| Introducción |
A pesar de los avances en la atención neonatal general y la implementación de medidas de mejora de la calidad, la aparición de sepsis neonatal tardía (SNT) sigue siendo una amenaza persistente en las UCINs. La SNT afecta desproporcionadamente a la mayoría de los bebés prematuros y se asocia con mortalidad y morbilidad considerable entre los sobrevivientes. (1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
El reconocimiento y diagnóstico de SNT es desafiante; a menudo se presenta con signos clínicos variados e inespecíficos, (8) y los biomarcadores de laboratorio comunes funcionan de manera inconsistente para discriminar a los bebés infectados de los no infectados. (9)(10)
Esta revisión se centra en los enfoques actuales para la evaluación de riesgos de SNT, pruebas de diagnóstico, manejo de antimicrobianos y prevención de infecciones. Finalmente, los autores resumieron los resultados de supervivencia y las morbilidades a largo plazo asociadas con SNT y resaltaron la necesidad de un seguimiento del desarrollo neurológico de los sobrevivientes de SNT.
| Definición de SNT |
La sepsis es una afección potencialmente mortal causada por infecciones que provocan una cascada de respuestas inmunitarias inflamatorias a menudo mortales.
La sepsis neonatal se define como sepsis que se presenta en los primeros 28 días después del nacimiento. (11) En vista de las distintas patogenias y epidemiologías de los patógenos, los neonatólogos distinguen entre sepsis de inicio temprano (SIT) y SNT según el momento del inicio de la infección. (2) (11) SIT se define principalmente como la que se manifiesta en las primeras 48 a 72 horas después del nacimiento. (1) (11) (12)
En la población prematura de la UCIN, la sepsis puede ocurrir mucho más tarde; así, en el contexto de la investigación, SNT abarca sepsis que se presenta 72 horas después del nacimiento o más tarde y a través de la hospitalización en la UCIN.
Aunque existe un consenso general de investigación que define el momento de los subtipos de sepsis neonatal, existe una heterogeneidad sustancial en las definiciones de SNT entre los estudios y las principales organizaciones neonatales, y no hay un enfoque estándar para diagnosticar SNT en las UCINs. (11) (12) (13) En combinaciones de variables, la definición se basa sobre evaluación de cultivos microbiológicos, signos clínicos de infección y datos complementarios de laboratorio. (11) (12)
La mayoría de las definiciones incluyen un hemocultivo positivo como criterio esencial, aunque los requisitos y procedimientos de recolección de cultivos puede variar ampliamente. Los signos clínicos de sepsis son el segundo criterio principal. Sin embargo, no hay consenso sobre los signos indicadores clave entre una multitud de síntomas. (11) En resumen, la "sepsis comprobada por cultivo" puede definirse por los resultados del hemocultivo, mientras que el diagnóstico de “sepsis con cultivo negativo” o “sepsis clínica” se basa en signos clínicos variables compatibles con infección. (11)
Se distingue shock séptico de sepsis cuando se cumplen los criterios para sepsis neonatal y la presión arterial está por debajo del percentil 5 para la edad que requiere estabilización hemodinámica con fluidos o agentes inotrópicos. (11)
La heterogeneidad en la definición de SNT dificulta la interpretación y la comparabilidad de los ensayos clínicos y el desarrollo de guías basadas en evidencia para el diagnóstico y el manejo de SNT. (13)
Hay intentos continuos de establecer una definición de consenso de SNT, con el objetivo de identificar objetivos fisiológicos específicos neonatales y características de laboratorio que pueden permitir un reconocimiento e inicio de la terapia más rápido. Además, esto puede facilitar una recopilación de datos más estandarizada y comparable en todo el mundo que podría contribuir a innovaciones diagnósticas y terapéuticas en SNT. (11) (12)
| Epidemiología, factores de riesgo y patógenos causativos |
La sepsis neonatal tardía (SNT) se atribuye principalmente a la adquisición de patógenos nosocomiales u horizontales y la exposición al entorno hospitalario o de la comunidad.
