A asma afeta mais de 300 milhões de pessoas em todo o mundo. É caracterizada por sintomas variáveis como dificuldade para respirar, tosse e aperto no peito. É associado à inflamação crônica das vias respiratórias, limitação reversível do fluxo aéreo expiratório e hiperresponsividade das vias aéreas.¹

Na asma de difícil tratamento, o mau controle pode estar relacionado com uma baixa aderência aos glicocorticoides inalatórios, uma técnica de inalação incorreta ou condições coexistentes, incluindo a exposição à alergênicos e irritantes.²

A asma de difícil tratamento é considera grave quando o controle segue sendo insuficiente apesar das medidas que abordam adequadamente cada umas das três variáveis.

Pelo menos 10% dos adultos e 2,5% das crianças com asma apresentam a patologia em forma grave, com uma qualidade de vida reduzida e um aumento do risco de limitação do fluxo aéreo, exacerbações, uso de recursos de saúde, hospitalização e óbito.⁵

Os pacientes com asma grave têm sintomas persistentes e frequentes que requerem repetições de glicocorticoides, terapia de manutenção com glicocorticoides orais, ou ambos, apesar do tratamento adequado.¹ Nesses pacientes, é necessário tratamento adicional, que pode incluir terapias biológicas, para reduzir a carga da doença.

A asma grave é uma síndrome heterogênea que abrange vários fenótipos clínicos que diferem de acordo com a idade de início da asma (início na infância versus início na idade adulta), presença ou ausência de alergia e outras condições coexistentes, gravidade da limitação do fluxo aéreo, frequência das exacerbações, resposta ao tratamento e prognóstico.⁶

Também é biologicamente heterogênea, com distintos padrões de inflamação das vias respiratórias definidas por granulócitos predominantes no muco respiratório na biópsia bronquial e muitas vezes identificados por meio de biomarcadores de sangue ou respiração exalada.

A heterogeneidade da asma é atestada por diversos fenótipos (características observáveis de um indivíduo) e endótipos (mecanismo molecular ou fisiopatológico subjacente ao fenótipo) da doença. Os fenótipos inflamatórios mais frequentemente utilizados incluem asma eosinofílica ou não eosinofílica e asma alérgica ou não alérgica. Entre os endótipos podemos exemplificar a inflamação tipo 2 (T2) alta e baixa. Os asmáticos com inflamação T2 alta geralmente apresentam asma de início precoce, mais grave, associada à atopia/IgE e à eosinofilia nas vias aéreas e sistêmica. Asmáticos com inflamação T2 alta costumam ser responsivos aos corticoides e às drogas que inibem a inflamação T2. Por outro lado, pacientes com asma com inflamação T2 baixa em geral têm asma de início tardio, com ausência de eosinofilia nas vias aéreas e sistêmica e responsividade diminuída aos corticoides. Esses pacientes também não respondem às drogas que inibem a inflamação T2.⁷ É provável que uma maior proporção de casos de asma grave, são asma tipo 2-alta.^8,9 Por isso, Brusselle e Koppelman (2023) descreveram os conhecimentos sobre a inflamação tipo 2 na asma e nos tratamentos biológicos atualmente disponíveis, incluindo o seu mecanismo de ação, eficácia e segurança em crianças e adultos com asma grave.

A citocinas tipo 2 incluem interleucina-5, interleucina-4 e interleucina-13.¹⁰ A interleucina-5 promove a proliferação, diferenciação, ativação e sobrevivência dos eosinófilos. O número de eosinófilos no sangue periférico fluido de lavagem broncoalveolar e amostras de biópsia brônquica correlacionam-se diretamente com a gravidade da asma.¹¹

A interleucina-4 e a interleucina-13 que compartilham o receptor de interleucina-4 α (interleucina-4Rα), têm muitas funções sobrepostas. A interleucina-4 joga um papel chave na diferenciação de linfócitos T auxiliares CD4+ tipo 2 e impulsiona a mudança de isotipo IgE em linfócitos B. A interleucina-13 induz a contração das células do músculo liso das vias respiratórias e estimula a sintase do óxido nítrico induzível nas células epiteliais brônquicas, levando a um aumento da FENO.

