A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) está intimamente associada à resistência à insulina e é frequentemente considerada a manifestação hepática da síndrome metabólica.

Em uma meta-análise de 2016 de pacientes com DHGNA, as taxas de obesidade, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), dislipidemia e hipertensão foram de 51%, 23%, 69% e 39%, respectivamente. O DM2 é um dos fatores de risco mais fortes para o desenvolvimento de DHGNA, fibrose/cirrose avançada e mortalidade.

Além disso, a associação subjacente de DHGNA e T2DM é bidirecional, sugerindo que primeira pode preceder e/ou facilitar o desenvolvimento de diabetes e promover resultados adversos associados à doença. Estima-se que entre 40% e 70% dos pacientes com DM2 tenham DHGNA, e entre eles, 37% terão DHGNA e 17% desenvolverão fibrose.

Por extrapolação, estima-se que a maioria dos diabéticos tipo 2 nos EUA tenha EHNA Semelhante ao DM2, a obesidade é prevalente na população em geral. Nos EUA, de acordo com uma pesquisa nacional, 42,9% dos adultos são atualmente obesos e 9,2% são extremamente obesos (definidos por um índice de massa corporal ≥40 kg/m²).

A obesidade é um dos fatores de risco mais importantes para EHNA e tem sido relacionada à presença e gravidade da fibrose hepática.

Um estudo de coorte prospectivo de 40.700 pacientes com EHNA mostrou que obesidade e ganho de peso foram preditores independentes da presença de fibrose hepática. Também foram encontrados determinantes genéticos e epigenéticos que desempenham um papel na história natural da EHNA.

Estudos de associação em todo o genoma revelaram ligações entre polimorfismos específicos de nucleotídeo único e o curso da doença, incluindo o conteúdo dos genes PNPLA3 (domínio patatina-like fosfolipase contendo 3 (PNPLA3), TM6SF2 (membro 2 da superfamília transmembrana 6)) e, mais recentemente, HSD17B13 (17-β hidroxiesteróide desidrogenase 13) e MBOAT7 (variantes contendo o domínio O-aciltransferase ligado à membrana 7 e TMC4 (canal transmembranar 4)).

A história natural e as diferentes taxas de progressão da doença e manifestações clínicas podem ser atribuídas a múltiplos fatores, como comorbidades metabólicas, microbioma, fatores ambientais e genéticos/epigenéticos.

A EHNA e, mais importante, a presença de fibrose hepática avançada, são determinantes críticos do prognóstico a longo prazo e estão associados a uma maior taxa de mortalidade geral relacionada ao fígado e à doença cardiovascular. Portanto, a identificação de pacientes de alto risco no início da doença é vital para prevenir e controlar o risco de complicações relacionadas ao fígado, como insuficiência hepática e CHC.

Paralelamente ao aumento observado na prevalência de EHNA, a carga de carcinoma hepatocelular (CHC) também está aumentando. Em geral, a taxa de sobrevida em 5 anos para o carcinoma hepatocelular de qualquer etiologia é baixa (aproximadamente 15%), devido ao diagnóstico tardio.

Pacientes com cirrose devem ser examinados a cada 6 meses por meio de exames de imagem do fígado, para poder detectá-la precocemente em uma fase com possibilidade de cura.

Em particular, os pacientes com cirrose por EHNA são menos propensos a realizar estudos para o diagnóstico de CHC do que os pacientes com cirrose de outras etiologias, o que motiva o diagnóstico a ser feito em estágios mais avançados, quando não existem mais terapias curativas. Com isso, o prognóstico é ainda pior, com sobrevida global de aproximadamente 11 meses (vs. 15,5 meses para pacientes com CHC não-EHNA).

O único tratamento curativo para carcinoma hepatocelular (HCC) e insuficiência hepática é o transplante de fígado.

Devido ao aumento da incidência de insuficiência hepática associada à EHNA e CHC, o transplante de fígado tornou-se uma das principais indicações nos EUA. Dados do Registry of Transplant Recipients entre 2002 e 2016 mostram que a proporção de pacientes com EHNA e CHC aumentou quase 8 vezes (2,1% para 16,2%), enquanto a proporção de pacientes com EHNA na lista de espera para transplante aumentou mais de 10 vezes. Infelizmente, apesar do aumento da necessidade, os órgãos disponíveis continuam sendo um recurso limitado.

