A eritromealgia (EM) é uma doença rara debilitante caracterizada por episódios de dor ardente associados a pés quentes e vermelhos e, ocasionalmente, mãos.

Durante os sintomas, os pés e as mãos podem ficar inchados, embora o edema não seja universalmente presente ou relatado.

O controle endógeno da temperatura, provavelmente através da vasodilatação das anastomoses arteriovenosas termorreguladoras, pode ser um fator chave no mecanismo fisiopatológico da eritromelalgia (EM). Os episódios geralmente são desencadeados por atividade física e exposição a temperaturas quentes, enquanto a dor é caracteristicamente aliviada pelo resfriamento das áreas afetadas.

Como os sintomas são intermitentes e os pés e as mãos podem parecer normais no consultório e o diagnóstico pode ser perdido. Os pacientes geralmente procuram atendimento em várias especialidades, incluindo cuidados primários, dermatologia, medicina vascular, neurologia e medicina da dor. Possuem menor qualidade de vida, maior morbidade e mortalidade e maior risco de suicídio em comparação com a população geral dos EUA.

O tratamento eficaz para o alívio dos sintomas é essencial para evitar complicações graves e melhorar os resultados. Existem termos como EM primária e EM secundária para nomear a condição, mas seu uso é variado e pode levar a confusão.

Convencionalmente, o termo eritromelalgia secundária é usado quando tem uma causa subjacente identificável. O termo eritromelalgia primária é usado quando a causa subjacente não é identificável (EM idiopática). No entanto, o termo EM primária também tem sido usado como sinônimo de EM hereditária, para descrever a condição em pacientes com histórico familiar da doença. No entanto, rotular como primária ou secundária não afeta muito seu gerenciamento.

Figura 1: Mãos e pés durante um episódio de eritromelalgia. As mãos (A) e os pés (B) podem ficar vermelhos, doloridos e quentes.

Aproximadamente 5% dos pacientes têm história familiar de EM, e muitos têm herança autossômica dominante.

Em estudos de famílias com EM autossômica dominante, foi descrita uma variante na sequência do gene SCN9A, caracterizada por codificar a subunidade Nav1.7 dos canais neuronais de sódio, localizada preferencialmente nos gânglios simpáticos e nos neurônios sensoriais nociceptivos dos gânglios do raiz dorsal.

A variante sequencial, uma variante de ganho de função, faz com que os canais neuronais de sódio Nav1.7 se abram mais facilmente e permaneçam abertos, levando a disparos múltiplos prolongados nesses neurônios sensoriais. Isso ajuda a explicar a dor desproporcional que os pacientes experimentam durante os episódios de EM. Foi relatado que esta variante de ganho de função de Nav1.7 produz hipoexcitabilidade de neurônios do sistema simpático.

A história natural da EM primária foi bem caracterizada a partir de uma série relativamente grande de 13 pacientes com EM primária e variantes da sequência SCN9A. Quase um terço dos ataques de dor não teve gatilho identificável, e a maioria dos pacientes teve dor entre os ataques.

A EM foi considerada a primeira neuropatia dolorosa hereditária conhecida no nível molecular e como um modelo de doença, que pode ser instrutivo para outras condições dolorosas. No entanto, a EM familiar nem sempre está relacionada ao SCN9A. Por exemplo, em um parente de terceira geração com EM primária, nenhuma variante de SCN9A foi detectada, sugerindo que outro gene também pode estar relacionado a esse distúrbio.

Muitas associações de EM com distúrbios subjacentes foram descritas, mas não está claro se ela é realmente secundária a esses distúrbios. Aproximadamente 5% dos pacientes com EM têm uma doença mieloproliferativa (por exemplo, trombocitemia essencial e policitemia rubra vera).

Nesses pacientes, o manejo dos aspectos microvasculares da EM pode ser importante, uma vez que a patologia associada à doença mieloproliferativa tem maior probabilidade de responder à aspirina.

Associações com doenças autoimunes subjacentes e outros distúrbios, bem como a relação com medicamentos, foram descritas, mas são muito menos consistentes.

Há evidências da estreita associação entre EM e neuropatia de fibras pequenas e grandes.

Quase 50% dos pacientes com esclerose múltipla apresentam neuropatia de fibras grandes no eletromiograma e nos estudos de condução nervosa.

