHS administra formularios de vigilancia en cada control, y tiene acceso a registros médicos de consultas ambulatorias, hospitalarias y de urgencias. Para identificar los casos de epilepsia, se realizó un screening en ambas cohortes usando (1) revisión de registros para cualquier condición neurológica realizados como parte del estudio de accidentes cerebrovasculares (ACV) y demencia o antecedentes de condiciones con alto riesgo de convulsiones (lesión cerebral traumática [LCT] y tumores cerebrales), (2) autoinforme de convulsiones o síncope en el cuestionario de cada control, (3) códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-9) asociados con epilepsia, mioclonías, convulsiones/crisis epilépticas, síncope o pérdida de conciencia, y (4) uso de antiepilépticos (AE).

Luego de la revisión por consenso, los casos se adjudicaron como epilepsia (1) definida, (2) probable, o (3) sospechosa; (4) convulsión única no provocada definida/probable/ sospechosa; (5) convulsión sintomática aguda; (6) sin epilepsia o convulsiones; o (7) casos con datos insuficientes para llegar a un diagnóstico en base a la definición de epilepsia de la Liga Internacional Contra la Epilepsia. Los casos de demencia cumplen con los criterios del DSM-IV.

La evaluación para demencia comenzó en el control 17 (1981-1984) y el control 5 (1991–1995) en Gen 1 y Gen 2, respectivamente, y el cribado para epilepsia en el control 21 (1988–1992) en Gen 1 y en el control 5 en Gen 2. Se utilizó un diseño de casos y controles para investigar casos de epilepsia tras el diagnóstico de demencia. Cada caso de demencia se emparejó en el año del diagnóstico (año de coincidencia) con 3 controles de la misma cohorte (Gen 1 o Gen 2) y del mismo sexo, que no tenían demencia en ese año y tenían una edad dentro de los 2 años posteriores a la edad del caso correspondiente.

El seguimiento de la epilepsia fue hasta 2016, con los casos seguidos hasta el año del diagnóstico y los controles seguidos hasta el último año sin epilepsia conocida. Cada caso de epilepsia se comparó en el año del diagnóstico (año de coincidencia) con 3 controles de la misma cohorte (Gen 1 o Gen 2) y del mismo sexo, que no tenían epilepsia en ese año y tenían una edad dentro de los 2 años posteriores a la edad del caso.

Los casos de demencia fueron seguidos hasta el año del diagnóstico, y los controles hasta al menos los 65 años y hasta el último año conocido sin demencia. Se compararon los casos de epilepsia con controles sin epilepsia con respecto a la demencia incidente, y los casos de demencia con controles sin demencia con respecto a la epilepsia incidente. Los modelos se ajustaron por educación y presencia del alelo APOE e4 (APOE4), y se investigó la modificación del efecto por edad, sexo, APOE4 y nivel educativo.

Un total de 4906 participantes fueron seguidos como mínimo hasta los 65 años y contaban con información sobre epilepsia y demencia. Hubo 888 casos de demencia (815 con cribado para epilepsia) y 90 casos de epilepsia (43 con cribado para demencia más allá de los 65 años).

Entre los 815 pacientes con demencia y seguimiento para epilepsia, hubo 3 controles emparejados por cohorte, sexo, y edad para cada uno de los 660 casos de demencia (78% con tipo DA, 10% demencia con cuerpos de Lewy [DCL], 5% demencia vascular [DVa], 1% demencia fronto-temporal [DFT], y 6% otros) para un total de 2.640 participantes.

Hubo 58 casos de epilepsia durante el seguimiento, 19 (2,9%) en aquellos con demencia prevalente, y 39 (2%) entre los controles libres de demencia. No se observaron interacciones significativas entre la demencia y la edad, el sexo, el APOE4 o el nivel de educación en su efecto sobre la epilepsia. La exclusión de participantes con demencia y ACV y sus controles mostró un riesgo ligeramente mayor de epilepsia posterior.