La exposición a patógenos puede ocurrir debido a la contaminación o colonización de dispositivos médicos invasivos permanentes, el contacto con los proveedores de atención y/u otras fuentes ambientales y superficies. El parto prematuro y las enfermedades graves son principales factores de riesgo de SNT dadas sus necesidades asociadas de catéteres centrales, ventilación mecánica, nutrición parenteral prolongada e intervenciones quirúrgicas. (3)(14)(15)
Los factores predisponentes incluyen además factores de riesgo materno y perinatal, como la preeclampsia, la corioamnionitis y la restricción del crecimiento intrauterino, así como la duración de la estancia hospitalaria y las comorbilidades. (1)(3)(4)(15)(16)
Los bebés más inmaduros experimentan la mayor carga infecciosa; se informan tasas de SNT del 1,6% en recién nacidos a término, en comparación con 12% a 50% entre los bebés muy prematuros y/o de muy bajo peso al nacer (MBPN).(1)(2)(4)(6) La mortalidad asociada a SNT varía según la gestación y el organismo y puede ser tan alta como 35% en los bebés más vulnerables y de menor gestación.(6)(14)
Los factores de respuesta del huésped dan forma a la respuesta inflamatoria a la sepsis y contribuyen a la gravedad de la presentación clínica. Los patrones específicos de la edad gestacional (EG) de la función inmune colocan a los bebés prematuros en mayor riesgo de infección, inflamación adversa o sostenida y disfunción orgánica. (17) (18) (19) Además, la colonización microbiana y las aberraciones en el desarrollo del microbioma están implicadas en mayor susceptibilidad a SNT. (3) (20)
Específicamente, la terapia antibiótica empírica prolongada por más de 4 días en el nacimiento se asocia con 1,25 a 2,5 veces mayores probabilidades ajustadas de SNT posteriores y SNT combinados/muerte. (21)
El papel de la genética sigue sin estar claro, y las tasas de SNT no son significativamente diferentes entre los bebés nacidos de gesta única versus de embarazos de gestación múltiple. (14) Las diferencias de sexo en la función inmune, el desarrollo de infecciones y el aumento potencial de la susceptibilidad a la sepsis en los lactantes varones son poco conocidos. (22)
En última instancia, el riesgo de infección y la manifestación clínica están impulsados por factores del huésped (p. ej., disfunción orgánica inicial o inmadurez), el tipo de patógeno y los posibles patrones de resistencia a los antimicrobianos. Los patógenos causales varían ampliamente a través de regiones geográficas y UCINs, y la epidemiología infecciosa puede cambiar con el tiempo dentro de la misma unidad.(4)(5)
Las bacterias gram-positivas constituyen la mayoría de los patógenos aislados en países de altos ingresos,(1)(6) (14) (23) mientras que los organismos gramnegativos predominan en algunos países de bajos y medianos ingresos.(5)
Cabe destacar que más del 50% de las bacteriemias por grampositivos entre los recién nacidos prematuros es causada por Staphylococcus coagulasa negativo (SCoN), (1)(6) (14) (23) un organismo considerado comensal de la piel en recién nacidos a término. Sin embargo, en los recién nacidos prematuros, los SCoN pueden representar verdaderos patógenos causando infecciones clínicamente significativas. (17)(23) En última instancia, el aislamiento de SCoN a partir de hemocultivos requiere la discriminación entre la posible contaminación del cultivo y la verdadera bacteriemia en el paciente individual y en la UCIN.
