Na maioria dos bebês com hipotireoidismo congênito (HC), o distúrbio é permanente e resulta do desenvolvimento anormal da glândula tireoide ou de um defeito na síntese do hormônio tireoidiano.¹ Menos comumente, o HC pode ser resultado do controle hipotalâmico ou hipofisário anormal da função tireoidiana.

Em alguns lactentes com HC, a disfunção tireoidiana é transitória.^2–6 Essa pode ser causada pela passagem transplacentária de drogas antitireoidianas maternas (carbimazol, metimazol ou propiltiouracil), deficiência ou excesso de iodo ou por certas formas genéticas de disormonogênese.

A triagem neonatal (TN) para HC (e outros distúrbios) é realizada entre 24 e 72 horas de vida. Além disso, o hipotireoidismo congênito também pode ser detectado em um segundo teste neonatal realizado com 2 a 4 semanas de vida.⁷ O acompanhamento clínico e laboratorial é essencial para o manejo adequado.^7–9

O iodo é um componente crítico na produção de HT, e sua deficiência também continua sendo uma das causas evitáveis ​​mais comuns de deficiência intelectual em todo o mundo. Embora a América do Norte seja geralmente uma região com iodo suficiente, dados recentes indicaram que mais da metade das mulheres grávidas nos Estados Unidos podem ter deficiência leve de iodo.^10,11 Uma vitamina pré-natal contendo 150 mcg de iodo por dia deve ser tomada antes e durante a gravidez e lactação.^12,13

TN para HC seguido de início imediato de tratamento com levotiroxina (L-T4) pode prevenir deficiência intelectual grave, disfunção psicomotora e crescimento prejudicado^{2,7–9,14–16} e foi adotado em muitos países em todo o mundo. ^{2,7–9,17,18}

A incidência de HC varia de 1 em 2.000 a 1 em 4.000 recém-nascidos em países nos quais os dados de TN estão disponíveis.¹⁸ Essa incidência é significativamente maior do que a relatada nos primeiros anos, principalmente devido a alterações nas estratégias de triagem que levaram a uma maior detecção de casos mais leves de HC.^18–21

Alguns programas de triagem neonatal relataram resultados em unidades de sangue total e outros relataram em soro. Partindo do pressuposto de que o hematócrito médio do recém-nascido é ~55%, os resultados expressos em unidades de soro são 2,2 vezes maiores do que os expressos em unidades de sangue total; por exemplo, uma detecção de TSH de 15 mIU/L no sangue total é aproximadamente equivalente a um TSH de 33 mIU/L no soro.²²

Os médicos devem identificar se os resultados da triagem em sua região são expressos em unidades de sangue total ou soro. A maioria dos programas de TN nos Estados Unidos e alguns no Canadá expressam seus resultados em unidades de soro, mas muitos no Canadá e no resto do mundo expressam os resultados em unidades de sangue total. Ao longo do relatório de Rose e colaboradores (2023), os resultados são expressos em unidades de soro.

I. Triagem neonatal

A. TN para HC deve ser realizado em todos os bebês.^7–9

1. É necessário obter uma amostra de sangue seco para TN por punção do calcanhar em amostras de cartões de papel de filtro aprovados.

2. Para o recém-nascido normal, obter a amostra após 24 horas de vida (preferencialmente entre 48 a 72 horas) e antes da alta hospitalar ou uma semana de vida, o que ocorrer primeiro.

3. Se o recém-nascido receber alta antes de 24 horas de vida, obter a amostra antes da alta hospitalar. A TN antes de 24 horas de vida tem maior risco de resultados falsos positivos.

4. Qualquer uma das 3 estratégias pode ser usada para detectar HC: Medição primária de TSH com tiroxina reflexa (T4); Medição primária de T4 com TSH reflexo; ou medição combinada de T4 e TSH.

B. Se um recém-nascido for encaminhado para outro hospital, o hospital de transferência deve indicar se a amostra para triagem foi obtida. Se a amostra não tiver sido obtida, o hospital receptor deve coletá-la após o encaminhamento.

C. Se qualquer resultado para HC for anormal, TSH sérico e tiroxina livre (T4-L) devem ser medidos.

D. Se a primeira TN for normal, realize um segundo exame com 2 a 4 semanas de idade em recém-nascidos que:

• estão gravemente doentes (internados na UTIN);

• são prematuros (< 32 semanas de gestação);

• têm muito baixo peso ao nascer (< 1500g);

• recebeu transfusão antes da obtenção da amostra da TN;

• tem um gêmeo monozigótico (ou um gêmeo do mesmo sexo, se a zigosidade não for conhecida) ou vem de nascimentos múltiplos; ou

• tem trissomia 21

Recomenda-se repetir o teste em vez de medir TSH sérico e FT4-L devido ao custo muito menor da TN.

