A pneumonia adquirida na comunidade continua sendo um importante problema de saúde pública. Em todo o mundo, houve 489 milhões de infecções do trato respiratório inferior em 2019. Nos Estados Unidos, mais de 1,5 milhão de adultos são hospitalizados anualmente por pneumonia adquirida na comunidade. Em 2019, a pneumonia foi a 9ª principal causa de morte nos Estados Unidos e a principal causa de morte por infecção (aproximadamente 50.000 mortes). Em países de alta renda, a taxa mensal de morte entre pacientes hospitalizados com essa infecção do trato respiratório inferior é de aproximadamente 10 a 12%. Entre os pacientes que recebem algum tipo de ventilação mecânica, a mortalidade pode chegar a 30%.

A pneumonia pode levar a intensa inflamação pulmonar e sistêmica, resultando em troca gasosa prejudicada, sepse e falência de órgãos e aumento do risco de morte. Os glicocorticóides têm poderosas atividades anti-inflamatórias e imunomoduladoras que atenuam as consequências da pneumonia.

Sete ensaios clínicos randomizados mostraram que os glicocorticóides tiveram efeitos positivos em pessoas com pneumonia adquirida na comunidade de gravidade variável; no entanto, com exceção de um estudo, nenhum desses estudos mostrou diferença entre os grupos em relação à mortalidade. Uma meta-análise de seis desses estudos sugeriu que os glicocorticóides reduziram o tempo de estabilização clínica e o tempo de internação sem melhorar a sobrevida. Outra metanálise, incluindo estudos abertos ou considerados com risco de viés, sugeriu que os glicocorticóides reduziram a mortalidade entre pessoas com pneumonia grave adquirida na comunidade, com evidência de qualidade moderada.

Por isso, François Dequin e colaboradores (2023) conduziram o estudo Community-Acquired Pneumonia: Evaluation of Corticosteroids (CAPE COD) para avaliar se o tratamento precoce com hidrocortisona reduziu a mortalidade em 28 dias entre pacientes internados em uma unidade de terapia intensiva (UTI) por pneumonia grave adquirida na comunidade.

No estudo de Fase 3, multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado, os pesquisadores designaram adultos que haviam sido admitidos na unidade de terapia intensiva (UTI) por pneumonia grave adquirida na comunidade para receber hidrocortisona intravenosa (200 mg por dia por 4 ou 8 dias como determinada por melhora clínica, seguida de redução gradual em um total de 8 ou 14 dias) ou receber placebo. Todos os pacientes receberam terapia padrão, incluindo antibióticos e cuidados de suporte. O desfecho primário foi óbito em 28 dias.

Um total de 800 pacientes foram randomizados quando o estudo foi interrompido após a segunda análise intermediária planejada. Os dados de 795 pacientes foram analisados.

No dia 28, a morte ocorreu em 25 de 400 pacientes (6,2%; intervalo de confiança [IC] de 95%, 3,9 a 8,6) no grupo hidrocortisona e em 47 de 395 pacientes (11,9%; IC 95%, 8,7 a 15,1) no grupo placebo (diferença absoluta, -5,6 pontos percentuais; 95% IC, -9,6 a -1,7; P = 0,006).

Entre os pacientes que não estavam em ventilação mecânica no início do estudo, a intubação endotraqueal foi realizada em 40 de 222 (18,0%) no grupo hidrocortisona e 65 de 220 (29,5%) no grupo placebo (taxa de risco, 0,59; 95% IC, 0,40 a 0,86).

Entre os pacientes que não receberam vasopressores no início do estudo, essa terapia foi iniciada no dia 28 em 55 de 359 (15,3%) no grupo hidrocortisona e em 86 de 344 (25,0%) no grupo placebo (taxa de risco, 0,59; 95% IC, 0,43 a 0,82).

As frequências de infecções nosocomiais e sangramento gastrointestinal foram semelhantes nos dois grupos; os pacientes do grupo hidrocortisona receberam doses diárias mais altas de insulina durante a primeira semana de tratamento.

Figura 1: Porcentagem cumulativa de pacientes que tiveram alta da UTI no dia 28 (um resultado secundário do estudo). O tempo de permanência na UTI foi comparado dentro da estrutura de um modelo de risco competitivo, considerando a morte como um evento competitivo. Para resultados secundários, as larguras do intervalo de confiança não foram ajustadas para multiplicidade e não podem ser usadas no lugar do teste de hipóteses.