A inflamação tipo 2 na asma é geralmente suprimida pelos glicocorticoides, como demonstrado por um rápido declínio no FENO (mediado pela interleucina-13 das vias aéreas) quando a terapia com glicocorticoides inalatórios é iniciada e um declínio imediato na contagem de eosinófilos no sangue (mediada pela interleucina-5 sistêmica) com o uso de glicocorticoides orais. No entanto, em um subconjunto de pacientes com asma grave, a eosinofílica das vias aéreas persiste apesar do uso de altas doses de glicocorticoides inalados ou glicocorticoides orais.¹²

As citocinas tipo 2 e IgE foram importantes alvos terapêuticos para a asma com base em modelos pré-clínicos de inflamação alérgica eosinofilia das vias aéreas. ¹⁰ Contudo, a tradução bem-sucedida em tratamentos de asma exigiu dois insights cruciais sobre a patogênese da asma: uma apreciação da heterogeneidade clínica e biológica do distúrbio (tipo 2 alto versus tipo 2 baixo)⁷ e a descoberta da forte associação entre inflamação eosinofílica das vias aéreas e o risco de exacerbações.¹³ Esses insights levaram à seleção de medicamentos para pacientes com asma eosinofílica e para aqueles com histórico de exacerbações.

O anticorpo monoclonal anti-IgE omalizumab foi o primeiro agente biológico aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da asma. O fármaco reduz os níveis séricos de IgE livre e inibe a ligação da IgE ao seu receptor em mastócitos e basófilos. Em modelos de provocação de alérgenos em pacientes com asma alérgica leve, ele limita as respostas asmáticas de fase inicial e tardia induzidas por alérgenos.¹⁴

Omalizumab é aprovado para administração subcutânea em pessoas com 6 anos de idade ou mais que possuem asma alérgica moderada a grave, com teste cutâneo positivo ou IgE específica para alérgenos a um aeroalérgeno perene e cujos sintomas não são controlados com glicocorticoides inalados.

Uma revisão que avaliou 25 ensaios clínicos concluiu que omalizumab reduziu os sintomas da asma e as hospitalizações, com pequenas melhoras na qualidade de vida e da função pulmonar.¹⁵ A anafilaxia ocorreu em 0,1–0,2% dos pacientes.

Quase todos os estudos incluíram pacientes com asma alérgica e usaram níveis séricos limiares de IgE total como critérios de inclusão. Embora a dose de omalizumab (75 a 375 mg administrado por via subcutânea a cada 2 a 4 semanas) seja baseada no peso corporal e no nível sérico total de IgE pré-tratamento, o nível total absoluto de IgE não prevê com precisão uma resposta terapêutica.

Em uma análise post hoc, as reduções nas exacerbações da asma foram maiores em subgrupos de pacientes com níveis elevados de FENO, eosinófilos no sangue e periostina sérica do que em subgrupos com valores baixos.¹⁶ No entanto, a identificação de biomarcadores que predizem com precisão uma resposta terapêutica ao omalizumab ainda é necessária.¹⁷

O mepolizumab e o reslizumab, anticorpos monoclonais humanizados dirigidos contra o ligante da interleucina-5, e o benralizumab, que reduz os eosinófilos por ligação ao receptor da interleucina-5 (interleucina-5R), são biológicos aprovados pela FDA para o tratamento de pacientes com asma eosinofílica grave.

