Em seu artigo de 1954 "A criança com febre", o Dr. Keith Hammond escreveu: “Alguns deles desenvolvem sinais precoces da doença que está causando a febre. Outros, após extensos estudos, são finalmente diagnosticados, mas alguns apenas melhoram e ninguém é o mais sábio. Alguns estiveram bem o tempo todo, no entanto, a temperatura geralmente está um pouco acima da média."²

Esta citação refere-se a crianças febris de todas as idades, mas resume de forma eloquente o dilema que os médicos enfrentam ao avaliar lactentes pequenos com febre. Esse enigma levou a mais de 40 anos de pesquisa tentando criar um algoritmo que delineasse com precisão quais bebês febris requerem testes extensivos e tratamento empírico e quais bebês podem ser tratados de forma conservadora em ambulatório. De fato, o primeiro artigo da primeira edição da Pediatrics in Review em 1979 tratou da infecção por estreptococos do grupo B (GBS) em recém-nascidos.³

Desde 2005, esta coleção de pesquisas foi revisada por especialistas e reunida em um manuscrito coeso.⁴ Em agosto de 2021, a Academia Americana de Pediatria (AAP) publicou uma nova diretriz prática, “Avaliação e manejo de bebês febris com boa aparência de 8 a 60 dias de idade”.¹ Este guia forneceu 7 declarações de ação chave (KASs) para cada faixa etária incluída: 8-21 dias, 22-28 dias e 29-60 dias. Leazer (2023) forneceu uma visão geral simplificada dos destaques do guia. Para informações mais detalhadas, a diretriz deve ser consultada.

Nas décadas de 1980 e 1990, muitos grupos baseados em departamentos de emergência conduziram estudos para determinar algoritmos para o manejo e tratamento de lactentes febris.^5-9 Esses incluíram exames laboratoriais disponíveis na época, como contagem de glóbulos brancos (RGB), contagem de bandas e RGB na urina. Embora esses testes possam ser úteis, marcadores inflamatórios (IMs), como proteína C-reativa (PCR) e níveis de procalcitonina, demonstraram ser mais úteis na previsão de infecções bacterianas em lactentes febris.

A prática padrão inicial era monitorar bebês no ambiente hospitalar por 48 a 72 horas para permitir a identificação de patógenos bacterianos com base nos sistemas manuais de cultura bacteriana disponíveis. Atualmente, a maioria dos sistemas de hemocultura é automatizada e pode identificar hemoculturas positivas mais rapidamente, e o teste de PCR pode identificar o patógeno real e os padrões de resistência comuns em algumas horas.^10,11 Muitas instalações também têm testes rápidos de meningoencefalite, que podem potencialmente permitir que o clínico identifique patógenos no líquido cefalorraquidiano (LCR) em poucas horas.¹²

A epidemiologia das infecções bacterianas mudou desde que os algoritmos iniciais foram desenvolvidos, o que pode afetar a resposta esperada da febre e os critérios laboratoriais descritos nesses estudos originais. A razão para essa mudança é multifatorial, mas provavelmente inclui a imunização contra patógenos anteriormente comuns, como Haemophilus influenza e Streptococcus pneumonia, melhorias na segurança e regulamentação alimentar levando a uma baixa incidência de Listeria monocytogenes e detecção e profilaxia de portadores de GBS. Nos últimos 20 anos, a Escherichia coli tornou-se o patógeno predominante causando bacteremia, bem como infecção do trato urinário (ITU), e GBS continua sendo a causa mais comum de meningite bacteriana.^13-16

Ao longo dos anos, ficou claro que recursos de teste mais recentes poderiam ser mais úteis e que os danos potenciais de testes e tratamentos extensivos podem superar os riscos em muitos lactentes febris. Os custos de testes e tratamento podem ser um fardo para as famílias e, para as famílias, o estresse da hospitalização é significativo.^17,18 Além disso, um estudo da Pediatric Research in Office Settings publicado em 2004¹⁹ demonstrou que muitos médicos comunitários manejavam com segurança bebês febris fora dos algoritmos padrão.