Pacientes com EHNA correm maior risco de complicações associadas à síndrome metabólica, como doença cardiovascular (DCV), câncer e doença renal crônica. A DCV é a causa mais comum de mortalidade entre esses pacientes.

Os mesmos fatores de risco para EHNA mais grave também são fatores de risco para DCV, incluindo sexo masculino, idade, resistência à insulina e DM2, obesidade abdominal, hipertensão, dislipidemia e aumento da capa íntima da artéria carótida. Uma meta-análise de 2016 de 16 estudos de coorte durante um acompanhamento médio de 7 anos mostrou que a doença está associada a um risco aumentado de eventos cardiovasculares fatais e não fatais, incluindo acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, angina instável e revascularização coronária.

Existe uma estreita associação entre EHNA e doença renal crônica. A esteatose hepática não alcoólica está associada ao dobro do risco de doença renal crônica, e pacientes com fibrose hepática avançada têm um risco 5 vezes maior de doença renal crônica em comparação com pacientes sem fibrose, independentemente da presença de diabetes.

Por fim, a EHNA, assim como a síndrome metabólica, também está relacionada a outras doenças extra-hepáticas, como câncer colorretal, osteoporose, psoríase e várias endocrinopatias (por exemplo, síndrome dos ovários policísticos, disfunção tireoidiana).

A EHNA é uma entidade global em crescimento, e os PCPs têm um papel crucial na seleção, estratificação, gerenciamento e encaminhamento desses pacientes. No entanto, um grande número de casos de alto risco permanece sem diagnóstico, enquanto os pacientes de baixo risco são encaminhados desnecessariamente a especialistas.

Apesar do fato de ser uma doença prevalente na população em geral (e, portanto, na atenção primária), apenas uma minoria de pacientes tem EHNA e fibrose avançada apresenta alto risco de desenvolver complicações relacionadas ao fígado. É essa minoria significativa que precisa ser avaliada e gerenciada por especialistas para prevenir e controlar as complicações hepáticas, enquanto os demais pacientes precisam de atenção para risco cardiovascular e síndrome metabólica. Portanto, a estratificação de risco é muito importante para fazer o encaminhamento adequado a especialistas na minoria de pacientes de alto risco.

Para uma doença tão prevalente com uma minoria de pacientes de alto risco, a triagem universal não seria eficiente ou econômica. Por outro lado, os gatilhos para avaliação, como resultados anormais de testes hepáticos ou achados de ultrassonografia abdominal, são insensíveis para detectar fibrose. Portanto, uma abordagem específica para triagem da população com maior risco de fibrose avançada, como aqueles com DM2 e obesidade, seria mais eficiente e eficaz na identificação da minoria significativa de pacientes com fibrose avançada associada à EHNA.

A triagem seletiva em populações de alto risco, como pacientes com DM2, aumentará o desempenho, pois esses pacientes têm alta probabilidade pré-teste e, portanto, maior valor preditivo positivo. Como os pacientes com DM2 e pré-diabetes têm risco aumentado de fibrose avançada, os autores recomendam a triagem ampla desses pacientes no ambiente de cuidados primários.

Embora as diretrizes da European Association of the Study of Liver (EASL) de 2016 e da American Diabetes Association (ADA) de 2020 proponham a triagem de todos os pacientes com DM2, as da American Association for the Study of Liver Desease (AASLD) de 2018 são mais variadas.

As diretrizes da EASL de 2016 propõem a triagem por meio da avaliação de enzimas hepáticas e/ou ultrassonografia hepática. Todos os pacientes com esteatose, independentemente das enzimas hepáticas ou indivíduos com enzimas hepáticas persistentemente elevadas, devem ser avaliados. A orientação ADA 20220 também recomenda que todos os pacientes com DM2 e pré-diabetes sejam rastreados para EHNA. Recomendam a avaliação pela medição basal e anual das enzimas hepáticas e o encaminhamento a um centro especializado para transaminases persistentes ou progressivamente elevadas.