Embora os estudos iniciais, que incluíram pacientes com asma moderada sem evidência de inflamação eosinofílica das vias aéreas, não tenham mostrado um benefício dos anticorpos anti-interleucina-5, os ensaios subsequentes relataram reduções significativas nas exacerbações entre os pacientes com asma eosinofílica.^{12, 18}

Nos estudos de fase 3, o tratamento adicional com mepolizumab (via subcutânea ou intravenosa) ou reslizumab (via intravenosa) reduziu as taxas de exacerbação em aproximadamente 50% e melhorou a qualidade de vida relacionada à saúde em pacientes com asma eosinofílica grave propensos a exacerbações, independentemente da presença ou ausência de alergia.^19-21 Embora diferentes valores de corte para contagem de eosinófilos no sangue tenham sido usados ​​, a eosinofilia no sangue foi um melhor preditor de uma resposta terapêutica ao anticorpo anti-interleucina-5 do que a contagem de eosinófilos no escarro ou FENO. ^22,23

Em estudos observacionais que incluíram adolescentes e adultos com asma eosinofílica grave tratados com mepolizumab (100 mg administrados por via subcutânea a cada 4 semanas) apresentaram menos exacerbações e hospitalizações, menor carga de glicocorticoides orais e melhor controle dos sintomas e qualidade de atendimento. do que no ano anterior.²⁴

Em adultos com asma eosinofílica grave não controlada, o tratamento com reslizumab (3 mg por quilograma de peso corporal, administrado por via intravenosa a cada 4 semanas) foi associado a menos exacerbações.^{20, 25} Os eventos adversos relatados a longo prazo de mepolizumab e reslizumab foram infecções respiratórias, dor de cabeça e piora da asma.^26,27 Entre 1.028 pacientes que receberam reslizumab intravenoso, três casos de anafilaxia foram observados.²⁷

O benralizumab é um anticorpo monoclonal que tem como alvo a subunidade alfa da interleucina-5R em eosinófilos, induzindo apoptose por meio de citotoxicidade mediada por células e dependente de anticorpos.

Em um estudo, o fármaco reduziu a contagem de eosinófilos no escarro e na mucosa das vias aéreas em 90% ou mais e suprimiu completamente a contagem de eosinófilos no sangue.²⁸ Em dois ensaios principais de Fase 3 envolvendo adolescentes e adultos propensos a exacerbações graves de asma, o tratamento adicional com benralizumab (30 mg administrado por via subcutânea a cada 4 ou 8 semanas) reduziu significativamente a taxa de exacerbação e melhorou volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF₁) pré-broncodilatador, em comparação com placebo, em pacientes com contagem de eosinófilos no sangue basal de 300 por microlitro ou superior.^29,30

Como o regime de benralizumab a cada 8 semanas também melhorou rapidamente os sintomas da asma e a qualidade de vida relacionada à saúde, esse foi escolhido para autorização de comercialização. Diversos estudos confirmaram a eficácia e a segurança a longo prazo do benralizumab em pacientes com asma eosinofílica grave.^31,32,33

Estudos demonstraram que pacientes com asma eosinofílica de início adulto ou polipose nasal concomitante têm uma boa resposta aos anticorpos anti-interleucina-5 ou anti-interleucina-5R.^38,39 Em contraste, em pacientes com fenótipo eosinofílico de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) e história de exacerbações, a terapia adjuvante com mepolizumab reduz apenas modestamente as exacerbações, em comparação com o placebo; benralizumab não reduz as exacerbações.^40,41 Portanto, é importante diferenciar asma grave de DPOC.

O dupilumab, um anticorpo monoclonal, inibe a sinalização da interleucina-4 e da interleucina-13 ao se ligar à interleucina-4Rα. No estudo de Fase 3 em pacientes com asma moderada a grave descontrolada, a substância reduziu significativamente as manifestações graves, incluindo aquelas que levaram a atendimentos de emergência ou hospitalização, em comparação com o placebo.⁴²

O dupilumab também melhorou o controle da asma, bem como o VEF₁ pré e pós-broncodilatador. ⁴³ As reduções na frequência de exacerbação e as melhorias na função pulmonar foram mais pronunciadas entre os pacientes com contagens de eosinófilos no sangue de 150 por microlitro ou mais ou valores de FENO de 25 partes por bilhão (ppb) ou mais no início do estudo. ^42,44