Los 43 pacientes con epilepsia y evaluación cognitiva disponible fueron emparejados a 3 controles libres de epilepsia por sexo, edad y cohorte, para un total de 172 participantes. Hubo 51 casos incidentes de demencia en el seguimiento (84% con tipo DA), 18 (41,9%) entre pacientes con epilepsia y 33 (25,6%) entre los controles. No se observaron interacciones significativas entre la epilepsia y la edad, el sexo o el APOE4 en su efecto sobre la demencia. El análisis de sensibilidad limitado a los casos de epilepsia de causa desconocida arrojó resultados similares.

Se halló una interacción significativa entre la epilepsia prevalente y la educación en su efecto sobre la demencia.

Casi la mitad de los participantes (n = 80) no tenía educación más allá de la escuela secundaria; de éstos, 29 desarrollaron demencia, y la epilepsia no aumentó significativamente el riesgo de demencia en comparación con los controles sin epilepsia. Entre los 90 participantes con nivel de educación superior, 22 desarrollaron demencia, y la epilepsia se asoció con un riesgo casi 5 veces mayor de desarrollar demencia vs. los controles con el mismo logro educativo.

En un análisis adicional, al excluir la sospecha de epilepsia y las convulsiones únicas no provocadas, la asociación entre epilepsia y demencia posterior mostró un tamaño de efecto idéntico, pero con un intervalo de confianza más amplio. Lo mismo sucedió entre los participantes con demencia prevalente cuando se excluyeron los casos sospechosos de epilepsia/convulsiones.

Este estudio proporciona pruebas sólidas de que la epilepsia y la demencia se interrelacionan, y que los pacientes tienen el doble de riesgo de desarrollar una de las condiciones en presencia de la otra.

Las convulsiones epilépticas son más comunes en pacientes con demencia, con un riesgo 2 a 10 veces mayor en la DA, pero también en la DVaD, la DCL, la demencia asociada con síndrome de Down, y la DFT. El empeoramiento de la demencia se ha relacionado con un mayor riesgo de convulsiones, pero la duración y la edad de inicio han arrojado datos contradictorios. Los hallazgos de los autores respaldan un riesgo de casi el doble de desarrollar epilepsia después del diagnóstico de demencia (principalmente DA).

La proporción de pacientes con DA que han tenido al menos una convulsión no provocada varía entre 1,5% y 64% en diferentes estudios hospitalarios prospectivos y retrospectivos. Las tasas más bajas observadas en este estudio pueden reflejar diferencias en los métodos de adjudicación de casos de epilepsia/convulsiones, diseño del estudio, métodos de vigilancia de la demencia y composición racial de las poblaciones de estudio. Los participantes del FHS son en su mayoría caucásicos, pero se ha encontrado una tasa más alta de convulsiones entre los pacientes negros.

El mecanismo que impulsa la epileptogénesis en la demencia no está bien definido. En ratones, el depósito excesivo de péptido β-amiloide (Aβ) se relaciona con pérdida neuronal e hiperexcitabilidad del hipocampo, alteración de la plasticidad sináptica, y generación de actividad epileptiforme interictal que puede preceder a la disminución de la memoria.

En humanos, la epileptogenicidad amiloide directa está respaldada por observaciones de muy alto riesgo de convulsiones en pacientes con DA de inicio temprano secundaria a mutaciones autosómicas dominantes en la proteína precursora de amiloide (APP), presenilina 1 (PSEN1) y, en menor grado, presenilina 2 (PSEN2).

El alelo APOE4 también se ha relacionado con epilepsia de inicio tardío, incluso en personas sin demencia, así como con la epilepsia postraumática. Además del efecto de modulación que ejerce la proteína tau sobre la excitotoxicidad amiloide, parece haber una toxicidad proepiléptica directa, ya que también se observan convulsiones en tauopatías que carecen de depósito de amiloide (DFT).

Aunque el riesgo de convulsiones en la demencia ha sido ampliamente estudiado, muy pocos estudios han informado sobre el riesgo de demencia en pacientes con epilepsia. En un estudio holandés, se demostró que el historial de epilepsia conlleva un riesgo moderado de desarrollo de demencia. Este resultado es similar al riesgo 2 veces mayor observado en el presente estudio, pero la interacción con el nivel de educación se reporta por primera vez. Entre los participantes con mayor educación, el riesgo de demencia fue casi 5 veces mayor en aquellos con epilepsia vs. controles del mismo nivel educativo.