Otras bacterias grampositivas importantes implicadas en SNT incluyen Staphylococcus aureus (aislado en 4%–18%), especies de Enterococcus (3%–16%) y Streptococcus del grupo B (1,8 %–8 %), con una gran variación entre los datos nacionales informados por el Instituto Nacional de Salud Infantil de EE. UU. y Desarrollo Humano (NICHD), la red de vigilancia NeonIN en Inglaterra y la Red Neonatal Alemana (GNN). (1)(2)(4)(6) (24)
En el contexto de número creciente de organismos multirresistentes, S. aureus resistente a la meticilina (SARM) representa un patógeno prevalente en SNT por grampositivos, responsable de 11% de las infecciones por S. aureus en la cohorte de vigilancia NeonIN y 23% de las infecciones por S. aureus notificadas al Sistema Nacional de Vigilancia de Infecciones Nosocomiales de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). (24) (25)
La GNN y los datos de las cohortes de Australia y Nueva Zelanda a nivel nacional aún informan una prevalencia de SAMR de menos del 1% de todos los patógenos aislados en lactantes MBPN con SNT (6% de Infecciones por S. aureus en lactantes GNN). (6) (26) Otros estudios observacionales no diferencian SAMR de S. aureus sensible a la meticilina. (1)(2)(4)
La sepsis neonatal tardía (SNT) causada por patógenos gramnegativos se asocia con mayor gravedad de la enfermedad, mortalidad significativamente mayor, y una mayor probabilidad de morbilidades neonatales a corto y largo plazo. (2)(3) (15) En cohortes a nivel nacional en los Estados Unidos, Inglaterra y Alemania, Escherichia coli (las proporciones oscilan entre 3% y 13%), especies de Klebsiella (4% y 5%), especies de Pseudomonas (2%–5%), especies de Enterobacter (2,5%–21%), Serratia (0,8%–2%) y Acinetobacter (0,1%–2%) representan la mayoría de los casos de SNT gramnegativos. (1)(2)(4)(6) (24)
En las últimas décadas, un número creciente de infecciones causadas por bacterias gramnegativas multirresistentes (p. ej., bacterias productoras de b-lactamasa de espectro extendido [BLEE]) han desafiado la selección de la terapia antimicrobiana en SNT en pacientes de UCIN de alto riesgo. (5)
Los organismos fúngicos se aíslan en alrededor del 3% al 10% de los casos de SNT, siendo las especies de Candida (principalmente Candida albicans y Candida parapsilosis) las detectadas con mayor frecuencia. (2)(4)(6) Las infecciones por hongos se han asociado con alta mortalidad y deben ser particularmente consideradas en la evaluación de la SNT y en la terapia empírica en prematuros enfermos y recién nacidos a término que muestran características clínicas posiblemente compatibles con infecciones fúngicas invasivas (p. ej., erupción cutánea, neutropenia/trombocitopenia, hiperglucemia). (4)
Finalmente, los patógenos virales (p. ej., parainfluenza, eco, entero, coxsackie, adeno, rhino y coronavirus) se reconocen cada vez más como agentes causantes de síndromes similares a la sepsis en recién nacidos prematuros y de término. (27) (28)
| Presentación clínica |
La presentación clínica de la sepsis neonatal tardía (SNT) es inespecífica y variada, con signos respiratorios, letargo, taquicardia, intolerancia alimentaria e inestabilidad térmica (fiebre o hipotermia) reportados comúnmente.
El espectro de gravedad de la enfermedad varía desde signos moderados de infección hasta una enfermedad crítica con disfunción orgánica grave y potencial fallo multiorgánico. (8)
Los sitios secundarios de infección que son más frecuentemente asociados con la bacteriemia de inicio tardío incluyen neumonía, infecciones del tracto urinario (ITUs) e infecciones de tejidos blandos y piel, así como enterocolitis necrotizante, La translocación de patógenos que colonizan el intestino neonatal es una de las principales causas de sepsis neonatal, especialmente en recién nacidos prematuros muy inmaduros y lactantes con integridad intestinal comprometida.