A presença de neuropatia de pequenas fibras é determinada pela avaliação funcional de pequenas fibras usando testes de suor, incluindo o teste de termorregulação do suor e o teste quantitativo do reflexo axônico sudomotor.

O teste de termorregulação do suor mostra anormalidades marcantes em aproximadamente 90% dos pacientes. Esse é uma excelente medida da neuropatia sensorial de pequenas fibras na pele, uma vez que as glândulas sudoríparas são mediadas por pequenas fibras nervosas. O teste também relata a função prejudicada de fibras pequenas em pacientes com EM.

É importante observar que os achados da biópsia de pele (geralmente usados ​​para diagnosticar a neuropatia de fibras pequenas) são tipicamente inespecíficos, mostrando diminuição da densidade das fibras nervosas epidérmicas em apenas uma minoria de casos. Não está claro se a neuropatia leva à EM ou vice-versa.

Os sintomas de dor da queimação associados a crises de vermelhidão nas extremidades podem dominar a vida dos pacientes enquanto eles tentam evitar situações que exacerbam sua dor, e a EM pode progredir para uma síndrome de dor crônica debilitante.

Para ajudar os pacientes a evitar essa progressão, eles são aconselhados a não abandonar seu estilo de vida habitual, procurando evitar ou minimizar os gatilhos conhecidos tanto quanto possível. Para fazer isso, eles devem receber conselhos sobre recomendações de estilo de vida para minimizar os episódios de EM e os sintomas associados. Essas estratégias são especialmente valiosas porque podem diminuir a necessidade de tratamentos farmacológicos e intervencionistas.

Além disso, os pacientes devem aprender a controlar a dor com medicamentos tópicos e sistêmicos; lidar com problemas psicológicos associados, como ansiedade, e continuar a se exercitar e participar das atividades diárias normais. Não há evidências de que episódios precipitantes de EM, como exercícios, piorem o resultado a longo prazo da doença.

Para aliviar a dor da EM, os pacientes geralmente tentam resfriar as extremidades vermelhas e quentes com gelo ou água fria e usam continuamente ventiladores potentes perto das extremidades, mas essas ações podem aumentar o risco de danos nos tecidos, ulcerações e incapacidade.

O uso de gelo ou imersão em água (por exemplo, 10 minutos, 4 vezes/dia) deve ser evitado ou limitado, e os pacientes devem buscar formas alternativas de resfriar as extremidades. Alguns pacientes encontram alívio elevando as extremidades durante os sintomas. Os pacientes que têm episódios de EM com exercícios, como corrida, podem ser encorajados a tentar outros tipos de atividade, como natação.

A EM é uma condição difícil de tratar. Tratamentos tópicos e sistêmicos podem ser usados. Os resultados são altamente variáveis. Muitos relatórios de tratamento foram descritos há vários anos, no entanto há poucos dados publicados que discutem a durabilidade dos tratamentos relatados.

Medicamentos tópicos para alívio do eritema e da dor podem ser usados ​​como tratamento de primeira linha e podem ser tudo o que é necessário para controlar essa condição. Para pacientes com EM secundária à doença mieloproliferativa, o tratamento deve se concentrar na abordagem da causa subjacente.

A aspirina é o tratamento sistêmico de primeira linha para pacientes com EM, particularmente aqueles com doenças mieloproliferativas subjacentes. Então, outras drogas sistêmicas podem ser consideradas.

A aplicação de uma abordagem de equipe multidisciplinar é benéfica para o cuidado de pacientes com EM. Para pacientes com EM grave, refratária ou incapacitante, é necessário o encaminhamento para um centro abrangente de reabilitação da dor.

Os tratamentos tópicos são considerados uma terapia medicamentosa de primeira linha para a EM. Eles podem ser eficazes na supressão da dor ou vermelhidão (ou ambos), diminuindo a necessidade de medicamentos sistêmicos, com menos efeitos adversos em comparação com os medicamentos sistêmicos.

Muitos tratamentos tópicos têm sido usados ​​para EM, com vários níveis de eficácia. Alguns podem ser usados ​​principalmente para tratar a dor associada à EM, enquanto outros podem diminuir a vermelhidão, reduzindo assim a dor. Para avaliar a eficácia da medicação tópica, ela deve ser usada por pelo menos 4 semanas antes de mudar para outro tratamento.

> Terapia tópica para dor.

