Los investigadores encuentran un vínculo entre la enfermedad bipolar y las mutaciones de mosaico potencialmente patogénicas que se encuentran en los genes de los trastornos del neurodesarrollo y los genes del ARNt mitocondrial
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La secuenciación profunda del exoma identifica el enriquecimiento de variantes de mosaico perjudiciales en genes de trastornos del neurodesarrollo y regiones de ARNt mitocondrial en el trastorno bipolar Resumen El trastorno bipolar (TB) es un problema médico mundial que afecta a alrededor del 1% de la población con episodios maníacos y depresivos. A pesar de varios estudios genéticos, la arquitectura genética y la patogénesis del TB no se han resuelto por completo. Además de las variantes de la línea germinal, las variantes del mosaico poscigótico se proponen como nuevos mecanismos candidatos que contribuyen al TB. Aquí, realizamos una extensa secuenciación profunda del exoma (DES, ~300×) y experimentos de validación para investigar los roles de las variantes de mosaico en el TB con 235 casos de BD (194 probandos de tríos y 41 casos únicos) y 39 controles. Encontramos un enriquecimiento de genes de trastornos del desarrollo (DD) en los genes afectados por variantes de mosaico perjudiciales en BD (P = 0.000552), incluida una variante patogénica registrada en ClinVar en ARID2. También se observó un enriquecimiento de variantes de mosaico perjudiciales para los genes del trastorno del espectro autista (TEA) (P = 0,000428). Las proteínas codificadas por los genes DD/ASD con variantes de mosaico no sinónimas en el TB forman más interacción proteína-proteína de lo esperado, lo que sugiere mecanismos moleculares compartidos con DD/ASD pero restringidos a un subconjunto de células en BD. También encontramos un enriquecimiento significativo de variantes heteroplásmicas mitocondriales, otra clase de variantes de mosaico, en genes de ARNt mitocondrial en BD (P = 0.0102). Entre ellos, se encontraron variantes m.3243 A > G recurrentes conocidas como causales de enfermedades mitocondriales en dos probandos de BD no relacionados con fracciones de alelos de 5–12%, más bajas que en las enfermedades mitocondriales. A pesar de la limitación del uso de tejidos periféricos, nuestra investigación DES respalda la posible contribución de variantes de mosaico perjudiciales en el genoma nuclear responsables de fenotipos más severos, como DD/ASD, al riesgo de TB y demuestra además que el mismo paradigma se puede aplicar a el genoma mitocondrial. Estos resultados, así como el enriquecimiento de variantes de ARNt mitocondrial heteroplásmico en el TB, agregan una nueva pieza a la comprensión de la arquitectura genética de TB y brindan información general sobre los roles patológicos de las variantes de mosaico en enfermedades humanas. |
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Se ha encontrado que las mutaciones en mosaico en los genes del trastorno del neurodesarrollo y los genes del ARNt mitocondrial están involucradas en la fisiopatología del trastorno bipolar.
Imagen: Investigadores japoneses demostraron que los genes asociados con trastornos del desarrollo y trastornos del espectro autista están significativamente enriquecidos con mutaciones de mosaico perjudiciales en pacientes con trastorno bipolar (BD). De manera similar, la región de ARNt mitocondrial de estos pacientes también mostró un enriquecimiento significativo de mutaciones de mosaico perjudiciales. Estos hallazgos ayudan a comprender mejor la genética y la patogenia de TB. Crédito: Masaki Nishioka de la Universidad Juntendo
El trastorno bipolar (TB) es una afección psiquiátrica importante que afecta aproximadamente al 1% de las personas. Los síntomas del TB incluyen la aparición repentina de un estado de ánimo depresivo con pérdida de interés que alterna con un estado maníaco de hiperactividad. El sufrimiento de los pacientes y el costo social de este trastorno requiere el uso de un manejo terapéutico continuo. Los medicamentos actuales, aunque vitales para los pacientes con TB, no son soluciones perfectas, dados sus posibles efectos secundarios y la resistencia al tratamiento. Esto requiere el desarrollo de mejores terapias para TB, incluida la medicina de precisión. Sin embargo, un obstáculo importante para este proceso radica en nuestra comprensión limitada de los mecanismos biológicos subyacentes de TB, es decir, su patogenia y la arquitectura genética de las personas con TB. Varios estudios han relacionado el TB con mutaciones hereditarias, pero estudios genómicos recientes ahora se están enfocando en variantes de mosaicos somáticos (nuevas mutaciones que ocurren durante las etapas de desarrollo) como otro posible mecanismo detrás de trastornos psiquiátricos como el TB.