O estudo constatou que os médicos participantes seguiram as orientações atuais para o manejo de um lactente febril em menos de 50% dos pacientes, mas apenas 2 de 3.066 lactentes tiveram uma infecção bacteriana invasiva perdida (IBI), e esses 2 lactentes foram acompanhados de perto com tratamento oportuno e sem resultados adversos.¹⁹ Reconhecendo o cenário em evolução de evidências e epidemiologia, bem como evidências de que muitos médicos já estavam se desviando dos algoritmos publicados atuais, a AAP reconheceu a necessidade de diretrizes de prática clínica (DPC) para o manejo de lactentes febris.

A Agency for Healthcare Research and Quality realizou uma revisão sistemática da literatura, e essa revisão foi atualizada ao longo dos anos no processo para incluir as pesquisas mais recentes. Ao longo de um período de aproximadamente 10 anos, a força-tarefa coletou evidências e as discutiu exaustivamente, avaliando os desenvolvimentos da pesquisa e as opiniões de especialistas. Isso incluiu 4 reuniões na AAP e muitas chamadas em conferência para criar 3 algoritmos para faixas etárias e KASs acompanhantes. As recomendações foram apoiadas pela qualidade da evidência e força da recomendação de acordo com o padrão de classificação da AAP.⁴

O termo infecção bacteriana grave é classicamente usado para descrever a medida de desfecho para infecções em lactentes febris e inclui ITUs, bacteremia e meningite.

A ITU é muito mais comum do que bacteremia ou meningite. Para resultados e terminologia, a diretriz, portanto, separa ITU de bacteremia e meningite. O termo IBI é favorecido, o que inclui bacteremia e meningite.

A diretriz "Avaliação e manejo de lactentes febris com aparência saudável de 8 a 60 dias de idade" é aplicada especificamente a recém-nascidos de termo febris e com aparência saudável previamente saudáveis.

O médico considera que o bebê está saudável de maneira subjetiva e baseada em inúmeros fatores não mensuráveis, embora deva ser incluído como uma variável importante na previsão. Para o guia, um bebê a termo é aquele nascido com 37 semanas de gestação ou mais. Um lactente é considerado previamente saudável se não houver suspeita de comprometimento imunológico, grandes anormalidades congênitas ou genéticas, cirurgia prévia ou infecções tratadas e se não houver evolução perinatal significativa do ponto de vista médico.

O guia orientou a tomada de decisão compartilhada (TDC) entre médicos e cuidadores, que é um conceito novo no teste e tratamento de lactentes febris porque algoritmos anteriores direcionavam unilateralmente o médico em relação aos riscos e benefícios dos testes e tratamento. O TDC é definido como "um processo colaborativo no qual pacientes e profissionais de saúde tomam decisões de cuidados de saúde juntos, levando em consideração as melhores evidências disponíveis, bem como os valores e preferências do paciente".²⁰

Quando o benefício médico supera claramente o risco do teste e do tratamento, as informações sobre o teste devem ser fornecidas aos pais para obter total transparência nas recomendações do médico. Quando há 2 ou mais opções de teste e/ou tratamento, é preferível discutir os riscos e benefícios com o cuidador e é refletido nos KASs como declarações “Os médicos podem…”.

O guia também abordou diretamente a variação de tolerância ao risco com médicos e cuidadores, o que afeta a tomada de decisões. Quando apresentados aos mesmos números concretos em relação ao risco de doença ou risco de tratamento, cada pessoa interpretará esses números de maneira diferente com base em uma combinação de fatores, como experiência pessoal, traços de personalidade e influência de colegas ou parentes.

As oportunidades mais notáveis ​​para TDC são encontradas na faixa etária de 22 a 28 dias e na faixa etária de 29 a 60 dias em torno da decisão do procedimento de punção lombar e da internação hospitalar versus decisão de tratamento domiciliar. O guia incluiu tabelas de riscos e benefícios para todos os procedimentos e tratamentos envolvidos. No prontuário médico, o clínico deve documentar o tópico da discussão TDC, destacando os riscos e benefícios discutidos com o cuidador para cada opção, o raciocínio por trás da decisão e o plano de tratamento final.