> Lidocaína: uma amida anestésica local que bloqueia os canais de sódio necessários para a iniciação e condução do impulso neuronal, resultando em anestesia local após aplicação tópica. Pode ser aplicado como creme, pomada ou adesivo nas áreas afetadas (pés, mãos e outras áreas). Os adesivos de lidocaína são particularmente convenientes para aplicação nas superfícies dorsal ou plantar do pé, onde até 3 adesivos podem ser usados ​​durante 12 a 24 horas. Os adesivos podem ser mais eficazes do que o creme ou a pomada porque a lidocaína é administrada gradualmente ao longo de horas. Em uma série de 34 pacientes com EM que se apresentaram em um centro terciário, a maioria que usou adesivos de lidocaína a 5% notou melhora da dor, em contraste com 10 pacientes que não responderam ao gel de lidocaína. Nesta série, observou-se que todos os pacientes haviam tentado vários tratamentos antes do adesivo de lidocaína e que, em geral, os pacientes com doença mais grave e duradoura tendiam a ter uma resposta menor do que o adesivo de lidocaína. Absorção sistêmica de lidocaína e sintomas de toxicidade de lidocaína não foram observados.

> Amitriptilina combinada com cetamina: esta combinação tópica, aplicada nas áreas afetadas até 3 vezes/dia, foi útil no controle da dor da EM. A amitriptilina, um antidepressivo tricíclico de primeira geração, inibe a recaptação de serotonina e norepinefrina e bloqueia os canais de sódio necessários para a iniciação e condução do impulso neuronal.

A cetamina é um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato nos terminais periféricos dos aferentes nociceptivos primários; portanto, também bloqueia os impulsos neurais e pode ser eficaz nos gânglios da raiz dorsal e no corno dorsal. Em uma série de casos de 36 pacientes com EM, 75% observaram uma melhora na dor com 1-2% de amitriptilina tópica combinada com 0,5% de cetamina. Se esta mistura de compostos não for eficaz, a concentração de cetamina pode ser aumentada, conforme necessário, até 5%. Essa combinação precisa ser preparada como uma receita principal. Em 2020, o FDA dos EUA concedeu a designação de medicamento órfão a um gel tópico de amitriptilina (ATX01; AlgoTx) como tratamento para EM.

> Capsaicina: pode auxiliar no controle da dor cutânea por meio da dessensibilização do receptor TRPV1, que causa diminuição da liberação de neurotransmissores como a substância P, importante mediador químico na transmissão dos impulsos dolorosos. Há pouca evidência para apoiar a eficácia da capsaicina tópica no tratamento da EM. Um relato de caso observou que os sintomas da EM melhoraram com a aplicação tópica de creme de capsaicina a 0,025% 2 vezes/dia. No entanto, outras duas pesquisas observaram que a capsaicina não foi útil na maioria dos pacientes. O creme ou a loção tópica de capsaicina (0,025% a 0,075%) pode ser aplicado nas áreas afetadas, 3-4 vezes/dia por 6 semanas, e os pacientes devem ser alertados de que a medicação pode causar sensação inicial de ardor e ardência. Os adesivos tópicos de capsaicina (0,025%) podem ser usados ​​off-label nas áreas afetadas, pois são usados ​​para dor neuropática associada à neuropatia periférica diabética dos pés; até 4 tópicos em um único aplicativo de 30 minutos, que pode ser repetido a cada 3 meses conforme necessário, mas não com mais frequência.

> Outros tratamentos tópicos: existem apenas evidências anedóticas para apoiar seu uso. Por exemplo, uma mistura contendo até 5 ingredientes pode ser usada ocasionalmente, com formulações tópicas de ≥1 dos seguintes adicionados ao composto amitriptilina-cetamina: clonidina, gabapentina e lidocaína. Curiosamente, adesivos transdérmicos de clonidina (0,1 a 0,3 mg/dia) foram relatados como úteis para diminuir a dor da EM em alguns pacientes. Eles ofereceram a vantagem de aplicações semanais e, ao contrário dos adesivos de lidocaína, podem ser colocados em qualquer parte do corpo e não necessariamente nas áreas afetadas. A clonidina, um agonista do receptor α2-adrenérgico, pode ser útil no tratamento da EM, diminuindo o fluxo simpático central excessivo através dos receptores α2 e neutralizando perifericamente a vasoconstrição aberrante.