En lactantes con enterocolitis necrotizante clínicamente aparente, las infecciones del torrente sanguíneo concurrentes (en su mayoría de origen gramnegativo) se detectaron en 40% a 60% de los casos. (29) SNT se complica con meningitis en aproximadamente el 5% de los casos (en los que se realizó una punción lumbar). (30)
Clínicamente, la sepsis no puede ser distinguida de la meningitis, porque la presentación es inespecífica e incluye apnea, letargo e inestabilidad de la temperatura, entre otros signos.
| Diagnóstico |
El biomarcador ideal de la sepsis neonatal tardía (SNT) facilitaría el diagnóstico precoz de infecciones confirmadas por cultivo con alto valor predictivo positivo y/o negativo, generalizabilidad a través del estrato de edad gestacional y de edad posnatal y tiempo de respuesta rápido. Sin embargo, este biomarcador aún no ha sido identificado. El hemograma completo con diferencial tiene limitaciones tanto en el diagnóstico de SNT en bebés prematuros como a término.
Los índices de recuento de células sanguíneas completos pueden ser normales en los bebés infectados, y los índices individuales solos que incluyen recuento de glóbulos blancos, recuento absoluto de neutrófilos, proporción de neutrófilos inmaduros a totales y el recuento de plaquetas no tiene suficiente sensibilidad o especificidad para un diagnóstico confiable de SNT. (31) La proteína C reactiva (PCR) es un reactivo de fase aguda producido principalmente en el hígado, con expresión máxima de 36 a 48 horas después de la estimulación.
Las características de la prueba PCR en la identificación de bebés MBPN con SNT con cultivo positivo son modestas en el mejor de los casos, con una mediana de sensibilidad del 62% y una especificidad del 74%. (32) Las mediciones de PCR individuales tienen una eficiencia diagnóstica limitada y no pueden identificar o excluir la infección en un lactante sintomático en el momento de la evaluación de la sepsis. (32) Sin embargo, 3 mediciones seriadas de PCR obtenidas durante días mejoran la sensibilidad al 98% y el valor predictivo negativo al 99%. (33) Por lo tanto, evaluar la PCR en el momento de presentación es poco probable que ayude en la toma de decisiones clínicas, mientras que las mediciones negativas repetidas pueden servir como un complemento útil en la decisión de descontinuar antibióticos.
La procalcitonina, como la PCR, es un reactivo de fase aguda que se se sintetiza principalmente en el hígado en respuesta a la interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral (FNT), pero parece que tiene una cinética más rápida, con niveles máximos que se detectan 12 a 24 horas después de la estimulación. Se informa que las características de la prueba para la procalcitonina son variables, con una sensibilidad media de 92% y una especificidad media de 80%. (34)
En resumen, los valores de PCR y/o procalcitonina solos obtenidos en el momento de la evaluación de la sepsis neonatal tardía (SNT) tienen una utilidad diagnóstica limitada, ya que no descartan ni confirman de manera confiable las infecciones confirmadas por cultivo. Sin embargo, las tendencias del valor en serie a lo largo del tiempo pueden ayudar a la toma de decisiones sobre la suspensión de antibióticos en el contexto de evaluaciones clínicas y datos de cultivo.
Se han evaluado muchos otros biomarcadores en el diagnóstico de SNT. Las citocinas proinflamatorias (p. ej., IL-6, IL-8, TNF-a) y los marcadores de superficie celular (por ejemplo, CD64, CD11b, CD14 soluble, HLA-DR) tienen una eficacia diagnóstica moderada, (35) (36) (37) (38) (39) (40) que aumenta con las mediciones en serie. (10) Sin embargo, estos marcadores pueden no tener ensayos disponibles en laboratorios hospitalarios, y no son de rutina en la mayoría de los centros. En el futuro, las técnicas de aprendizaje de las máquinas pueden ayudar en la construcción de paneles de biomarcadores que ofrecen una mejor eficiencia diagnóstica que los biomarcadores individuales.