E. Se a segunda TN realizada antes da idade gestacional corrigida de 36 semanas for normal, recomenda-se repetir o teste 4 semanas depois (às 6-8 semanas de idade) ou às 36 semanas de idade gestacional corrigida, o que ocorrer primeiro.²³

F. Quando a TN é realizada após 1 semana de vida, faixas de referência específicas para a idade devem ser usadas para interpretar os resultados. Os programas devem fornecer intervalos de referência específicos para a idade para interpretação.

G. O programa de triagem neonatal deve comunicar os resultados anormais diretamente ao profissional de cuidados primários (PAP) em tempo hábil para facilitar o acompanhamento adequado. Os resultados devem ser comunicados prontamente pelo programa no local de nascimento/hospital (onde devem ser inseridos no prontuário eletrônico, se possível) e ao PAP (se conhecido), juntamente com uma interpretação dos resultados do teste e acompanhamento recomendações, se aplicável.²⁴ Os PAPs são responsáveis ​​por revisar os resultados dos testes, assim como fariam com quaisquer resultados de testes para seus pacientes.

H. Se um PAP receber os resultados da triagem de um paciente que não atende ou não consegue localizar, ele deve notificar o programa imediatamente. Sugere-se que os programas trabalhem para criar um sistema no qual os resultados da triagem sejam inseridos automaticamente no prontuário eletrônico do paciente e estejam disponíveis tanto para a maternidade quanto para o PAP. Os registros eletrônicos de saúde podem gerar algum suporte para a tomada de decisão clínica.

II. Manejo da TN anormal

A. Quando o PAP recebe um resultado de triagem anormal para HC, uma medição confirmatória de TSH e T4-L deve ser obtida em uma amostra de soro o mais rápido possível (idealmente dentro de 24 horas).

B. A consulta de endocrinologia pediátrica é indicada, se possível, para auxiliar no diagnóstico e tratamento.

C. As ações de acompanhamento imediato são baseadas no nível ​​TSH:

1. Se o TSH for > 40 mIU/L, o tratamento com L-T4 deve ser iniciado após a obtenção da amostra de soro confirmatório, sem aguardar os resultados.

2. Se o TSH for ≤ 40 mIU/L, aguardar o resultado da amostra de soro confirmatório (preferencialmente com tempo de resposta de 24 horas) e adiar o início do tratamento com L-T4.

D. O bebê deve ser avaliado por um médico (PAP ou endocrinologista pediátrico), idealmente dentro de 24 horas ou no próximo dia útil após o recebimento dos resultados do NC. O médico deve:

1. Obter um histórico completo, incluindo estado pré-natal da tireoide materna, medicação materna e histórico familiar.

2. Realizar um exame físico completo.

3. Avaliar o risco de hipotireoidismo mediado por anticorpos anti-receptores de hormônio estimulante da tireoide (TRBAb) e considerar a medição de TRBAb no bebê e/ou na mãe se houver história de doença autoimune da tireoide materna ou um bebê anterior afetado por TRBAb materno. Se o TRBAb estiver presente, nenhum outro tratamento específico é necessário além do controle do hipotireoidismo, e um curso transitório pode ser antecipado.

4. Considerar a obtenção de imagens para estabelecer a etiologia do HC, mas somente se os resultados influenciarem o manejo clínico.

E. ​Outras ações são baseadas nos resultados da amostra de soro confirmatório:

• Se o TSH sérico estiver elevado e o L-T4 sérico baixo, inicie (ou continue) o tratamento com L-T4.

• Se o TSH sérico for >20 mIU/L e o L-T4 sérico for normal, inicie (ou continue) o tratamento com L-T4.

• Se o TSH sérico estiver elevado, mas ≤ 20 mIU/L e o T4-L sérico for normal, o tratamento com L-T4 pode ser iniciado ou o TSH e T4-L séricos podem ser monitorados a cada 1 a 2 semanas sem tratamento. Se T4-L cair, ou se TSH >10 mIU/L persistir além de 4 semanas de vida, o tratamento com L-T4 é recomendado.