Outros possíveis tratamentos tópicos incluem diclofenaco gel 1% e pomada composta de gabapentina 6%. Tópicos de venda livre contendo cânfora ou mentol combinados com salicilato de metila podem ajudar com a dor durante os episódios de EM.

> Tratamento tópico para eritema: drogas vasoativas que causam vasoconstrição diminuem a vermelhidão durante os episódios de EM. Em alguns pacientes, isso resulta em diminuição da dor. A midodrina, um α1 agonista, usada como tratamento tópico pode ser útil. Em uma série de 12 pacientes, o uso de midodrina 0,2% aplicada 3 vezes/dia melhorou os sintomas da EM, incluindo o rubor.

Outros medicamentos tópicos que têm apenas evidências anedóticas para apoiar sua eficácia podem ser úteis na redução da vermelhidão, como oximetazolina 0,05% tópica e tartarato de brimonidina 0,33%, aplicados diariamente (aprovado pela FDA para rosácea) e maleato de timolol 0,5%. Seu uso continuado pode causar eritema devido ao efeito rebote.

> Terapia sistémica

> Aspirina: provavelmente é eficaz por meio de seu mecanismo de inibição da síntese de prostaglandinas e da agregação plaquetária. Deve ser explorado como tratamento sistêmico de primeira linha para EM, dado seu baixo custo e perfil de efeitos adversos relativamente baixo. Para pacientes que não têm contra-indicações para aspirina, uma dose diária de 325 mg é administrada por pelo menos 1 mês. A aspirina é especialmente eficaz em pacientes com EM secundária devido a doença mieloproliferativa subjacente, como trombocitose essencial e policitemia vera. A melhora pode ser relatada nos primeiros dias de tratamento com aspirina. Os efeitos antiplaquetários a tornam particularmente útil neste subgrupo de pacientes. Em uma série de 57 casos, Davis et al. descobriram que metade dos pacientes relatou que a aspirina melhorou seus sintomas, embora outros estudos baseados em pesquisas não tenham encontrado essa melhora. A aspirina é o tratamento inicial mais comum para EM devido à sua segurança geral, acessibilidade e eficácia, particularmente em pacientes com doenças mieloproliferativas.

> Outros medicamentos não esteróides: podem ser utilizados para pacientes com alergia à aspirina. No estudo de Davis et al, quase metade dos pacientes com EM que experimentaram ibuprofeno, indometacina, nabumetona, naproxeno ou sulindaco notaram que a terapia foi um pouco ou muito útil. O piroxicam também tem sido utilizado com sucesso no tratamento da EM primária.

> Corticosteróides: a administração sistêmica pode ser indicada em um subgrupo de pacientes com EM, no início da doença, antes que ocorra possível remodelamento nociceptivo irreversível e sensibilização central. Acredita-se que o mecanismo de ação dos corticosteroides seja suprimir qualquer componente da neuropatia inflamatória. Embora os mecanismos exatos de ação sejam incertos, os corticosteroides podem funcionar como estabilizadores de membrana. Uma série retrospectiva de 31 casos identificou um subgrupo sensível a corticosteróides entre aqueles com claro diagnóstico cirúrgico, traumático ou infeccioso precipitante e entre aqueles em que a doença atingiu o pico de intensidade em menos de 21 dias. Um teste com corticosteroide pode ser justificável para muitos pacientes com EM, independentemente da idade, principalmente no início do curso da doença. No entanto, nem todos os pacientes respondem à essa classe medicamentosa. Para pacientes com EM que tiveram início súbito ou agudo, um gatilho claro ou duração inferior a 1 ano, os autores recomendaram um ensaio terapêutico de corticosteroides sistêmicos para avaliar sua eficácia. Um regime com uma dose muito alta pode ser tentado. A dose recomendada é de metilprednisolona 1 g/dia por via intravenosa durante 3 dias consecutivos e depois 1 vez/semana durante 11 semanas, ou 1 g 1 vez/semana durante 12 semanas. Após um teste de 12 semanas, a melhora subjetiva e objetiva do paciente deve ser avaliada. Se o paciente apresentar evidência de melhora com esse regime, pode-se considerar o uso de agentes imunossupressores poupadores de corticosteroides, como azatioprina e micofenolato de mofetil, com redução gradual dos corticosteroides sistêmicos ao longo de 3 a 6 meses. Para um regime oral de altas doses, os autores recomendam uma dose diária de pelo menos 40 mg de prednisona (ou equivalente a corticosteroide) por 5 dias, totalizando pelo menos 200 mg de prednisona. Um regime de dose muito elevada pode ser mais eficaz do que um regime de dose elevada. Mais pesquisas são necessárias para explorar a dosagem ideal.