El estudio de Rotterdam mostró que la prevalencia de DA fue mayor entre los participantes con menor educación, a pesar del ajuste por enfermedad cardiovascular, y se argumentó que la demencia temprana puede pasarse por alto en personas altamente educadas.

Un estudio reciente de Horvath y col. mostró que la educación superior se asoció con un mayor riesgo de convulsiones comórbidas, un hallazgo que puede asociarse con una enfermedad más avanzada al momento del diagnóstico de demencia entre los más educados. Una posible explicación es que los pacientes con mayor nivel educativo tienen un alto grado de DA o de patología neurodegenerativa antes de mostrar síntomas cognitivos evidentes y que conduce a convulsiones antes que a demencia clínica. Se requerirán nuevos estudios para examinar el efecto dosis de la educación en el riesgo de demencia en pacientes con epilepsia.

Cada vez hay más pruebas de que la epilepsia puede coexistir en ciertos individuos en las primeras etapas de la demencia y acelerar su proceso.

En un estudio retrospectivo que examinó la prevalencia de convulsiones criptogénicas de inicio en la edad adulta previas a la manifestación clínica de la DA, se halló que las convulsiones comenzaron ~4,6 años antes del inicio de los síntomas cognitivos y el deterioro cognitivo 3,6 años antes en comparación con aquellos con DA sin convulsiones. También la evidencia sugiere que este efecto nocivo puede ser parcialmente revertido por ciertos AE, como levetiracetam, que se asoció con un mejor rendimiento cognitivo en pacientes con DA y convulsiones vs. lamotrigina y fenobarbital, a pesar de un control similar de las convulsiones.

Este estudio es uno de los pocos estudios grandes, prospectivos, basados en población para demostrar un vínculo bidireccional entre demencia y epilepsia. Se utilizó un método riguroso para definir los casos de epilepsia de inicio reciente excluyendo las convulsiones sintomáticas agudas, que se cree son consecuencia de trastornos metabólicos agudos, así como de otros imitadores de convulsiones. El análisis de sensibilidad después de la exclusión de los casos sospechosos, mostró un riesgo idéntico al visto en el modelo primario en ambas direcciones de asociación.

Al investigar la asociación entre epilepsia y demencia, un posible factor de confusión es la presencia de ACV, que es un factor de riesgo para ambas condiciones. En este estudio, a pesar del mayor número de ACV entre los participantes con demencia y sus controles, sólo 3 tuvieron epilepsia posterior. Por lo tanto, no se pudieron completar más análisis de mediación, pero los análisis de sensibilidad excluyendo a aquellos con demencia y ACV mostraron resultados similares. Otra limitación es que no se tuvieron en cuenta posibles efectos de los fármacos antiepilépticos en el diagnóstico de demencia. Estudios previos mostraron asociación entre el uso de AE y demencia, pero sin un vínculo causal probado.

Posibles factores de confusión incluyen la indicación subyacente para el uso de AE, que puede ser el determinante de la demencia, o que algunas de estas indicaciones en realidad reflejen síntomas de demencia temprana. La frecuencia de las convulsiones, que se relaciona con peores resultados cognitivos, no se recopiló en los casos de epilepsia y, por lo tanto, no se pudo evaluar si hay un efecto de la carga de convulsiones en la asociación positiva entre la epilepsia y la demencia posterior. Finalmente, el FHS se enfoca en una población principalmente caucásica, lo que limita la aplicabilidad de estos resultados a otras poblaciones.

Comprender la epidemiología de la epilepsia y la demencia puede ayudar a dar forma a las políticas de atención médica y reducir la carga de enfermedad. Se necesitan más estudios para definir si existe una asociación causal bidireccional entre estas 2 entidades o si los mecanismos fisiopatológicos subyacentes compartidos causan ambas.