As diretrizes da AASLD afirmam que "deve haver um alto índice de suspeita de EHNA em pacientes com DM2", mas não recomendam a triagem de rotina. Também recomenda o uso de medidas não invasivas para fibrose, como o índice de fibrose 4 (FIB-4) ou elastografia controlada por vibração transitória (VTEC) para identificar indivíduos com baixo ou alto risco de fibrose avançada. No entanto, não há um consenso claro sobre como implementar a triagem e quais pacientes devem ser encaminhados para centros especializados.

Por outro lado, estas orientações acrescentam mais uma tarefa aos PCPs e aos diabetologistas, que é ter de avaliar e decidir em conformidade. Um artigo recente publicado pelo U.S. Members of the Global NASH Council recomendou a estratificação de risco de pacientes com base em fatores de risco metabólicos, incluindo DM2, usando o FIB-4 como a primeira avaliação inicial. Pacientes com pontuação FIB-4 ≥1,3 devem ser avaliados por um hepatologista.

O padrão-ouro para avaliar EHNA e fibrose é a biópsia hepática. No entanto, sua natureza invasiva, alto custo, variabilidade de amostragem e variabilidade inter e intraobservador o tornam menos adequado para detecção e acompanhamento na prática clínica, tornando-o pouco atraente para médicos e pacientes.

Muitos são os biomarcadores foram investigados para o diagnóstico de EHNA e fibrose. No entanto, ainda não há um teste suficientemente preciso para o diagnóstico que possa ser utilizado na prática clínica. Vários biomarcadores são usados ​​para estimar o estágio da fibrose hepática. Estes incluem sistemas de pontuação (pontuação de fibrose derivada de NAFLD, FIB-4, índice de relação aspartato aminotransferase/plaquetas, pontuação BARD), ensaios disponíveis comercialmente (painel de fibrose hepática aprimorada, Fibro Test [FibroSURE], HepatoScore e FibroMeter) e medições físicas, como rigidez hepática (conforme medido por VTEC, imagiologia de pulso de força de radiação acústica, elastografia de ondas de cisalhamento e elastografia de ressonância magnética). Essas ferramentas não invasivas não eliminam completamente a necessidade de uma biópsia hepática, mas reduzem drasticamente o número de pacientes que precisam de uma biópsia hepática.

Recentemente, Armstrong e Marchesini mostraram que o uso de um sistema de pontuação não invasivo, como o FIB-4 ou o escore de fibrose NAFLD, é a estratégia mais simples e precisa para identificar pacientes com alto risco de fibrose avançada. Já foi estabelecido que as transaminases séricas, amplamente utilizadas no passado, não são um bom indicador da presença ou gravidade da doença, pois muitos pacientes com EHNA apresentam valores normais de transaminases séricas, mesmo na presença de cirrose.

Um estudo recente de uma população de alto risco (uso de risco de álcool e/ou DM2) no ambiente de atenção primária mostrou que o uso de elastografia transitória controlada por vibração (VTEC) permitiu a detecção de cirrose em 3% dessa população. Curiosamente, dizem os autores, 60% desses pacientes eram obesos ou diabéticos tipo 2. Portanto, a avaliação do risco de EHNA pode ser realizada em clínicas de cuidados primários usando testes não invasivos para evitar encaminhamentos desnecessários. Os autores recomendam o uso de FIB-4 e/ou elastografia transitória controlada por vibração (VTE), dependendo dos recursos locais, disponibilidade e contexto clínico.

O uso do escore FIB-4 é atraente na atenção primária porque é baseado em parâmetros clínicos comuns (idade, enzimas hepáticas e plaquetas) que estão amplamente disponíveis e podem ser facilmente calculados durante as consultas de rotina. Por outro lado, em comparação com outros testes não invasivos, o escore FIB-4 demonstrou ter a melhor precisão diagnóstica e alto valor preditivo negativo (≥90%) para fibrose avançada, se o ponto de corte mais baixo for usado.