> Bloqueadores dos canais de sódio: foram investigadas como um tratamento potencial e promissor para a EM, especialmente com a descoberta de que a variante da sequência do gene SCN9A que codifica a subunidade α dos canais de sódio dependentes de voltagem pode ser instrumental na patogênese da EM hereditária primária. Entre as condições de dor neuropática, a EM é a única em que a variante sequencial foi identificada como causadora da dor associada a essa condição e, portanto, serve como um alvo potencial. Mesmo antes da descoberta da variante SCN9A, os bloqueadores dos canais de sódio, como lidocaína e mexiletina, já haviam sido usados ​​para tratar a dor associada à EM, e a lidocaína pode ser eficaz. A mexiletina, um antagonista não seletivo dos canais de sódio, também funciona como um antiarrítmico de classe 1b. O cloridrato de mexiletina diminui a taxa de aumento do potencial de ação (fase 0) pela inibição da corrente interna de sódio. No estudo de Davis et al, 2 de 5 pacientes com EM relataram que a mexiletina foi um pouco útil, enquanto os outros 3 não encontraram o tratamento útil. Em estudos in vitro e in vivo mais recentes com modelos animais, a mexiletina normalizou as propriedades aberrantes dos canais Nav1.7 mutados. Vinte e cinco relatos de casos foram encontrados sobre a eficácia da mexiletina oral no tratamento primário da EM, inclusive em casos pediátricos.

Foi relatado que a carbamazepina, outro agente oral com propriedades de bloqueio do canal de sódio, fornece alívio considerável da dor, particularmente em casos de EM com variantes V400M no gene SCN9A em casos familiares e de novo. Especificamente, o medicamento normaliza a ativação das células do gânglio da raiz dorsal que expressam os canais Nav1.7 e atenua a hiperexcitabilidade térmica desses neurônios sensoriais.

> Estudos experimentais de bloqueadores dos canais de sódio: Um pequeno estudo randomizado, controlado e de prova de conceito descobriu que um bloqueador do canal de sódio oral direcionado ao canal de sódio Nav1.7 melhorou os sintomas de dor da EM mediados por SCN9A. Existem vários novos antagonistas do canal de sódio Nav1.7, incluindo TV-45070 tópico (também conhecido como XEN402 e XPF-002 e oral PF-05089771) que podem ser terapias futuras promissoras para EM primária, embora esses agentes estejam passando por testes e não sejam ainda disponível comercialmente. Um bloqueador seletivo do canal de sódio Nav1.7 reverteu farmacologicamente o fenótipo induzido por neurônios sensoriais derivados de células-tronco pluripotentes e bloqueou a percepção da dor em pacientes com EM hereditária.

> Infusão de lidocaína: historicamente são utilizadas para síndromes de dor aguda. Exemplos de infusões de lidocaína para o controle da dor aguda da EM incluem o uso em um paciente adulto e um paciente pediátrico, ambos os quais também estavam em transição para mexiletina. Os regimes de infusão de lidocaína variam e incluem um regime de dose em bolus baseado no peso de 1 a 2 mg/kg, uma dose fixa em bolus de 50 a 100 mg e uma infusão contínua de 1 mg/kg/hora. A segurança das infusões de lidocaína não é clara e os efeitos neurológicos (fala arrastada e distúrbios do estado mental) são comuns. Portanto, não são atualmente recomendadas para EM. A mexiletina é uma alternativa oral muito mais segura.

> Infusão de cetamina: são usadas para tratar síndromes de dor crônica em doses subanestésicas, com o benefício adicional de reduzir a necessidade de opioides. Foi descrito como uma opção terapêutica para um paciente pediátrico com EM. A cetamina pode ser usada como terapia analgésica adjuvante. Alguns centros de dor oferecem infusões com uma combinação de cetamina e lidocaína, no entanto, as evidências de apoio são limitadas e seu uso é controverso devido aos efeitos adversos e ao potencial de abuso.