Nos estudos de fase 3, pacientes com contagens de eosinófilos acima de 1.500 por microlitro no início do estudo foram excluídos. Em um estudo de coorte retrospectivo que foram incluídos adultos com asma grave (principalmente dependentes de glicocorticoides orais), a terapia adicional com dupilumab foi associada a um melhor controle da asma e função pulmonar, bem como reduções no uso de glicocorticoides e na taxa de exacerbações.⁴⁵

Os eventos adversos mais comuns foram reações no local da injeção (ocorrendo em 15% dos pacientes).^42,45 A hipereosinofilia (contagem de eosinófilos ≥1.500 por microlitro) é observada em 4–25% dos pacientes; persiste após 6 meses em 14% desses pacientes. Embora a hipereosinofilia induzida por dupilumab seja mais frequentemente assintomática, foram relatados casos raros de granulomatose eosinofílica com poliangiite.

Dupilumab foi aprovado pela FDA para o tratamento de dermatite atópica e rinossinusites crônicas com polipose nasal, ambas causadas por inflamação tipo 2.^47,48 Portanto, é um tratamento conveniente para pacientes com qualquer uma dessas condições e asma severa.

As citocinas epiteliais da linfopoietina estromal tímic (TSLP), interleucina-25 e interleucina-33 são liberadas pelas células epiteliais das vias aéreas em resposta a alérgenos, poluentes do ar e vírus, aumentando a inflamação.⁴⁹

Foi levantada a hipótese de que, ao interferir a montante na cascata inflamatória, os agentes biológicos direcionados às citocinas epiteliais, em comparação com anticorpos específicos contra citocinas do tipo 2, podem melhorar os resultados da asma em uma população mais ampla de pacientes.^49,50

Estudos demonstraram recentemente a eficácia de um anticorpo monoclonal humano anti-TSLP (tezepelumab), um anticorpo monoclonal humano anti-interleucina-33 (itepekimab) e um anticorpo monoclonal humano que inibe o receptor de interleucina-33 (também conhecido como supressor de tumorigenicidade 2 [ST2]) (astegolimab) em pacientes com asma grave.^51-53

Em um estudo de fase 3 envolvendo adolescentes e adultos com asma grave não controlada, a terapia complementar com o anticorpo monoclonal humano anti-TSLP tezepelumab, na dose de 210 mg administrada por via subcutânea a cada 4 semanas, reduziu significativamente a taxa anualizada de exacerbações da asma em 56%, e entre os pacientes com contagens sanguíneas de eosinófilos inferiores a 300 por microlitro no início do estudo, a taxa foi reduzida em 41%.⁵¹

Comparado ao placebo, o tezepelumab reduziu as exacerbações em pacientes com asma tipo 2 alta e em tipo 2 baixa e melhorou a função pulmonar, o controle da asma e a qualidade de vida relacionada à saúde. Tezepelumab reduziu rapidamente a contagem de eosinófilos no sangue e FENO, reduziu gradualmente os níveis séricos totais de IgE e atenuou a hiperresponsividade das vias aéreas ao manitol.^54,55

Os achados de segurança foram semelhantes para tratamento ativo e placebo.⁵¹ Em um estudo de broncoscopia mecânica, o tezepelumab reduziu significativamente o número de eosinófilos, mas não o número de neutrófilos, mastócitos ou células T na submucosa das vias aéreas.⁵⁵

Itepekimab, na dose de 300 mg administrado por via subcutânea a cada 2 semanas, preveniu a perda do controle da asma e melhorou a função pulmonar, em comparação com o placebo, em um estudo de fase 2 envolvendo pacientes com asma moderada a grave e que estavam reduzindo sua terapia de manutenção com glicocorticoides inalados + beta-agonistas de ação prolongada.⁵²

A combinação de itepekimab e dupilumab não trouxe benefícios além dos tratamentos individuais. Astegolimab (70 mg ou 490 mg, mas não 210 mg, administrado por via subcutânea a cada 4 semanas) reduziu as exacerbações, em comparação com o placebo, em um estudo de fase 2b envolvendo pacientes com asma, incluindo aqueles com baixos níveis de contagem de eosinófilos.⁵³

O astegolimab não melhorou a função pulmonar. São necessários estudos confirmatórios de fase 3 de anticorpos contra interleucina-33 e ST2 em pacientes com asma grave, particularmente tipo 2-baixo.