Escores não invasivos, como o FIB-4, são mais úteis para descartar do que para confirmar a presença de fibrose avançada devido à sua maior especificidade e valor preditivo negativo, o que “apoia nossa estratégia de avaliar todos os pacientes com pré-diabetes e DM2" dizem os autores.

A rigidez hepática medida por elastografia controlada por vibração transitória (TCVTE) é a melhor técnica avaliada no ponto de atendimento, com alto valor preditivo e baixo custo operacional.

A abordagem ideal é integrar a triagem de EHNA com fibrose avançada em um modelo de atendimento existente na atenção primária ou diabetes. O programa de triagem ideal deve ser um algoritmo simples que possa ser perfeitamente integrado a um fluxo de trabalho existente. Pacientes com DM2 são complexos, com múltiplas comorbidades que podem levar muito tempo para serem atendidos na atenção básica, onde já existe uma sobrecarga de trabalho. A duração média das visitas em um consultório de atenção primária é estimada em 17 minutos, e isso pode ser muito limitante quando há muitos problemas médicos que precisam ser gerenciados, além de explorar o estilo de vida e adaptar os conselhos a cada paciente.

A maioria dos médicos possui um sistema de lista de verificação que reflete as diretrizes. As diretrizes mais recentes recomendam a triagem de EHNA em pacientes com pré-diabetes ou DM2. Uma abordagem simples é incorporar o cálculo FIB-4 em listas de verificação existentes usadas na população diabética, durante as consultas de cuidados primários.

Um estudo recente mostrou que FIB-4 seguido de TCVTE é provavelmente a estratégia mais custo-efetiva na atenção primária para triagem ou detecção de cirrose em pacientes com EHNA, em comparação com FIB-4 seguido de elastografia por ressonância magnética ou biópsia hepática, demonstrando que uma estratégia sequencial com FIB-4 e TCVTE pode ser uma opção válida para estratificar o risco desses pacientes.

Em relação às complicações extra-hepáticas, os pacientes com EHNA apresentam um risco significativamente maior de mortalidade por DCV e isso independe do estágio da doença hepática. Há argumentos que todos os pacientes com EHNA se beneficiariam de uma cuidadosa avaliação de risco cardiovascular de 10 anos usando a calculadora de risco aterosclerótico CVD. Por outro lado, de acordo com as diretrizes da ADA 2020 e na ausência de contraindicações, os pacientes com DM2 devem se beneficiar da prevenção primária por meio do tratamento com estatinas, nos seguintes casos:

1. Todos os pacientes entre 40 e 75 anos sem DCV aterosclerótica.
2. Todos os pacientes entre 20 e 39 anos com DCV aterosclerótica e fatores de risco adicionais.
3. Todos os pacientes com aterosclerose com risco de DCV em 10 anos ≥20%.

Em relação ao aumento do risco de doença renal crônica, eles propõem monitoramento rigoroso da creatinina sérica, taxa de filtração glomerular estimada e relação entre albumina e creatinina urinária.

Atualmente, a EHNA é a principal causa de doença hepática crônica nos EUA e na Europa, e espera-se que seu impacto global aumente nas próximas décadas, levando a implicações clínicas, econômicas e sociais. Apesar de afetar quase um quarto da população mundial, apenas uma minoria desses pacientes desenvolve morbidade e mortalidade relacionadas ao fígado.

É cada vez mais reconhecido que certas populações, como pacientes com DM2, estão em risco particularmente elevado. Diretrizes mais específicas são necessárias para ajudar os médicos a identificar pacientes com EHNA com alto risco de complicações relacionadas ao fígado.

Uma estratégia bem-sucedida incluiria a incorporação de um algoritmo simples e econômico em um sistema de tratamento de diabetes existente. Esse algoritmo permitiria que os médicos de cuidados primários rastreassem, estratificassem e encaminhassem pacientes com alto risco de EHNA e fibrose avançada ao hepatologista para estudo e tratamento mais aprofundados.

Estudos já demonstraram que o uso de estratégias de rastreamento não invasivas, principalmente em pacientes de alto risco, pode ser custo-efetivo.

Tradução, resumo e comentário objetivo: Dra. Marta Papponetti