> Nitroprussiato de sódio: foram utilizadas em um subgrupo de pacientes com EM e hipertensão concomitante. O fármaco interage com a oxihemoglobina para produzir óxido nítrico, o que leva ao relaxamento do músculo liso vascular e à diminuição da pressão arterial. Vários relatos de casos de pacientes pediátricos com EM relataram uma melhora nos sintomas. No entanto, em uma pesquisa de Cohen, os sintomas da EM pioraram em um paciente adulto tratado com nitroprussiato de sódio. Enquanto estiverem recebendo esta infusão, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. A dose é gradualmente titulada para 2-4 mg/kg/minuto. As evidências sobre o uso de nitroprussiato de sódio são limitadas.

> Imunoglobulina intravenosa: melhorou os sintomas em 2 pacientes com EM secundária e pode ser considerada para pacientes com condições autoimunes. Portanto, as evidências para esse uso são limitadas.

> Antidepressivos que inibem a recaptação de serotonina e norepinefrina: foram usadas no tratamento da EM com sucesso variável. Acredita-se que afetem o controle vascular e atuem nas fibras simpáticas, inibindo a recaptação neuronal de serotonina, norepinefrina e dopamina e potencializando a atividade de neurotransmissores no sistema nervoso central (SNC). Em um estudo piloto de 10 pacientes, a venlafaxina pareceu ser um tratamento relativamente seguro e eficaz para EM primária, com melhora dos sintomas após a primeira semana de tratamento. Outro estudo também relatou que 2 em cada 3 pacientes com EM apresentaram uma resposta à venlafaxina. A sertralina também foi usada e, em um estudo realizado por membros da Associação de Eritromelalgia (TEA), os sintomas melhoraram em 6 de 9 pacientes tratados com sertralina. No entanto, a fluoxetina, outro inibidor seletivo da recaptação da serotonina, induziu EM em um paciente. Poucos dados estão disponíveis para o uso de duloxetina no tratamento da EM.

> Amitriptilina: O antidepressivo tricíclico amitriptilina também inibe a recaptação de serotonina e norepinefrina e, adicionalmente, bloqueia os canais de sódio. A formulação oral foi eficaz no tratamento da EM em um relato de caso. A formulação tópica foi combinada com cetamina.

> Anticonvulsivos: a gabapentina e a pregabalina foram utilizadas usadas no tratamento da EM com sucesso variável. Seu uso é frequente para o tratamento da dor neuropática, provavelmente seu efeito se dá por meio da ligação aos canais de cálcio dependentes de voltagem. A gabapentina está estruturalmente relacionada com o neurotransmissor ácido gama-aminobutírico. A gabapentina previne alodinia e hiperalgesia em modelos animais, mas o mecanismo não é conhecido. O regime posológico convencional para iniciar a gabapentina oral é de 300 mg 3 vezes/dia, embora regimes posológicos alternativos possam ser considerados e as doses possam ser gradualmente aumentadas para atingir o efeito desejado. Na pesquisa de Cohen, um total de 16 pacientes relataram melhora, mas nenhum apresentou remissão. McGraw e Kosek também observaram melhora em 2 pacientes com EM tratados com gabapentina. A droga é relativamente segura; o efeito adverso mais comum é a sedação. O edema dos membros inferiores também foi relatado com frequência e pode neutralizar os benefícios dos medicamentos tópicos.

A pregabalina, um análogo do ácido gama-aminobutírico, pode diminuir a dor neuropática ao ligar-se aos canais de cálcio controlados por voltagem no tecido do SNC. Dois casos foram relatados descrevendo a melhora da EM com pregabalina. Em um dos relatos de caso, o paciente já havia recebido tratamento experimental com gabapentina sem melhora e também fazia uso de tratamento tópico.

> Prostaglandina e análogos: foram úteis no manejo da EM devido às suas propriedades vasodilatadoras que diminuem o shunt arteriovenoso microvascular associado à EM.

> Iloprost (administração intravenosa): é um análogo sintético da prostaciclina que dilata os vasos sanguíneos e inibe a ativação plaquetária. Em um estudo piloto randomizado, duplo-cego e de grupos paralelos, 8 pacientes que receberam iloprost intravenoso tiveram significativamente menos sintomas e menos disfunção simpática em comparação com 4 que receberam placebo. A prostaglandina E1 e o análogo sintético da prostaciclina iloprost são administrados em infusões contínuas, portanto os pacientes devem ser monitorados de perto.