Los hemocultivos positivos siguen siendo el estándar de oro para el diagnóstico de SNT, dado que la sensibilidad para la detección de bacteriemia puede ser tan alta como más del 98%. (41)
Las mejoras en la tecnología de laboratorio, incluidos los sistemas de detección automáticos de hemocultivos, han contribuido a acelerar el tiempo para la detección y especiación de organismos. Sin embargo, sigue siendo clave un volumen adecuado de hemocultivos para la detección de patógenos. (41)
La mayoría de las evaluaciones de SNT, especialmente en bebés prematuros, arrojan resultados de hemocultivos negativos; (42) en una cohorte de 99.796 lactantes MBPN con episodios de sospecha de SNT, solo el 8,9% de 164.744 hemocultivos obtenidos fueron positivos. (14) Este recuento refleja la incertidumbre a la que se enfrentan los médicos: por otro lado, las evaluaciones de SNT se inician ante la inestabilidad clínica (que, en la gran mayoría de los casos, resulta de una etiología no infecciosa), aunque los bebés verdaderamente infectados pueden también tener hemocultivos falsos negativos si hay un nivel bajo de bacteriemia circulante, volumen de hemocultivo insuficiente o administración de antibióticos antes de la recolección de cultivos.
Los complementos de diagnóstico molecular emergentes (p. ej., reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa [RT-PCR] de bacterias ribosomales 16s ARN) amplifican pequeñas cantidades de material genético de patógenos, con una sensibilidad y especificidad reportadas tan altas como 90% y 96%. (9) Sin embargo, estas técnicas son costosas, no diferencian entre bacterias vivas y muertas, y puede dar lugar a la amplificación de material patógeno no relacionado con el fenotipo clínico.
Aunque los cultivos de orina deben obtenerse de forma rutinaria durante las evaluaciones de SNT, la inclusión es variable y ocurre en tan solo el 7% y hasta el 50% de las evaluaciones de SNT. (43) (44) Las ITUs se informaron en 8% a 11% de las evaluaciones de SNT en que se envió un urocultivo, y tienden a ocurrir más a menudo en bebés prematuros con menor peso al nacer y mayor edad posnatal (diagnóstico de ITU promedio informado a los 42 días posnatales). (44) (45)
La variación en las prácticas de urocultivo se puede derivar de la falta de sospecha clínica de ITU, desafíos técnicos para obtener cultivos estériles (particularmente en bebés muy inmaduros o aquellos con diferencias anatómicas), y/o percepción de falta de estabilidad del paciente para obtener una muestra de orina. Además, no existe una definición coherente de ITU aplicable a los pacientes de la UCIN, los puntos de corte para los índices de análisis de orina varían considerablemente y la ITU puede ocurrir con frecuencia en ausencia de hemocultivos positivos. Idealmente, las muestras de orina deben ser recogidas de forma estéril (a través de cateterismo uretral o punción suprapúbica), a diferencia de la recolección con bolsa externa, lo que conlleva mayores riesgos de crecimiento de patógenos contaminantes.
La terapia con antibióticos antes de la recolección de cultivos de orina reduce la eficiencia diagnóstica de las ITUs, enfatizando la importancia de la recolección de muestras de orina en el momento de la evaluación de la sepsis y antes de la exposición a los antibióticos. (43) (44)
Se debe considerar la inclusión de diagnóstico de líquido cefalorraquídeo (LCR) en la evaluación de SNT, particularmente entre recién nacidos prematuros y febriles con menos de 28 días de edad, porque los signos clínicos de meningitis son inespecíficos y pueden superponerse con otros procesos infecciosos. (46) (47) La obtención de muestras de cultivo de LCR antes de la administración de antibióticos es el estándar de oro. Sin embargo, es un reto estimar con precisión las tasas de meningitis que complican SNT.