Os marcadores inflamatórios (IMs) incluídos nas diretrizes são temperatura, contagem absoluta de neutrófilos (ANC), nível de PCR e procalcitonina.

Esses marcadores são considerados anormais nos seguintes valores: temperatura ≥38,5°C; CAN maior que 4.000/µL (>4 × 109/L) ou maior que 5.200/µL (>5,2 × 109/L) (com base na preferência do médico com base no estado atual das evidências); nível de PCR, maior que 2 mg/dL (>20mg/L); e nível de procalcitonina, maior que 50 ng/dL (>0,5 µg/L).

Historicamente, a contagem de glóbulos brancos periféricos e a ANC foram incluídos na maioria dos estudos que tentam prever o risco de IBI, mas não funcionam bem isoladamente. A contagem de glóbulos brancos não é recomendada para estratificação de risco devido ao seu baixo rendimento na triagem. A ANC pode ser um fator preditivo útil em combinação com outras características ou resultados laboratoriais.

A diretriz incluiu níveis superiores a 4000/µL (>4 × 109/L) e superiores a 5200/µL (>5,2 × 109/L) e valores de corte para ANC anormais porque 2 estudos separados foram considerados confiáveis ​​para determinando esses pontos de corte e, portanto, ambos foram incluídos.^22,23 É importante ressaltar que o estudo que determinou um valor de corte da ANC maior que 4000/µL (>4 × 109/L) usou a contagem em combinação com exame de urina (AU) e nível de procalcitonina , enquanto o estudo que usou mais superior a 5200/µL (>5,2 × 109/L) determinou metodologicamente esse valor e atribuiu-lhe um valor como preditor independente em uma ferramenta de pontuação para identificação de IBI.

A diretriz incluiu uma visão geral útil da literatura que tentou quantificar o risco de IBI com base na magnitude da febre. Muitos estudos mostraram que uma temperatura ≥38,5°C aumenta a probabilidade de IBI, embora um número significativo de bebês com IBI não tenha uma temperatura ≥38,5°C com base na história e na avaliação inicial.^{5,19,22,23,24,25} A magnitude do aumento de temperatura, portanto, não deve ser usada isoladamente como preditor de IBI, mas deve ser usada em combinação com outras características clínicas ou resultados laboratoriais.

Os níveis de PCR e procalcitonina funcionam melhor do que a magnitude da febre, contagem de glóbulos brancos ou ANC como medidas preditivas de IBI.²⁷ O nível de procalcitonina é o melhor preditor dos testes disponíveis atualmente e aumenta mais rapidamente que o nível de PCR. O nível de procalcitonina é recomendado pela diretriz como o IM preferencial, embora esse teste possa não estar disponível ou realizado em tempo hábil, dependendo do cenário clínico.

O nível de PCR funciona melhor que o ANC e provavelmente está disponível na maioria das instituições com um tempo de resposta mais rápido para o resultado e, portanto, pode ser usado quando o nível de procalcitonina não está disponível. Se o nível de procalcitonina estiver disponível em tempo hábil, este deve ser considerado o IM mais confiável, mesmo independentemente de outros IMs. Se o nível de procalcitonina não estiver disponível, a magnitude da febre, os níveis de ANC e a PCR devem ser usados ​​juntos.

Historicamente, lactentes febris com menos de 29 dias eram considerados de alto risco para IBI. Muitos estudos diferentes trabalharam para identificar um limiar de idade mais baixo para que um bebê fosse automaticamente considerado de alto risco e mostraram uma diminuição do risco a cada semana de vida, embora esses estudos não tenham chegado a um consenso definitivo.

Os maiores estudos demonstraram um menor risco de IBI na quarta semana após o nascimento^19,28,29,30; portanto, o guia de prática clínica separou esta faixa etária em seu próprio algoritmo. A diretriz não inclui lactentes na primeira semana de vida devido a claras diferenças nas taxas e tipos de possíveis infecções. Em resumo, a diretriz separou os lactentes febris em 3 faixas etárias: 8 a 21 dias, 22 a 28 dias e 29 a 60 dias.