> Misoprostol (administração oral): é um análogo oral da prostaglandina E1 sintética. Em um estudo cruzado, duplo-cego, comparado com placebo, o misoprostol administrado por via oral (0,4 a 0,8 mg/dia) melhorou os sintomas e diminuiu o shunt arteriovenoso microvascular em comparação com o placebo. O seu efeito benéfico ocorre provavelmente devido à diminuição do shunt arteriovenoso microvascular na pele afetada. Em geral, dada a dificuldade em obter a formulação intravenosa de iloprost nos EUA, a administração oral deve ser considerada antes da infusão.

> Bloqueadores dos canais de cálcio: a dipina, diltiazem e nifedipina foram usadas ​​na EM com respostas variáveis. Alguns autores sugeriram que esses bloqueadores poderiam diminuir a hiperemia na EM por inibir as respostas vasculares induzidas pelos α2-adrenoceptores. Davis et al relataram que 85% dos 20 pacientes com EM que usaram vasodilatadores (diltiazem, nifedipina e outros) não tiveram benefício. Em uma pesquisa sobre TEA, apenas 1 paciente notou benefício com nifedipina, enquanto os outros tiveram efeitos adversos intoleráveis ​​(por exemplo, diarreia), mas 6 de 8 pacientes com EM se beneficiaram com diltiazem, com quase remissão em 1 paciente. Em contraste, houve casos em que os bloqueadores dos canais de cálcio induziram EM. Alguns estudos relataram que os bloqueadores dos canais de cálcio podem piorar a EM, enquanto sua descontinuação resultou na resolução dos sintomas da EM em vários pacientes. Portanto, eles geralmente não são recomendados para uso.

> Magnésio: tanto por via oral quanto em formulações intravenosas, foi usado no tratamento da EM por sua propriedade de bloqueio dos canais de cálcio (e, portanto, vasodilatadora). Em uma pesquisa de TEA, 8 de 13 pacientes tratados com altas doses de magnésio oral (600-6500 mg/dia) apresentaram melhora nos sintomas, enquanto em 1 paciente os sintomas de EM pioraram. A autora deste relato recomendou iniciar o tratamento com magnésio na dose diária recomendada (350 mg/dia para mulheres e 420 mg/dia para homens) para aumentar gradativamente, de acordo com a tolerância, pois com as doses excessivas, existe a possibilidade de problemas gastrointestinais problemas devido à intolerância digestiva, bem como fraqueza muscular, rubor, hipotensão, bradicardia, visão turva e efeitos cognitivos. Na pesquisa TEA, 2 pacientes tiveram diarreia quando a dose foi aumentada. Em geral, os produtos de magnésio solúvel ou líquido de venda livre são mais bem tolerados do que os comprimidos. O magnésio também pode ser administrado por via intravenosa a cada 2-3 semanas, na dose de 2 g infundida em 2 horas, mas os dados que descrevem a resposta objetiva a esse esquema são limitados.

> Anti-histamínicos: podem ser usados, mas geralmente têm valor limitado no tratamento da EM. Embora não pareça ser uma doença mediada por histamina, alguns pesquisadores acreditam que uma reação local crônica possa estar envolvida, justificando seu uso. Foi relatado o caso de uma criança com EM primária que melhorou parcialmente com cloridrato de cetirizina oral. A ciproheptadina, um anti-histamínico e antagonista da serotonina, foi eficaz no alívio dos sintomas e da pele quente em 2 pacientes com EM primária após não responder a outros anti-inflamatórios não esteróides, incluindo aspirina. No entanto, na pesquisa de Cohen, nenhum dos 3 pacientes se beneficiou de sua administração. O pizotifeno, outro anti-histamínico com atividade antagonista da serotonina, tem sido eficaz no tratamento da EM familiar. Na pesquisa acima mencionada, 2 em cada 3 membros do TEA se beneficiaram da terapia anti-histamínica. No entanto, em um estudo de Davis et al, a melhora ocorreu em menos de um quarto dos 28 pacientes prescritos com anti-histamínicos (cloridrato de ciproheptadina ou difenidramina, fenilpropanolamina, trimeprazina ou cimetidina). De todos os anti-histamínicos, a ciproheptadina e o pizotifeno podem ser os mais promissores devido à sua propriedade adicional de bloquear a serotonina nos receptores de serotonina.