Os glicocorticoides sistêmicos são comumente usados ​​para o tratamento da asma grave, como cursos de tratamento de curto prazo ou regimes orais diários de longo prazo, mas estão associados a efeitos adversos agudos e crônicos. ⁵⁶

A carga de distúrbios associados aos glicocorticoides orais aumenta com a dose cumulativa e a carga de asma grave aumenta.

Além disso, embora a asma não esteja associada ao aumento da gravidade da doença de coronavírus 2019 (COVID-19),⁵⁷ o uso de glicocorticoides orais para asma grave não controlada foi associado ao aumento da mortalidade relacionada ao vírus. ^19,58

Em ensaios clínicos, vários anticorpos anticitocinas permitiram a redução gradual dos glicocorticoides orais usando esquemas predefinidos, mantendo o controle da asma em adultos com asma grave dependente de glicocorticoides.

O mepolizumab (100 mg administrado por via subcutânea a cada 4 semanas) reduziu a dose de glicocorticoide em uma média de 50%, em comparação com o placebo, reduzindo a taxa anualizada de exacerbações em 32% e melhorando o controle da asma.^59,60 Foi aprovado pelo FDA em uma dose mais alta (300 mg administrados por via subcutânea a cada 4 semanas) para o tratamento de granulomatose eosinofílica com poliangiite em pacientes com asma não controlada.⁶¹

O benralizumab (30 mg administrado por via subcutânea a cada 4 ou 8 semanas) reduziu significativamente a dose média oral de glicocorticoide desde o início até 28 semanas, em comparação com o placebo (redução de 75% versus redução de 25%).⁶² A taxa anual de exacerbações também foi reduzida, embora não houvesse um efeito sustentado no FEV₁. A associação com dupilumab (300 mg administrados por via subcutânea a cada 2 semanas) reduziu a dose de glicocorticoide oral em 70%, em comparação com 42% com placebo, reduzindo as manifestações graves e melhorando a função pulmonar.⁶³ Embora a magnitude do efeito poupador de glicocorticoide do tratamento com dupilumab tenha sido maior em pacientes com contagens sanguíneas de eosinófilos mais altas no início do estudo, o fármaco proporcionou benefício mesmo no subgrupo de eosinófilos baixos.

Em contraste, nem a dose fixa de reslizumab subcutâneo (110 mg a cada 4 semanas) nem a dose fixa de tezepelumab subcutâneo (210 mg a cada 4 semanas) reduziram a dose oral diária de glicocorticoide em pacientes com asma grave dependente de glicocorticóide.^64,65 Embora as análises de subgrupo sugerissem que pacientes com asma dependente de glicocorticoides orais graves teriam melhor controle da asma quando recebessem omalizumab, a avaliação prospectiva foi necessária para determinar se o omalizumab teria efeitos poupadores de glicocorticoides.

O anticorpo monoclonal anti-IgE omalizumab foi extensivamente estudado na asma pediátrica moderada a grave. Uma meta-análise de três estudos envolvendo 1.380 crianças com asma alérgica demonstrou que o fármaco reduziu as manifestações clínica e hospitalizações, foi associado a uma maior redução nos glicocorticoides inaláveis em comparação com o placebo e apresentou um perfil aceitável de eventos adversos.⁶⁶ Uma meta-análise post hoc envolvendo 34 adolescentes com asma eosinofílica grave que foram incluídos em estudos randomizados sugeriu efeitos semelhantes neste grupo e na população em geral estudada, mas o pequeno tamanho da amostra impediu qualquer conclusão.