En un nuevo estudio publicado en Molecular Psychiatry, un equipo de investigadores dirigido por el profesor asociado Masaki Nishioka de la Universidad de Juntendo, Japón, investigó la asociación entre las variantes del mosaico y el riesgo de TB. El equipo de investigación incluyó al Dr. Tadafumi Kato, también de la Universidad de Juntendo, y al Dr. Atsushi Takata del Centro RIKEN para la Ciencia del Cerebro. "La mayoría de los análisis que exploran los mecanismos genéticos de TB implican extraer información de mutaciones que se comparten entre todas las células de los pacientes. Sin embargo, las mutaciones de mosaico de novo o las mutaciones somáticas, que surgen durante el desarrollo, no se comparten entre todas las células. Sabemos muy poco sobre cómo estas mutaciones influyen en enfermedades como TB. Por lo tanto, para nuestro estudio, planteamos la hipótesis de que las variantes de novo del mosaico deletéreo (mDNV) en los genes asociados con trastornos del desarrollo pueden tener un papel en la patología de TB ", explica el Dr. Nishioka.
El equipo reclutó a 235 participantes con TB y 39 participantes de control sin trastornos psiquiátricos. Recolectaron muestras de sangre o saliva de los participantes y analizaron el ADN extraído de estas muestras mediante la secuenciación profunda del exoma (DES) para detectar variantes de mosaico que se originaron durante el desarrollo temprano. Los participantes con TB tenían variantes de mosaico enriquecidas en genes que son responsables de causar trastornos del desarrollo (DD) y trastornos del espectro autista (TEA). Además, las proteínas codificadas por los genes DD/ASD con las proteínas de las variantes del mosaico estaban estrechamente unidas y tenían más interacciones proteína-proteína de lo esperado.
Sorprendentemente, el equipo también encontró mutaciones heteroplásmicas significativas (otra clase de variantes de mosaico) en genes de ARNt mitocondrial de participantes con TB. Como referencia, se sabe que algunas mutaciones de ARNt son patógenas para otras enfermedades. De hecho, dos participantes con mutaciones de ARNt mitocondrial tenían variantes m.3243 A > G recurrentes, que se sabe que son las principales variantes causales de las enfermedades mitocondriales, MELAS, que es un trastorno grave del desarrollo neurológico. Este hallazgo complementa otros estudios que han encontrado que los pacientes con enfermedades mitocondriales a menudo presentan síntomas de trastorno bipolar o esquizofrenia.
Además, ambos conjuntos de variantes de mosaico perjudiciales (mDNV y variantes de ARNt mitocondrial) estaban ausentes o rara vez se observaron en los participantes de control. Estos resultados indican que los mecanismos moleculares subyacentes a DD/ASD también podrían contribuir a TB de manera comprometida a través de mutaciones en mosaico. Además, sugieren que las variantes de ARNt mitocondrial podrían estar asociadas con TB a pesar de que el paciente no muestra síntomas evidentes de enfermedades mitocondriales.
Con este estudio, los investigadores demuestran que las mutaciones del mosaico, en particular las de los genes de los trastornos del neurodesarrollo y los genes del ARNt mitocondrial, pueden estar involucradas en la fisiopatología del TB. El Dr. Nishioka se siente alentado por lo que significan los hallazgos de su estudio para los científicos que se dedican a la investigación de patologías moleculares en enfermedades neuropsiquiátricas. Concluye: "Nuestra investigación arroja nueva luz sobre la arquitectura genética del TB y proporciona más información sobre la contribución patológica de las variantes de mosaico en enfermedades humanas. Esto podría potencialmente allanar el camino y acelerar nuevas investigaciones para el desarrollo de medicamentos de precisión más efectivos para el tratamiento de TB y otros trastornos psiquiátricos”.