Retatrutida, agonista de los receptores triples de hormonas para la obesidad: un ensayo de fase 2

Antecedentes

La retatrutida (LY3437943) es un agonista del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, el péptido 1 similar al glucagón y los receptores de glucagón. Se desconocen sus relaciones dosis-respuesta con respecto a los efectos secundarios, la seguridad y la eficacia para el tratamiento de la obesidad.

Métodos

Realizamos un ensayo de fase 2, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en adultos que tenían un índice de masa corporal (IMC, el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) de 30 o más o que tenían un IMC de 27 a menos de 30 más al menos una condición relacionada con el peso.

Los participantes fueron asignados al azar en una proporción de 2:1:1:1:1:2:2 para recibir retatrutida subcutánea (1 mg, 4 mg [dosis inicial, 2 mg], 4 mg [dosis inicial, 4 mg], 8 mg [dosis inicial, 2 mg], 8 mg [dosis inicial, 4 mg] o 12 mg [dosis inicial, 2 mg]) o placebo una vez a la semana durante 48 semanas.

El punto final primario fue el cambio porcentual en el peso corporal desde el inicio hasta las 24 semanas. Los criterios de valoración secundarios incluyeron el cambio porcentual en el peso corporal desde el inicio hasta las 48 semanas y una reducción de peso del 5 % o más, del 10 % o más, o del 15 % o más. También se evaluó la seguridad.

Resultados

Inscribimos a 338 adultos, el 51,8% de los cuales eran hombres. El cambio porcentual medio de mínimos cuadrados en el peso corporal a las 24 semanas en los grupos de retatrutida fue −7,2 % en el grupo de 1 mg, −12,9 % en el grupo combinado de 4 mg, −17,3 % en el grupo combinado de 8 mg, y -17,5 % en el grupo de 12 mg, en comparación con -1,6 % en el grupo de placebo.

A las 48 semanas, el cambio porcentual medio de mínimos cuadrados en los grupos de retatrutida fue de -8,7 % en el grupo de 1 mg, -17,1 % en el grupo de 4 mg combinados, -22,8 % en el grupo de 8 mg combinados y - 24,2 % en el grupo de 12 mg, en comparación con −2,1 % en el grupo de placebo.

A las 48 semanas, se había producido una reducción de peso del 5 % o más, del 10 % o más y del 15 % o más en el 92 %, 75 % y 60 %, respectivamente, de los participantes que recibieron 4 mg de retatrutida; 100%, 91% y 75% de los que recibieron 8 mg; 100%, 93% y 83% de los que recibieron 12 mg; y 27%, 9%, y el 2% de los que recibieron placebo.

Los eventos adversos más comunes en los grupos de retatrutida fueron gastrointestinales; estos eventos estuvieron relacionados con la dosis, fueron en su mayoría de gravedad leve a moderada y se mitigaron parcialmente con una dosis inicial más baja (2 mg frente a 4 mg). Los aumentos de la frecuencia cardíaca dependientes de la dosis alcanzaron su punto máximo a las 24 semanas y disminuyeron a partir de entonces.

Figura: Cambios en el peso corporal con retatrutida en comparación con placebo. El panel A muestra el cambio porcentual en el peso corporal desde el inicio hasta la semana 48, derivado de un análisis de modelo mixto para medidas repetidas (MMRM) para la estimación de eficacia. Los valores mostrados son medias de mínimos cuadrados; Las barras indican errores estándar. El panel B muestra los porcentajes de participantes con reducciones porcentuales del peso corporal de al menos 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 % y 30 % desde el inicio hasta la semana 48. Los puntos finales de eficacia se analizaron con datos de todos los participantes que se sometieron a aleatorización, excluyendo a aquellos que interrumpieron el tratamiento debido a una inscripción inadvertida. ID indica la dosis inicial.

Referencia: NEJM DOI: 10.1056/NEJMoa2301972

(Financiado por Eli Lilly; número de ClinicalTrials.gov, NCT04881760. se abre en una pestaña nueva.)