O perfil de segurança entre os adolescentes parece ser semelhante ao dos adultos. Um recente estudo observacional confirmou a segurança do mepolizumab em crianças (6 a 11 anos de idade) com asma grave e mostrou uma redução nas exacerbações, em comparação com a linha de base.⁶⁸ Uma vez que o fenótipo eosinofílico tipo 2 alto é frequentemente observado em crianças com asma grave e manifestações recorrentes, parece provável que os anticorpos anticitocinas tipo 2 será eficaz em crianças com asma grave propensas a exacerbações.⁷⁰

Em um estudo de 408 crianças (6 a 11 anos de idade) com asma moderada a grave não controlada, dupilumab reduziu significativamente as exacerbações da asma e melhorou a função pulmonar e a qualidade de vida relacionada à asma, com efeitos mais pronunciados na população de crianças com alta asma tipo 2 e contagens basais de eosinófilos no sangue de 150 por microlitro ou mais ou valores de FENO de 20 ppb ou mais.⁷¹

O perfil de segurança foi aceitável. Em análises anteriores de preditores de resposta a benralizumab ou reslizumab, idade avançada (≥18 anos versus <18 anos) e início tardio de asma eosinofílica (início na idade adulta versus infância) estão associados a maior eficácia. ^34,38 Essas observações ressaltaram a necessidade de estudos envolvendo crianças bem caracterizadas com asma grave e incluindo acompanhamento de longo prazo para avaliação de segurança.

Como não estão disponíveis dados comparando a eficácia, efetividade na vida real e segurança a longo prazo de anticorpos monoclonais em pessoas com asma grave, faltam evidências de alto nível para orientar a tomada de decisões clínicas.

Antes de iniciar a terapia biológica, deve-se registrar o número de exacerbações no último ano, uso de glicocorticoides orais, biomarcadores (contagem de eosinófilos no sangue, FENO e IgE sérica total e específica para alérgenos), FEV₁, controle da asma e qualidade de vida.

São levados em consideração critérios como frequência de dosagem, via de administração (subcutânea ou intravenosa), se a administração do medicamento requer vigilância por profissionais de saúde, idade de início da asma, biomarcadores, condições coexistentes (por exemplo, dermatite atópica e polipose nasal), cobertura de seguro, custo e preferência do paciente na escolha de uma terapia disponível.³⁵

Biomarcadores e condições coexistentes devem ser integrados à fenotipagem clínica na tomada de decisão sobre a escolha da terapia biológica inicial.

A gestão deve ser individualizada de acordo com o ciclo de “avaliar, ajustar e rever a resposta”.

Um período de tratamento de 4 a 6 meses é necessário para avaliar a eficácia de um agente biológico; preocupações de segurança podem surgir no início (por exemplo, elevações de eosinófilos com dupilumab ou reações no local da injeção com todos os tratamentos).

Embora atualmente não existam critérios bem definidos para uma boa resposta a um agente biológico, a redução do número de exacerbações, a melhora dos sintomas da asma e da qualidade de vida são desfechos importantes, que precisam ser melhor definidos pelo médico e o paciente.

Em pacientes com asma dependente de glicocorticoide oral grave, a redução percentual na dose de glicocorticoide com a manutenção do controle da asma é uma medida de resultado crítica.⁷³ Além disso, o uso de serviços de saúde, o grau de melhora na função pulmonar, o efeito nas condições coexistentes, os efeitos colaterais e a satisfação do paciente deve ser levado em consideração.

Se um paciente tiver uma resposta inadequada, com sintomas persistentes ou exacerbações, deve-se avaliar a não adesão à terapia de controle de base ou o próprio agente biológico. Embora vários agentes biológicos estejam disponíveis, como uma caneta auto injetora, deve-se considerar a possível baixa adesão com a dosagem caseira e a adesão deve ser melhorada antes de mudar para um agente biológico diferente.