> Bebês de 8 a 21 dias

Bebês nessa faixa etária devem ser tratados no hospital.

Os médicos devem obter uma análise de urina (AU), cultura de urina se o AU for positivo, hemocultura, análise e cultura do LCR e hospitalizar a criança em terapia antibiótica parenteral enquanto aguarda os resultados da cultura bacteriana. A criança deve receber alta após as culturas bacterianas permanecerem negativas por 24 a 36 horas, a criança apresentar melhora clínica e não houver outro motivo para internação.

A diretriz recomendou um regime antibiótico parenteral empírico que inclui ampicilina (150 mg/kg por dia divididos a cada 8 horas) e gentamicina (4 mg/kg por dose a cada 24 horas) ou ceftazidima (150 mg/kg por dia divididos a cada 8 horas). Se disponível, a cefotaxima é preferível à ceftazidima (150 mg/kg por dia divididos a cada 8 horas).³¹ Se uma infecção bacteriana patogênica for identificada em culturas de sangue, urina ou líquido cefalorraquidiano, ela deve ser tratada com um regime antibiótico que tenha como alvo específico o patógeno identificado.

Deve-se notar que as diretrizes especificam que uma cultura de urina deve ser realizada apenas se a AU for positiva. Uma análise de urina positiva é definida como uma esterase leucocitária positiva, superior a 5 RGB por campo de alta potência (CAP) em uma amostra centrifugada ou superior a 10 RGB por CAP em uma amostra não centrifugada. Este método de obtenção de cultura de urina é especificado com a intenção de diminuir o crescimento bacteriano que represente contaminação ou bacteriúria assintomática. Na prática, para essa faixa etária, a AU deveria ser coletada por método estéril (cateterismo ou aspiração suprapúbica) e o médico aguardaria a obtenção dos resultados antes de solicitar a cultura ao laboratório. Se o cuidador se opuser às técnicas de coleta de urina estéril, uma amostra não estéril pode ser obtida, mas os resultados da cultura devem ser interpretados com cautela devido a uma taxa mais alta de culturas contaminadas.

Os marcadores inflamatórios podem ser avaliados se o clínico os considerar úteis para posterior tomada de decisão, embora os seus resultados não alterem o manejo inicial nessa faixa etária.

> Bebês de 22 a 28 dias

Bebês nessa faixa etária podem ser tratados em casa ou no hospital, dependendo dos resultados da avaliação inicial e dos exames.

Os médicos devem obter uma AU, cultura de urina se a AU for positiva, uma hemocultura e marcadores inflamatórios. Se houver algum marcador positivo, deve-se obter análise e cultura do LCR. Se a AU for positiva ou a análise do LCR sugerir meningite bacteriana, o paciente deve ser internado com antibióticos parenterais enquanto se aguarda o resultado da cultura bacteriana.

A análise da urina pode ser obtida por métodos estéreis ou não estéreis, embora a cultura deva ser obtida apenas por métodos estéreis. Um processo de coleta de urina em duas etapas pode ser funcionalmente desafiador em um ambiente clínico movimentado, mas seguir esse procedimento pode reduzir significativamente a taxa de cateterismo urinário.^32,33

Nessa faixa etária, os dados são limitados em relação à ITU como fator de risco para meningite. Um bebê também tem menos probabilidade de ter uma ITU febril sem um IAM elevado. No cenário em que uma criança tem um AU positivo e um marcador inflamatório negativo, o clínico deve usar julgamento clínico e TDC para decidir se deve realizar uma punção lombar.

A análise e cultura do LCR podem ser realizadas mesmo se todos os marcadores inflamatórios forem normais, AU for normal e o bebê já estiver planejando ser hospitalizado com base no julgamento clínico e TDC com o cuidador.

Se o AU, MIs e LCR estiverem normais, o bebê pode ser tratado em casa com instruções verbais e escritas dadas ao cuidador, acompanhamento em 24 horas e consentimento do cuidador para retornar se a condição clínica do bebê piorar. Se administrado em casa, o bebê deve receber ceftriaxona enquanto aguarda os resultados da cultura.