Las punciones lumbares a menudo no se realizan como parte de las evaluaciones de SNT, y las realizadas después de la iniciación de antibióticos pueden revelar crecimiento de cultivos falsos negativos en muestras de LCR. Las variaciones en las tasas de rendimiento de la punción lumbar podrían ser atribuibles a varios factores, incluida la conciencia del médico sobre la baja prevalencia estimada de meningitis asociada con SNT (2%–5%) y la renuencia a realizar punciones lumbares (particularmente en lactantes muy pequeños o clínicamente inestables). (15) (45) (48)
En una cohorte de 2989 bebés con MBPN, solo el 24% de las evaluaciones de SNT incluyeron cultivos de LCR, con variación significativa de la práctica (7%–49% en 8 centros). De aquellos pacientes en los que se realizaron cultivos de LCR, sólo se consideró que el 2% tenía meningitis. (45) Cabe destacar que la evidencia consistente sugiere que una proporción significativa de casos de meningitis (30%–70%) ocurren en ausencia de bacteriemia. (45) (46) (47) Los complementos de diagnóstico, particularmente en bebés con cultivos pre tratamiento o índices de LCR no interpretables, pueden incluir RT-PCR patógeno o perfil de citoquinas. (49)
| Evaluación de riesgos |
Las mejoras en las estrategias de evaluación de riesgos de SNT son necesarias para una mejor discriminación entre poblaciones heterogéneas de UCIN y la identificación temprana de la evolución de SNT. Debido a la falta de sensibilidad y especificidad, las definiciones de sepsis basadas en los criterios del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica se han abandonado en gran medida en pacientes adultos, con un cambio a métricas enfocadas en la disfunción orgánica asociada a infecciones que también son útiles para predecir la morbilidad y mortalidad atribuibles a la sepsis. (50) (51)
Las revisiones de las definiciones de sepsis pediátrica están en progreso y también parecen estar cambiando hacia métricas centrándose en la disfunción orgánica. (52) La Evaluación Secuencial de Insuficiencia Orgánica neonatal (nSOFA) es una herramienta propuesta para cuantificar la disfunción multiorgánica neonatal y el riesgo de mortalidad asociado. (53) Cuantifica disfunción respiratoria, cardiovascular y hematológica usando datos clínicos fácilmente disponibles en el formato electrónico del historial médico.
Los estudios observacionales han demostrado que los cambios en los hallazgos de nSOFA a lo largo del tiempo se correlacionan con mortalidad atribuible a SNT y por todas las causas en lactantes prematuros. (53) (54)
Los algoritmos basados en computadora han atraído considerable interés como sistemas de alerta temprana para el diagnóstico de SNT. Los enfoques basados en signos vitales incluyen algoritmos característicos de la frecuencia cardíaca para identificar períodos inducidos por inflamación de variabilidad mínima de la frecuencia cardíaca, desaceleraciones y/o taquicardia.
El monitoreo se ha asociado con una reducción por todas las causas y mortalidad relacionada con la sepsis en ensayos controlados aleatorios. (55) Además, los enfoques bioinformáticos predictivos, como el modelado de aprendizaje automático y los métodos de inteligencia artificial, han evolucionado. Estos tienen como objetivo la evaluación del riesgo a nivel del paciente basados en datos clínicos, incluidos signos vitales, resultados de laboratorio y parámetros clínicos (p. ej., ventilación mecánica o apoyo vasopresor). (56)
Aunque estos enfoques son prometedores, se necesita una evaluación adicional del desempeño en el reconocimiento de la sepsis y la evaluación de los resultados antes de la implementación clínica. También se están evaluando las estrategias basadas en ómicas para el diagnóstico de sepsis (enfoques metabolómicos, proteómicos y genómicos), pero aún no están listos para la aplicación clínica. (57)
| Manejo |
El inicio rápido de la terapia con antibióticos es crucial.
Además, la estabilización hemodinámica a través de la reposición de volumen y/o apoyo vasopresor puede ser necesaria para contrarrestar la vasodilatación y fuga capilar y posterior hipoperfusión e hipovolemia. El cuidado de apoyo también puede incluir oxígeno suplementario y/o ventilación mecánica, manejo de alteraciones ácido/base y electrolitos, y transfusión de hemoderivados. Se requieren particularmente las intervenciones de apoyo agresivas en lactantes con sepsis fulminante y desarrollo de shock séptico.