• Em lactentes com TSH sérico elevado >5 mIU/L, mas ≤10 mIU/L que persiste além de 4 semanas de vida, não há evidências suficientes para recomendar tratamento versus observação. Nesses casos, recomenda-se a consulta com um endocrinologista pediátrico (se ainda não foi feito) para formular um plano de tratamento específico para o paciente.

•  Se o TSH sérico estiver normal ou baixo e o T4-L sérico estiver baixo, avalie a possibilidade de hipotireoidismo central com testes adicionais conforme indicado clinicamente. Testes séricos confirmatórios devem ser obtidos, incluindo dosagem de TSH e T4-L. A medição da concentração de globulina ligadora de tiroxina quando T4 é baixo, mas T4-L é normal, pode ajudar a distinguir o hipotireoidismo central de uma deficiência de globulina ligadora de tiroxina.²⁵ Bebês com HC central devem ser avaliados para outras disfunções hipofisárias.

III. Imagem

A. A imagem da tireoide é opcional na avaliação de bebês com HC e pode ser realizada se os resultados influenciarem o manejo clínico. A decisão pode ser auxiliada pela consulta com um endocrinologista pediátrico.

B Tentativas de imagem nunca devem atrasar o tratamento de HC.

• A ultrassonografia ou a cintilografia da tireoide podem auxiliar no estabelecimento da etiologia do HC.²⁶ Entretanto, em muitos casos, a imagem não altera o manejo clínico do paciente antes dos 3 anos de idade. Uma varredura precisa pode ser realizada quando o TSH está elevado; pode ser feito antes de iniciar o tratamento com L-T4 ou nos primeiros 2 a 3 dias após iniciá-lo. A varredura também pode ser feita após os 3 anos de idade durante um tratamento experimental com L-T4.

IV. Testes genéticos

A. Para crianças com CH primária isolada, o teste genético é uma opção quando o diagnóstico pode modificar o manejo clínico.

B. Para HC central ou HC associada a características clínicas de uma síndrome reconhecível ou condição genética subjacente, recomenda-se consultar um geneticista. A decisão de realizar testes genéticos pode ser auxiliada por consulta com um endocrinologista pediátrico ou geneticista.

C. Lactentes com trissomia 21 que não têm HC correm o risco de desenvolver hipotireoidismo primário durante o primeiro ano de vida. Portanto, em bebês com trissomia 21 devem realizar um segundo teste entre 2 a 4 semanas de vida.

D. Deve medir-se a TSH sérica entre os 6 e 12 meses de vida.

V. Tratamento

A. O HC deve ser tratado com L-T4 enteral em uma dose inicial de 10 a 15 mcg/kg/dia administrada uma vez ao dia.^8–10,27

B. O tratamento deve ser iniciado o mais cedo possível após a confirmação do diagnóstico (idealmente às 2 semanas de idade se identificado no primeiro NC).

C. A titulação da dose para baixo pode ser necessária após avaliação laboratorial em 2 semanas de vida para evitar tratamento excessivo.²⁸

D. A administração enteral de comprimidos de L-T4 é o tratamento de escolha. Os comprimidos podem ser triturados e suspensos em 2 a 5 mL (1 colher de chá) de leite humano, fórmula sem soja ou água. Uma solução oral comercial de L-T4 foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para uso em crianças; no entanto, a experiência limitada com seu uso mostrou que a dosagem pode diferir ligeiramente da dos comprimidos.^29,30 Suspensões de L-T4 preparadas em farmácia podem resultar em dosagem não confiável.^31,32

E. L-T4 pode ser administrado a qualquer hora do dia em lactentes e crianças pequenas (manhã ou noite, com ou sem alimentos), desde que o horário e o método de administração sejam consistentes. A coadministração com soja, fibra, ferro ou cálcio pode afetar a absorção de L-T4. A amamentação pode continuar sem interrupção.³³ Se a administração enteral não for possível, L-T4 pode ser administrado por via intravenosa a 75% da dose enteral.³⁴

F. O endocrinologista e/ou PAP deve fornecer aos pais uma educação crítica sobre (1) a etiologia da HC, (2) o benefício do diagnóstico e tratamento precoces na prevenção da deficiência intelectual, (3) o método apropriado para administrar L-T4, (4) substâncias que podem interferir na absorção de L-T4 (por exemplo, soja, ferro, cálcio e/ou fibra) e (5) a importância da adesão ao plano de tratamento, incluindo cuidados de acompanhamento. O fornecimento de instruções escritas aos cuidadores pode facilitar a adesão e evitar erros de administração.