Se internado, o bebê deve receber alta quando as culturas bacterianas permanecerem negativas por 24 a 36 horas, apresentar melhora clínica e não houver outro motivo para internação. Se uma infecção bacteriana patogênica for identificada em culturas de sangue, urina ou líquido cefalorraquidiano, o lactente deve receber tratamento adequado. A criança pode receber antibióticos parenterais se a AU, os MIs e o nível do LCR (se obtido) forem normais, com base no julgamento do médico e com CDT com o cuidador. Se administrado, ceftriaxona intravenosa ou intramuscular (50 mg/kg por dose a cada 24 horas) é recomendada.

> Bebês de 29 a 60 dias

Bebês nessa faixa etária podem ser tratados em casa ou no hospital, dependendo dos resultados da avaliação inicial e dos exames.

Os médicos devem obter um AU, uma cultura de urina se o AU for positivo, hemocultura e MIs. A análise de urina pode ser obtida por métodos estéreis ou não estéreis, embora a cultura deva ser obtida apenas por cateter estéril ou punção suprapúbica. Essa abordagem visa diminuir as taxas de cateterismo e diminuir o crescimento bacteriano que representa contaminação ou bacteriúria assintomática.

Se os níveis de AU, MIs e LCR estiverem normais, o bebê deve ser tratado em casa com instruções verbais e escritas dadas ao cuidador, acompanhamento em 24 horas e consentimento do cuidador para retornar se a condição clínica do bebê piorar. Se administrado em casa, o bebê não precisa ser tratado com antibióticos. Se o AU e os MIs forem normais, mas o nível do LCR não for obtido, a criança pode ser tratada em casa sem antibióticos com base no julgamento do médico e TDC com o cuidador.

Para lactentes com AU anormal e MIs normal, a antibioticoterapia oral pode ser usada enquanto se aguarda o resultado da urocultura. Se a AU e MIs forem anormais, o bebê pode receber antibióticos parenterais após obter uma urocultura e tratamento em casa ou pode ser internado no hospital. Antibióticos parenterais devem ser descontinuados e antibióticos enterais devem ser iniciados quando a urocultura for positiva, outras culturas forem negativas em 24 a 36 horas e o lactente estiver clinicamente melhor.

Se um antibiótico parenteral for administrado sem uma fonte identificada ou suspeita de ITU com MI anormal, sugere-se ceftriaxona (50 mg/kg por dose a cada 24 horas).

As opções de antibióticos orais sugeridas são cefalexina (50-100 mg/kg por dia dividido a cada 6 horas) ou cefixima (8 mg/kg por dose a cada 24 horas) a serem administrados empiricamente até que os resultados da cultura de urina se ajustem diretamente à opção de antibiótico mais apropriado para a continuação de tratamento.

O nível do LCR pode ser obtido se qualquer marcador inflamatório for anormal, mas não precisa ser obtido se todos os MIs forem normais. Os médicos devem usar antibioticoterapia parenteral e hospitalizar os bebês se o nível do LCR sugerir meningite bacteriana. Os médicos podem usar antibioticoterapia parenteral e hospitalizar bebês se a análise do LCR for normal, mas qualquer IM for positiva. Se o LCR for positivo para enterovírus, os médicos podem manter ou descontinuar a antibioticoterapia parenteral se não houver outros fatores sugestivos de infecção bacteriana.³³

Ao escolher um regime antibiótico empírico, o clínico deve considerar a história perinatal relevante e o teste de sensibilidade local. A maioria dos estudos nos últimos 20 anos mostrou que E. coli é o patógeno predominante que causa ITUs e bacteremia em bebês, e que SGB continua sendo um patógeno comum na bacteremia e é a causa mais comum de meningite bacteriana.^13,14,15,16 A cobertura antibiótica empírica deve, portanto, levar em conta pelo menos esses 2 patógenos e pode precisar levar em conta bactérias adicionais com base na história e nos resultados laboratoriais.