> Tratamiento antibiótico
La terapia con antibióticos debe administrarse tan pronto como sea posible una vez que se identifica la preocupación por la sepsis neonatal tardía (SNT) e idealmente después de que se hayan obtenido las muestras de cultivo. El retraso en la administración de antibióticos por sospecha de SNT en una UCIN de nivel IV se asoció de forma independiente con una mayor mortalidad a los 14 días (un 47% más de riesgo de muerte por cada 30 minutos adicionales de retraso). (58)
Si bien la terapia antibiótica empírica inmediata es fundamental, el uso de antibióticos para la sospecha de SNT debe sopesarse frente a los riesgos potenciales (incluidos toxicidad, interferencia negativa con la microbiota de la piel y el intestino sanos y las presiones de selección de antibióticos).
No hay consenso sobre el régimen antibiótico empírico ideal para la sepsis neonatal tardía (SNT), y las prácticas varían considerablemente con respecto a la selección de antibióticos y la duración del tratamiento. (26) (59) (60) (61) Los antibióticos empíricos de amplio espectro para SNT generalmente incluyen 2 agentes con espectros complementarios de actividad. Se utilizan comúnmente agentes b-lactámicos (p. ej., ampicilina, oxacilina, nafcilina) para proporcionar cobertura bacteriana grampositiva. (60) Sin embargo, dadas las altas tasas de SNT debido a SCoN (a menudo resistente a los antibióticos betalactámicos), puede preferirse la vancomicina para la cobertura inicial de grampositivos.
Factores adicionales del paciente que pueden influir en la toma de decisiones en el uso empírico de vancomicina incluyen la presencia de catéteres centrales y colonización conocida con SAMR, así como los patrones de resistencia locales. El uso de vancomicina en la UCIN está muy extendido: fue el sexto medicamento recetado con más frecuencia entre los pacientes de la UCIN en una gran cohorte de EE. UU., y después de la ampicilina y la gentamicina, fue el tercer antibiótico más común. (62) Sin embargo, debido a los riesgos asociados de lesión renal aguda, el uso de vancomicina requiere control de la función renal y del nivel del fármaco en busca de toxicidad.
Los agentes que se dirigen a las bacterias gramnegativas incluyen aminoglucósidos (p. ej., gentamicina), cefalosporinas de tercera a cuarta generación (p. ej., cefotaxima, cefepima) y carbapenémicos (p. ej., meropenem). (63) (64) Dada su amplia actividad aeróbica y la cobertura anaeróbica, piperacilina-tazobactam, un antibiótico b-lactámico con inhibidor de b-lactamasa, es frecuentemente utilizado en el contexto de presuntas fuentes intraabdominales de infección. Debido a su pobre penetración del sistema nervioso central (SNC), no se recomienda piperacilina-tazobactam en casos de preocupación clínica por meningitis. En cambio, se prefiere una cefalosporina de tercera a cuarta generación, o carbapenem, para la cobertura del SNC gramnegativo.
Los carbapenémicos son potentes antibióticos b-lactámicos con el rango más amplio de actividad in vitro contra bacterias grampositivas y gramnegativas (incluidas las enterobacterias productoras de BLEE) y son antibióticos de reserva esenciales. (64) Linezolid, fosfomicina y daptomicina son antibióticos de reserva adicionales que se pueden utilizar en infecciones por grampositivos multirresistentes Se han utilizado ciprofloxacina y colistina, a pesar de la preocupación por los efectos adversos, en infecciones neonatales con bacterias gramnegativas multirresistentes. (56)
El uso de estos antibióticos debe limitarse a la terapia definitiva y guiada por antibiograma de infecciones con un patógeno multirresistente.
No se recomiendan como terapia empírica de rutina. Los autores sugieren que los médicos consideren la consulta con un especialista en enfermedades infecciosas en los casos en que podría estar indicado el uso de un antibiótico de reserva.