G. O objetivo do tratamento com L-T4 é apoiar o crescimento normal e o desenvolvimento neurocognitivo. A obtenção de um resultado ótimo depende do início precoce do tratamento adequado com L-T4 (idealmente em 2 semanas de vida quando detectado no primeiro NC), particularmente em casos graves de HC.^27,35 A rápida normalização dos níveis séricos de T4- L e TSH (idealmente dentro de 2 a 4 semanas após o início do tratamento) levam a melhores resultados neurocognitivos.^36–40 O início tardio do tratamento e mais tempo para a normalização da função tireoidiana estão associados a resultados piores.^41,42

Após a normalização inicial, o TSH sérico deve ser mantido na faixa de referência específica para a idade; os níveis séricos de T4-L devem ser mantidos na metade superior da faixa de referência específica para a idade, a menos que atingir um nível sérico de T4-L nessa faixa resulte em um nível de TSH abaixo da faixa de referência.

Idealmente, a mesma formulação de L-T4 deve ser mantida constante até os 3 anos de idade para atingir um eutireoidismo consistente e minimizar a necessidade de monitoramento laboratorial adicional. Se viável, o uso de uma formulação farmacêutica comercial de L-T4 pode ser superior em crianças com HC grave.⁴³ Se L-T4 genérico for prescrito, é preferível usar L-T4 de um fabricante consistente.

O tratamento com liotironina geralmente não é indicado. O uso de liotironina em pacientes com resistência grave persistente ao hormônio tireoidiano (TSH elevado apesar de L-T4 elevado), em quem o controle adequado não pode ser estabelecido apenas com L-T4 não demonstrou melhorar os resultados e deve ser considerada apenas em consulta com um endocrinologista pediátrico.^44,45

VI. Acompanhamento

A. Durante os primeiros 3 anos de vida, uma avaliação clínica (conforme especificado abaixo) deve ser realizada regularmente, incluindo a avaliação do progresso no crescimento e desenvolvimento.

B. Devido ao risco aumentado de deficiência auditiva em pessoas com HC, a avaliação auditiva formal deve ser considerada sempre que houver preocupação clínica com deficiência auditiva ou desenvolvimento anormal da linguagem.^14,46

C. Os níveis de TSH e T4-L devem ser medidos^10,47,48:

1. Uma a 2 semanas após o início do tratamento com L-T4 e a cada 2 semanas até que o nível sérico de TSH esteja normal;

2. A cada 1 a 2 meses durante os primeiros 6 meses de vida (mensalmente em lactentes com HC grave, ou seja, TSH sérico basal >100 mIU/L ou T4-L < 0,4 ng/dL);

3. A cada 2 a 3 meses durante os segundos 6 meses de vida; e

4. A cada 3 a 4 meses entre 1 e 3 anos de idade.

Idealmente, amostras de sangue para testes laboratoriais devem ser obtidas pelo menos 4 horas após a administração de L-T4 para evitar elevação espúria do nível de T4-L.

VIII. Acompanhamento a longo prazo

A. Após os 3 anos de idade, a medição de TSH é recomendada:

1. A cada 6 a 12 meses até o crescimento completo;

2. Quatro a seis semanas após qualquer alteração na dosagem ou formulação de L-T4; e

3. Em intervalos mais frequentes em crianças com HC grave, problemas de adesão ao plano de tratamento com L-T4 ou níveis de TSH fora dos intervalos de referência específicos para a idade.

B. Após os 3 anos de idade, o monitoramento do TSH é suficiente. O T4-L pode ser medido se a adesão à medicação ou o controle abaixo do ideal for uma preocupação.

C. Após os primeiros 3 anos de vida, a avaliação clínica e avaliação do crescimento e desenvolvimento devem ser realizadas a cada 6 a 12 meses.

D. Os endocrinologistas pediátricos devem estabelecer protocolos de acompanhamento para crianças com CH em sua prática para otimizar o manejo e evitar perda de acompanhamento. Atualmente, muitos pacientes são perdidos durante o acompanhamento.^49-52 Como o tratamento inadequado pode ter consequencias negativas ao desenvolvimento, o endocrinologista deve estabelecer protocolos que evitem a perda do paciente. Os exemplos podem incluir agendamento de consulta/turno de monitoramento e carregamento de prescrições. O PAP também tem um papel importante em garantir que as crianças afetadas mantenham a terapia com L-T4.⁵³

VIII. Avaliação da permanência do hipotireoidismo

A. O HC é confirmado como permanente em casos de disgenesia tireoidiana ou se o TSH sérico aumentar > 10 mIU/L após o primeiro ano de vida.

