La edad biológica de humanos y ratones experimenta un rápido aumento en respuesta a diversas formas de estrés, que se revierte después de la recuperación del estrés, según un nuevo estudio. Estos cambios ocurren en períodos de tiempo relativamente cortos de días o meses, de acuerdo con múltiples relojes de envejecimiento epigenéticos independientes.
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Resumen El envejecimiento se conceptualiza clásicamente como una trayectoria cada vez mayor de acumulación de daño y pérdida de función, lo que conduce a un aumento de la morbilidad y la mortalidad. Sin embargo, estudios in vitro recientes han planteado la posibilidad de reversión de la edad. Aquí informamos que la edad biológica es fluida y exhibe cambios rápidos en ambas direcciones. A nivel epigenético, transcriptómico y metabolómico, encontramos que la edad biológica de los ratones jóvenes aumenta por la parabiosis heterocrónica y se restaura después del desprendimiento quirúrgico. También identificamos cambios transitorios en la edad biológica durante cirugía mayor, embarazo y COVID-19 grave en humanos y/o ratones. Juntos, estos datos muestran que la edad biológica sufre un rápido aumento en respuesta a diversas formas de estrés, que se revierte después de la recuperación del estrés. Nuestro estudio descubre una nueva capa de la dinámica del envejecimiento que debe tenerse en cuenta en estudios futuros. La elevación de la edad biológica por el estrés puede ser un objetivo cuantificable y procesable para futuras intervenciones. |
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La edad biológica de humanos y ratones experimenta un rápido aumento en respuesta a diversas formas de estrés, que se revierte después de la recuperación del estrés, según un estudio publicado en la revista Cell Metabolism. Estos cambios ocurren en períodos de tiempo relativamente cortos de días o meses, de acuerdo con múltiples relojes de envejecimiento epigenéticos independientes.
"Este hallazgo de una edad fluida, fluctuante y maleable desafía la concepción de larga data de una trayectoria ascendente unidireccional de la edad biológica a lo largo del curso de la vida", dice el coautor principal del estudio, James White, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke. "Informes anteriores han insinuado la posibilidad de fluctuaciones a corto plazo en la edad biológica, pero la cuestión de si tales cambios son reversibles, hasta ahora, permaneció sin explorar. Críticamente, los factores desencadenantes de tales cambios también se desconocían".
Se cree que la edad biológica de los organismos aumenta constantemente a lo largo del curso de la vida, pero ahora está claro que la edad biológica no está ligada indeleblemente a la edad cronológica. Los individuos pueden ser biológicamente mayores o menores de lo que implica su edad cronológica. Además, la creciente evidencia en modelos animales y humanos indica que la edad biológica puede verse influenciada por enfermedades, tratamientos farmacológicos, cambios en el estilo de vida y exposiciones ambientales, entre otros factores.
"A pesar del reconocimiento generalizado de que la edad biológica es al menos algo maleable, se desconoce hasta qué punto la edad biológica sufre cambios reversibles a lo largo de la vida y los eventos que desencadenan dichos cambios", dice el coautor principal del estudio Vadim Gladyshev del Brigham and Women's Hospital, Escuela Médica de Harvard.
Para abordar esta brecha de conocimiento, los investigadores aprovecharon el poder de los relojes de metilación del ADN, que se innovaron en función de la observación de que los niveles de metilación de varios sitios a lo largo del genoma cambian de manera predecible a lo largo de la edad cronológica. Midieron los cambios en la edad biológica en humanos y ratones en respuesta a varios estímulos estresantes. En una serie de experimentos, los investigadores unieron quirúrgicamente pares de ratones que tenían 3 y 20 meses de edad en un procedimiento conocido como parabiosis heterocrónica.
Los resultados revelaron que la edad biológica puede aumentar durante períodos de tiempo relativamente cortos en respuesta al estrés, pero este aumento es transitorio y tiende a volver a la línea de base después de la recuperación del estrés. A niveles epigenéticos, transcriptómicos y metabolómicos, la edad biológica de los ratones jóvenes aumentó por la parabiosis heterocrónica y se restauró después del desprendimiento quirúrgico.
"Un aumento en la edad biológica tras la exposición a sangre envejecida es consistente con informes previos de cambios perjudiciales relacionados con la edad en procedimientos de intercambio de sangre heterocrónicos", dice el primer autor Jesse Poganik del Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School. "Sin embargo, la reversibilidad de tales cambios, como observamos, aún no se ha informado. A partir de esta información inicial, planteamos la hipótesis de que otras situaciones naturales también podrían desencadenar cambios reversibles en la edad biológica".
Como se predijo, también ocurrieron cambios transitorios en la edad biológica durante cirugía mayor, embarazo y COVID-19 grave en humanos o ratones. Por ejemplo, los pacientes con trauma experimentaron un fuerte y rápido aumento en la edad biológica luego de una cirugía de emergencia. Sin embargo, este aumento se revirtió y la edad biológica se restableció a la línea base en los días posteriores a la cirugía. De manera similar, las mujeres embarazadas experimentaron una recuperación posparto de la edad biológica a diferentes velocidades y magnitudes, y un fármaco inmunosupresor llamado tocilizumab mejoró la recuperación de la edad biológica de las pacientes convalecientes de COVID-19.
"Los hallazgos implican que el estrés severo aumenta la mortalidad, al menos en parte, al aumentar la edad biológica", dice Gladyshev. "Esta noción sugiere de inmediato que la mortalidad puede disminuir al reducir la edad biológica y que la capacidad de recuperarse del estrés puede ser un determinante importante del envejecimiento y la longevidad exitosos. Finalmente, la edad biológica puede ser un parámetro útil para evaluar el estrés fisiológico y su alivio. "
Hallazgos adicionales mostraron que los relojes de metilación del ADN humano de segunda generación brindan resultados consistentes, mientras que los relojes de primera generación generalmente carecen de la sensibilidad para detectar cambios transitorios en la edad biológica. "Cualquiera que sea la razón subyacente, estos datos resaltan la importancia crítica de la selección juiciosa de los relojes de metilación del ADN apropiados para el análisis en cuestión, especialmente a la luz de los muchos relojes que surgen continuamente", dice Gladyshev.
Si bien este estudio destaca un previamente desaprendido aspecto relacionado de la naturaleza del envejecimiento biológico, los investigadores reconocen algunas limitaciones importantes. Aunque caracterizaron el modelo de parabiosis en múltiples niveles ómicos, se basaron principalmente en los relojes de metilación del ADN para inferir la edad biológica en los estudios humanos porque estas herramientas son los biomarcadores de envejecimiento más potentes disponibles en la actualidad. Además, los hallazgos tienen una capacidad limitada para investigar las conexiones entre las fluctuaciones a corto plazo en la edad biológica y las trayectorias de envejecimiento biológico a lo largo de la vida.
"Nuestro estudio descubre una nueva capa de la dinámica del envejecimiento que debe tenerse en cuenta en estudios futuros", dice White. "Un área clave para una mayor investigación es comprender cómo las elevaciones transitorias en la edad biológica o la recuperación exitosa de tales aumentos pueden contribuir al envejecimiento acelerado a lo largo del curso de la vida".