Deve-se notar que as cefalosporinas não são eficazes contra infecções por Listeria ou Enterococcus; portanto, a ampicilina deve ser adicionada ao regime se houver preocupação com qualquer uma dessas bactérias ou se as taxas na comunidade local forem consideradas superiores à média nacional. Além disso, se houver uma alta taxa de E. coli produtora de β-lactamase de espectro estendido em uma comunidade, o esquema empírico escolhido deve incluir gentamicina (não uma cefalosporina) e meropenem deve ser usado nessas comunidades se houver suspeita de meningite.

A ceftazidima está incluída na diretriz devido à escassez de cefotaxima nos últimos anos. Se disponível, a cefotaxima seria a opção preferida.³³

Enquanto o bebê estiver hospitalizado, o clínico deve tentar otimizar o ambiente para o bebê e a família, incentivando a amamentação, fornecendo apoio à lactação e comunicação oportuna com a família. O cenário ideal é um hospital com enfermeiras e funcionários com experiência em cuidar de crianças pequenas.

Quando a diretriz inicial foi publicada, o tempo padrão de acompanhamento para bebês hospitalizados era de 48 a 72 horas. Nos anos seguintes, esse período de acompanhamento foi reduzido para 48 horas, porque a população infantil em tratamento concentrava-se em recém-nascidos a termo previamente saudáveis. Como a maioria dos sistemas de hemocultura agora são automatizados, vários estudos mostraram que patógenos de bacteremia nessa faixa etária foram identificados em 36 horas na maioria dos pacientes.^10,36,37

Estudos semelhantes sobre culturas de urina e LCR mostraram que a infecção bacteriana patogênica também foi tipicamente identificada dentro de 36 horas^35,36,37; portanto, a diretriz “Avaliação e manejo de bebês com boa aparência febril de 8 a 60 dias de idade” recomendou que os bebês recebam alta hospitalar em 24 a 36 horas se as culturas bacterianas permanecerem negativas, se estiver melhorando clinicamente e se não houver outras razões para a hospitalização em curso.

O teste de patógenos virais está evoluindo e vários testes de PCR estão agora disponíveis para uma ampla gama de vírus. Pesquisas anteriores mostraram que as taxas de infecção bacteriana grave (ou IBI) em casos conhecidos de influenza, enterovírus e vírus sincicial respiratório são mais baixas do que em lactentes febris sem essas infecções virais.^38-43

Testes de PCR mais recentes levaram à identificação rápida de muitos outros vírus que provavelmente são relevantes para as taxas de IBI, embora atualmente não haja pesquisas suficientes para identificar com firmeza os riscos desses vírus para bebês.

O teste do vírus herpes simples (HSV) deve ser considerado se houver pleocitose liquórica, leucopenia ou trombocitopenia, úlceras de membranas mucosas ou vesículas cutâneas, níveis elevados de alanina transaminase, convulsões, hipotermia, lesões genitais maternas de HSV ou febre materna dentro de 48 horas após o parto.

O teste de enterovírus no LCR pode ser útil porque a probabilidade de meningite bacteriana é baixa, e um resultado positivo para enterovírus pode diminuir a necessidade de administração parenteral de antibióticos em uma criança com pleocitose no LCR.³²

A revisão atualizou o manejo de lactentes febris em bom estado geral de 8 a 60 dias de vida com base nas evidências disponíveis. Quando houver mais de um teste ou opção de tratamento, o médico deve tomar decisões compartilhadas com os cuidadores sobre como lidar com cada caso individual.

Os autores sugeriram que a cada semana após o nascimento o risco de uma infecção bacteriana invasiva é menor. Além disso, a procalcitonina é proposta como o marcador inflamatório com melhor valor preditivo para detecção de infecção invasiva, sendo a PCR útil em ambientes onde a procalcitonina não está disponível.

Mais pesquisas são necessárias sobre o teste e o manejo de infecções virais em lactentes febris de 8 a 60 dias de idade.

Resumo, tradução e comentário objetivo: Dra. Alejandra Coarasa