B. Pacientes com HC permanente devem permanecer em tratamento com L-T4 por toda a vida.

C.Se o diagnóstico de HC permanente não for confirmado, um teste de L-T4 livre aos 3 anos de idade deve ser fortemente considerado, particularmente se o paciente for tratado adequadamente com baixa dose de L-T4 (<2 mcg/kg/dia ). O teste de L-T4 livre pode ser realizado da seguinte forma:

1. Suspender la L-T4 por 4 semanas, y luego medir los niveles séricos de TSH y T4-L.⁵⁴

2. Se os níveis de TSH e T4-L permanecerem dentro do intervalo de referência para a idade, isso confirma que o HC é transitório.

3. Se o TSH for >10 mIU/L e/ou L-T4 estiver baixo, a HC permanente é confirmada e o tratamento com L-T4 é restabelecido.

4. Se o TSH estiver ligeiramente elevado (maior que o intervalo de referência específico para a idade, mas ≤ 10 mIU/L) e o T4-L for normal, repita o TSH e o T4-L séricos em mais 4 a 8 semanas para determinar se há (1) função tireoidiana normal (indicando HC transitório), (2) HC permanente (TSH >10 mUI/L ou T4-L baixo) ou (3) hipertirotropinemia persistente (TSH persistentemente elevado, mas ≤10 mUI/L, com T4- EU). Não há evidências suficientes para determinar se o tratamento da hipertirotropinemia persistente é um benefício clínico, mas muitos médicos optam por tratá-la por precaução.

5. É fundamental que os pacientes não percam o acompanhamento durante a avaliação da terapia com L-T4.

A TN melhorou substancialmente os resultados do neurodesenvolvimento em pacientes com HC, e o comprometimento intelectual grave normalmente não ocorre em pacientes diagnosticados e tratados precocemente e adequadamente.

O tratamento adequado da HC com L-T4 (início precoce de L-T4 em 10 a 15 mcg/kg/dia, com normalização da função tireoidiana em 2 semanas) resulta em função neurocognitiva normal na idade adulta.²⁷ No entanto, estudos detalhados revelaram déficits neuropsicológicos em algumas crianças com HC, incluindo problemas no processamento visuoespacial e déficits na memória e na função sensório-motora.

Se uma criança com HC for tratada adequadamente, mas o progresso do desenvolvimento e/ou crescimento for anormal, a avaliação de doenças intercorrentes, deficiência auditiva⁴⁶ ou outra deficiência hormonal potencial é necessária.

Apesar do sucesso óbvio da TN, os médicos devem considerar o hipotireoidismo quando houver sintomas clínicos sugestivos desse diagnóstico, apesar dos resultados anteriores dos testes de tireoide normais.

O neurodesenvolvimento anormal pode resultar de hipotireoidismo em lactentes com resultados normais da TN quando o hipotireoidismo se manifesta ou é adquirido após a triagem, ou quando ocorrem erros de triagem.

O hipotireoidismo pode estar presente em bebês nos quais a TN não foi realizada (por exemplo, partos domiciliares) ou se os resultados não foram relatados ao PAP do bebê.⁵⁵ Portanto, quando sintomas clínicos ou sinais de hipotireoidismo estão presentes (como fontanela posterior grande, macroglossia, hérnia umbilical, icterícia prolongada, constipação, letargia e/ou hipotermia), dosagem sérica de TSH e T4-L devem ser indicados, independentemente dos resultados da TN.

O hipotireoidismo congênito é uma condição geralmente permanente na qual os níveis de hormônio tireoidiano são insuficientes para o desenvolvimento e funcionamento normal dos tecidos do corpo, sendo uma das causas evitáveis ​​mais comuns de deficiência intelectual em todo o mundo.

A triagem neonatal para CH e outros distúrbios, realizada entre 24 e 72 horas de vida, é uma ferramenta extremamente útil para a detecção precoce; no entanto, um diagnóstico de hipotireoidismo deve ser considerado quando há sintomas clínicos sugestivos, apesar dos resultados de triagem anteriores normais.

O tratamento precoce e o acompanhamento clínico e laboratorial de crianças com CH são essenciais para o manejo adequado e para evitar complicações associadas a curto e longo prazo, principalmente aquelas relacionadas ao crescimento e neurodesenvolvimento.

Tradução e comentário objetivo: Dra. Maria Eugenia Noguerol