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Resumo Introdução A doença de Crohn perianal (pCD, por sua sigla em inglês) ocorre em até 40% dos pacientes com doença de Crohn (DC) e está associada a má qualidade de vida, respostas limitadas ao tratamento e etiologia mal compreendida. Por isso, Akhlaghpour et al., (2023) elaboraram um estudo de associação genética comparando indivíduos com DC com e sem doença perianal e, subsequentemente, realizaram estudos de acompanhamento funcional para um SNP associado a CDp no fator de complemento B (CFB). Metodologia Uma meta-análise baseada em imunochip foi realizada em 4.056 pacientes com pCD e 11.088 com DC de três coortes independentes. As variáveis sorológicas e clínicas foram analisadas por análise de regressão. O alelo de risco rs4151651 foi introduzido no plasmídeo CFB humano por mutagênese direcionada ao local. A ligação de G252 ou S252 CFB recombinante a C3b e sua clivagem foi determinada em ensaios livres de células. A fagocitose de macrófagos na presença de CFB recombinante ou soro de risco de CFB, ou CD protetoras ou indivíduos saudáveis foi avaliada por citometria de fluxo. Resultados Complicações perianais foram associadas com envolvimento colônico, sorologia OmpC e ASCA e soma sorológica do escore de quartis. Os autores identificaram uma associação genética para pCD (rs4151651), um SNP não sinônimo (G252S) na CFB, em todas as três coortes. O CFB S252 recombinante apresentou ligação reduzida a C3b, sua clivagem foi prejudicada e a fagocitose induzida por complemento e a secreção de citocinas foram reduzidas em comparação com o CFB G252. A serina 252 gera um sítio de glicosilação de novo no CFB. O soro de pacientes de risco homozigóticos mostrou significativamente menos fagocitose de macrófagos em comparação com o soro sem risco. Conclusão O rs4151651 associado à pCD no CFB é uma mutação de perda de função que afeta sua clivagem, ativação da via alternativa do complemento e fagocitose de patógenos, implicando a via alternativa do complemento e o CFB na etiologia da pCD. |
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Pesquisadores do Cedars-Sinai identificaram uma variante genética que aumenta o risco das pessoas desenvolverem a doença de Crohn perianal, a manifestação mais debilitante da doença de Crohn.
A variante gera alterações no DNA que levam à perda de função da proteína, que por sua vez altera a forma como o corpo reconhece e lida com a bactéria, tornando-a menos eficaz no combate à infecção. A descoberta foi publicada na revista revisada GUT.
"A doença de Crohn perianal fistulizante pode ser uma condição verdadeiramente miserável", disse o co-autor principal do estudo, Dermot McGovern, MD, PhD, diretor de Pesquisa Translacional no Cedars-Sinai F. Widjaja. “Nossas terapias atuais realmente não são muito boas para tratar a condição, então este estudo aborda uma área muito importante de necessidade médica não atendida. Compreendendo melhor as causas subjacentes, podemos começar a desenvolver novas estratégias de tratamento para pacientes diagnosticados com esta condição inflamatória crônica, a maioria dos quais atualmente requer cirurgia e muitas vezes múltiplas cirurgias."
A doença de Crohn perianal causa inflamação e ulceração da pele ao redor do ânus, bem como de outras estruturas na região perianal. A doença ocorre em até 40% das pessoas com doença de Crohn e tem respostas limitadas ao tratamento, resultando em baixa qualidade de vida.
“Tivemos muito mais sucesso na identificação de variantes genéticas associadas ao risco de doenças, mas o que fizemos aqui visou especificamente uma manifestação muito complicada e grave da doença de Crohn. E essa é uma abordagem incomum na pesquisa genética”, disse Talin Haritunians, PhD, professor assistente de pesquisa do Laboratório McGovern e co-autor sênior do estudo.
Para descobrir variantes genéticas com ligação direta a essa manifestação grave, os pesquisadores analisaram dados genéticos de três coortes independentes de pacientes com doença de Crohn. Os grupos incluíram uma coorte Cedars-Sinai, uma coorte genética internacional recrutada em mais de 20 países e uma coorte recrutada em sete centros médicos de pesquisa acadêmica nos Estados Unidos. Os três grupos totalizaram 4.000 pacientes com doença de Crohn perianal e mais de 11.000 pacientes com doença de Crohn sem a complicação.
A equipe de cientistas comparou as coortes para ver se conseguia detectar loci genéticos, que são áreas do genoma associadas ao desenvolvimento dessa manifestação. A equipe identificou 10 novos loci genéticos e 14 loci conhecidos de doença inflamatória intestinal associados ao desenvolvimento de complicações perianais.
Durante a análise de caracterização funcional, a equipe se concentrou em uma única alteração em um gene específico, chamado SNP, associado à doença de Crohn perianal. Essa variante genética afeta uma proteína chamada Fator de Complemento B (CFB), levando a uma perda de função dessa proteína importante no combate à infecção, por isso é possível que pacientes com essa alteração genética tenham maior probabilidade de ter a doença.
Os pesquisadores realizaram várias análises para confirmar que há de fato uma perda de função no Fator de Complemento B (CFB), que pode ter um impacto dramático no corpo.
"No caso de você ter essa mutação que leva a uma proteína não funcional, você não recebe a cascata de sinalização normal e o corpo não reconhece que as bactérias são prejudiciais e, portanto, essas bactérias não são mortas", disse Co - A principal autora do estudo, Kathrin Michelsen, PhD, professora assistente de pesquisa de Medicina e Ciências Biomédicas no Cedars-Sinai. “Portanto, para os pacientes com doença de Crohn perianal, existem conexões que se formam do reto para a área da pele. E esses túneis estão cheios de bactérias que não são eliminadas.”
Michelsen também observou que o estudo demonstra um papel importante da via alternativa do complemento e do CFB no desenvolvimento da doença de Crohn perianal. As descobertas também sugerem que direcionar a via alternativa do complemento pode ser uma nova abordagem terapêutica para tratar essa manifestação incapacitante da doença de Crohn.
Essa variante genética também pode estar associada a outras doenças.
"Essas variantes genéticas geralmente predispõem a mais de uma condição, e acreditamos que essa descoberta também tem ramificações potenciais para outras doenças, não apenas para a doença de Crohn", disse McGovern.
Os investigadores estão agora trabalhando para identificar o papel de variantes genéticas adicionais associadas à doença de Crohn perianal e outras áreas de necessidade não atendida em doenças inflamatórias intestinais.