O manejo inadequado de condições coexistentes (por exemplo, obesidade e rinossinusites) e o desenvolvimento de anticorpos antidrogas neutralizantes também podem estar por trás de respostas abaixo do ideal à terapia biológica.

Finalmente, o fenótipo da asma, incluindo biomarcadores (contagem de eosinófilos no sangue, FENO e nível sérico de IgE), deve ser reavaliado antes de mudar para outro agente biológico. Atualmente, a adição de um segundo agente biológico não é recomendada devido aos custos incrementais e à falta de evidências de alta qualidade para apoiar essa abordagem.

Para asma tipo 2 alta não controlada e grave, são necessários mais estudos para orientar sobre a escolha da terapia biológica.⁷⁴ Há uma necessidade urgente de biomarcadores que prevejam com precisão a resposta terapêutica (biomarcadores preditivos) e marcadores precoces de resposta à terapia (monitoramento biomarcadores).

Prevê-se que o teste de plataforma adaptável facilite a avaliação rápida de novas intervenções em subgrupos de pacientes com asma grave definidos por biomarcadores.⁷⁵ Além disso, plataformas de teste pragmáticas são necessárias para conduzir estudos em comparação com diferentes produtos biológicos para determinar sua eficácia comparativa em pacientes com asma grave.^76,77

As respostas a agentes biológicos nesses pacientes diferem, desde uma resposta excelente até nenhuma.^33,34,77 Como as terapias biológicas são caras, o uso direcionado desses anticorpos em pacientes com maior probabilidade de se beneficiar delas é garantido.

Várias outras questões de pesquisa precisam ser feitas. Primeiro, qual é o risco de imunogenicidade dos anticorpos monoclonais em pacientes com asma grave? O desenvolvimento de anticorpos antidrogas neutralizantes podem afetar a eficácia do agente.³³ O monitoramento terapêutico de drogas deve ser explorado em pacientes com respostas subótimas.³⁷

Em segundo lugar, por quanto tempo os pacientes com asma grave devem ser tratados com esses biológicos? Há necessidade de estudos de longo prazo que investiguem o efeito dos agentes no curso da doença, como mudança no endotipo subjacente da asma, se o alvo da terapia biológica ocorre após um evento desencadeante ou talvez até mesmo melhora na gravidade ou remissão da asma.⁷⁸

Em terceiro lugar, são necessários mais dados sobre a eficácia e segurança de terapias biológicas em populações especiais (por exemplo, crianças, adolescentes e mulheres grávidas^79,80; populações cuja ancestralidade genética não foi bem representada no registro de ensaios clínicos e em pacientes idosos). A asma grave afeta desproporcionalmente as populações negras que, juntamente com outros grupos mais afetados, foram sub-representados em ensaios clínicos. Estudos futuros são necessários para melhorar a avaliação de medidas de cuidado adequadas e equitativas para todas as comunidades afetadas pela asma.⁸³

Por fim, atualmente não há tratamentos biológicos disponíveis para a asma grave tipo 2, que se caracteriza por inflamação neutrofílica ou paucigranulocítica das vias aéreas e está associada a idade avançada, asma de início na idade adulta, obesidade, síndrome metabólica, hipertensão e aumento da resistência ao tratamento com glicocorticóide.⁸⁴ Embora a fisiopatologia da asma tipo 2 leve ainda precise ser elucidada, vários mecanismos moleculares foram implicados, incluindo interleucina-6, CXCL8 (ligante 8 da quimiocina CXC), interleucina-17A, interleucina-23, interferon -γ, fator de necrose tumoral α, interleucina-33 e TSLP.⁸⁵

Recentemente, o anticorpo anti-TSLP tezepelumab demonstrou reduzir as taxas de exacerbação entre pacientes com asma grave e não controlada, independentemente dos eosinófilos sanguíneos basais, enquanto o anticorpo monoclonal anti-interleucina-23 risankizumab não fornece benefício clínico em pacientes com asma grave.⁸⁶

Resumo e tradução: Dra. Alejandra Coarasa