No grande estudo multicêntrico, a terapia precoce com hidrocortisona reduziu a taxa de morte no dia 28 entre os pacientes que foram internados na UTI por pneumonia grave adquirida na comunidade. Os resultados pareciam ser consistentes entre importantes subgrupos. Os dados não indicaram nenhuma preocupação particular de segurança, incluindo a ausência de diferenças entre os grupos na ocorrência de infecções hospitalares.

Poucos grandes estudos multicêntricos avaliaram glicocorticóides em pacientes com pneumonia grave adquirida na comunidade que foram internados na UTI. Em um estudo envolvendo 120 pacientes criticamente enfermos com pneumonia adquirida na comunidade e um nível de proteína C-reativa de mais de 15 mg por decilitro, o tratamento com metilprednisolona reduziu um resultado composto de falha do tratamento, mas não alterou a mortalidade hospitalar. Os resultados de um estudo publicado recentemente não mostraram nenhum benefício da metilprednisolona em 584 pacientes internados na UTI por pneumonia adquirida na comunidade, com uma mortalidade de 60 dias de 16% em comparação com 18% no grupo placebo.

Vários fatores podem explicar essas discrepâncias:

1. Primeiro, as propriedades farmacodinâmicas dos glicocorticóides podem diferir, incluindo o equilíbrio entre os efeitos dos mineralocorticóides e dos glicocorticóides. Em um pequeno estudo anterior que sugeriu uma diminuição na mortalidade, os pacientes também receberam hidrocortisona.
    
2. Em segundo lugar, François Dequin e colaboradores (2023) excluíram pacientes com choque séptico no início do estudo porque os processos fisiopatológicos e o papel dos glicocorticóides podem diferir.
    
3. Em terceiro lugar, o tempo médio entre a admissão na UTI e a primeira administração de hidrocortisona ou placebo (<15 horas) no estudo François Dequin e colaboradores (2023) pode ter promovido um efeito precoce.
    
4. Em quarto lugar, a população do estudo incluiu uma proporção maior de mulheres (30,6%) do que outro estudo no qual o tratamento com glicocorticóides não alterou a mortalidade e podem ter ocorrido diferenças de gênero em resposta aos glicocorticóides foram sugeridas.

A hidrocortisona não foi associada a um aumento de infecções hospitalares ou sangramento gastrointestinal.

No entanto, os pacientes do grupo hidrocortisona receberam doses mais altas de insulina durante os primeiros 7 dias de tratamento. Um aumento da incidência de hiperglicemia foi relatado em estudos e meta-análises, o que é consistente com os efeitos farmacodinâmicos dos glicocorticoides. Esses aumentos geralmente são transitórios, no entanto, os autores não verificaram se realmente foi transitório no estudo.

O estudo teve algumas limitações:

1. Primeiro, a mortalidade observada de 11,9% no grupo controle foi menor do que o esperado (27%), o que pode indicar gravidade da doença menor do que o esperado. No entanto, a inclusão de uma população de alto risco é sugerida pela porcentagem de pacientes submetidos à ventilação mecânica, a distribuição do escore do índice de gravidade da pneumonia e a relação PaO₂:FiO₂ no início do estudo. Além disso, foram excluídos pacientes com choque séptico no momento da inscrição.
    
2. Em segundo lugar, uma investigação microbiológica padronizada não foi solicitada e nenhum patógeno foi isolado em 357 de 795 pacientes (44,9%). Mesmo em estudos com extensas avaliações microbiológicas, nenhum patógeno é detectado em até 62% dos pacientes com pneumonia adquirida na comunidade.
    
3. Em terceiro lugar, os pesquisadores incluíram uma pequena porcentagem de pacientes imunocomprometidos e os resultados devem ser aplicados com cautela nessa população.
    
4. Em quarto lugar, não foram avaliados a reversibilidade da hiperglicemia induzida por glicocorticóides. Além disso, não avaliaram especificamente os possíveis efeitos colaterais neuropsicológicos e neuromusculares dos glicocorticóides.
    
5. Em quinto, a administração de hidrocortisona por infusão contínua e gradual em comparação com outros esquemas potenciais não é suportada por um alto nível de evidência.

Entre os pacientes com pneumonia grave adquirida na comunidade tratados na UTI, aqueles que receberam hidrocortisona tiveram menor risco de morte no dia 28 do que aqueles que receberam placebo.