> Betabloqueadores: Os dados limitados existentes suportam o uso de betabloqueadores em pessoas com EM. No estudo de Davis et al, a maioria dos pacientes não relatou nenhum benefício com esses bloqueadores (atenolol, nadolol, cloridrato de propranolol ou timolol), mas ocasionalmente os pacientes relataram uma resposta benéfica. Seu mecanismo de ação na EM não foi estabelecido, mas acredita-se que diminua os efeitos de membrana do tipo anestésico relacionados à dose.

> Opioides: Embora o seu uso por curto prazo possa ajudar a diminuir a dor associada à EM, os opioides não são considerados uma opção terapêutica para a EM, dados os altos riscos, seu potencial viciante e a necessidade de tratamento de longo prazo.

A bupivacaína e a ropivacaína são anestésicos locais que diminuem a hiperexcitabilidade das fibras nociceptivas. A hiperexcitabilidade e a dor são diminuídas pela inibição reversível dos canais de sódio controlados por voltagem nas fibras nociceptivas dos gânglios trigêmeos, gânglios da raiz dorsal e fibras simpáticas.

Ao interferir na condução das fibras nociceptivas, a infusão peridural com bupivacaína ou ropivacaína pode proporcionar alívio imediato, mas muitas vezes temporário, da dor. Embora os anestésicos locais sozinhos possam fornecer benefícios para pacientes com EM, opioides como fentanil ou morfina podem ser adicionados para um efeito adicional de alívio da dor.

Relatos sobre o uso de infusões epidurais são escassos. Há relatos de pacientes com alívio mais longo da dor. Dos 11 pacientes que receberam infusões epidurais para o tratamento de EM refratária, 7 tiveram remissão completa ou foram capazes de continuar as atividades da vida diária com o mínimo de dor.

Os 4 pacientes restantes também relataram alívio considerável da dor, mas intervenções adicionais, como uma segunda infusão epidural e farmacoterapia, foram necessárias a longo prazo.

Aos 30 meses de seguimento, uma segunda infusão peridural de bupivacaína aliviou todos os sintomas em um paciente. Embora uma segunda infusão epidural possa ser benéfica, a intervenção farmacológica (por exemplo, oxcarbazepina, pregabalina ou mexiletina) após a infusão pode ser igualmente eficaz. Portanto, antes de uma segunda infusão, a dor residual deve ser controlada com tratamento farmacológico. "Nossa experiência", dizem os autores, "é limitada com infusões epidurais para o tratamento da EM, mas não observamos alívio da dor a longo prazo, conforme descrito em relatórios publicados".

Os pacientes geralmente se beneficiam de uma abordagem de equipe multidisciplinar que inclui dermatologia, neurologia, medicina vascular e medicina da dor. Essa abordagem pode ser especialmente útil para pacientes com doença grave. Para pacientes com mieloproliferativa subjacente, a colaboração com um oncohematologista é valiosa no manejo do distúrbio.

Em pacientes com neuropatia de fibras pequenas ou grandes, a intervenção do neurologista é importante. Se os pacientes tiverem uma síndrome de dor crônica, o envolvimento de uma equipe de dor e uma abordagem de reabilitação da dor podem ser extremamente úteis.

Os pacientes com EM geralmente têm uma síndrome de dor crônica com sensibilização central.

Os efeitos em suas vidas podem ser devastadores, e eles podem se isolar em suas casas e se envolver em comportamentos extremos para evitar precipitar episódios de EM. Alguns pacientes são dependentes de cadeira de rodas e geralmente incapacitados. Para pacientes com EM refratária cujas vidas foram gravemente afetadas pela doença, ou que não responderam a outros tratamentos, um programa multidisciplinar de dor e reabilitação deve ser considerado.

Os centros integrais de reabilitação da dor devem contar com uma equipe formada por médicos, psicólogos, terapeutas ocupacionais e fisioterapeutas. Problemas funcionais e comportamentais de morbidades concomitantes devem ser abordados. O uso de analgésicos, especialmente opioides, pode ser reduzido e interrompido. Os autores relataram os resultados desses programas conduzidos em sua instituição, afirmando que eles "melhoraram o estado físico e o funcionamento emocional de pacientes com EM grave e persistente". Depois de participar de um programa de reabilitação da dor de 3 semanas, um paciente confinado a uma cadeira de rodas devido à EM conseguiu caminhar e retomar um estilo de vida ativo, incluindo jogar golfe regularmente, um benefício que durou anos.

Tradução e resumo objetivo: Dra. Marta Papponetti