Existen preocupaciones importantes sobre el aumento del número de bacterias multirresistentes entre las cohortes de la UCIN en todo el mundo, (60) (65) impulsado por el uso generalizado de vancomicina, cefalosporinas de tercera a cuarta generación y carbapenémicos. (63) (64)
Los antibióticos empíricos a menudo se usan de manera inapropiada, en términos de espectros innecesariamente amplios y duraciones prolongadas de tratamiento en el contexto de cultivos negativos. En una evaluacion de la utilización de antibióticos en la UCIN según lo definido por la Campaña para la Prevención de la Resistencia a los Antimicrobianos 12 Pasos de los CDCs, hasta el 25 % de todos los ciclos de antibióticos se consideraron inapropiados (el 39% fueron regímenes de antibióticos que se continuaron de manera inapropiada durante >72 horas de duración, otros relacionados con focalización inapropiada de patógenos). (65)
En última instancia, la epidemiología del organismo local, los patrones de resistencia y la administración de antibióticos deben guiar regímenes individuales. El uso juicioso y racional es obligatorio, y los regímenes de antibióticos deben reducirse tan pronto como se disponga de datos sobre la especiación de organismos y la sensibilidad a los antibióticos. Cabe destacar que las iniciativas de mejora de la calidad en entornos con baja prevalencia de SAMR han demostrado una reducción en la utilización de vancomicina (a favor de las penicilinas antiestafilocócicas) y la reducción de la insuficiencia renal aguda asociada a la vancomicina, sin ningún impacto en la mortalidad. (66) (67)
La duración de los antibióticos para infecciones comprobadas por cultivo varía según el organismo y el sitio. Aunque la bacteriemia generalmente se trata con antibióticos durante 10 a 14 días (dependiendo del organismo), la meningitis requiere ciclos más largos de 14 a 21 días, especialmente en meningitis por gramnegativos. (68)
La duración de los antibióticos empíricos para descartar SNT comúnmente varían de 48 a 72 horas, con interrupción al recibir cultivos negativos. Dado que la mayor parte del crecimiento del hemocultivo ocurre dentro de las 36 horas (con crecimiento posterior del cultivo impulsado en gran parte por SCoN), pueden ser adecuadas duraciones empíricas más cortas de antibióticos. (69)
> Intervenciones terapéuticas complementarias
Hay una búsqueda continua de terapias adyuvantes efectivas para la sepsis neonatal, principalmente con el objetivo de una modulación beneficiosa tanto de la hiperinflamación provocada por la sepsis como de la relacionada con la inmunosupresión funcional relacionada con la sepsis. (17) (18) (19) (70)
La sepsis está caracterizada por la inducción excesiva de reacciones proinflamatorias y vías antiinflamatorias, activación del sistema de la cascada de coagulación y del complemento, neutropenia y trombocitopenia inducidas por sepsis, y desequilibrios bioquímicos que dan como resultado un estado oxidante asociado con una reducción de los niveles plasmático y tisulares de antioxidantes (como el glutatión).(70)
Los datos clínicos y experimentales indican respuestas proinflamatorias exageradas y sostenidas, pero respuestas contrarreguladoras alteradas en la sepsis de bebés prematuros y resolución alterada de la inflamación. Numerosas intervenciones terapéuticas han sido estudiadas por su utilidad potencial para contrarrestar estos mecanismos. Sin embargo, muchos de estos enfoques no han logrado afectar el pronóstico de SNT o aún no están listos para su aplicación clínica. (60) (70)
(71) (72) (73) (74) (75) (76) (77) (78) (79) (80) (81) (82) (83) (84) (85) (86) (87) (88) (89)
| Prevención |
Las estrategias centradas en la prevención de infecciones son clave para reducir la carga de SNT. (90) (91) (92)
Las medidas preventivas incluyen la higiene de las manos, el cumplimiento de los protocolos de control de infecciones, la implementación de programas de administración antimicrobiana (PAA) y prácticas de atención, incluida la iniciación temprana de la alimentación enteral y el uso de la leche materna. (91) (93)
Las estrategias inmunomoduladoras preventivas apuntan a una modulación beneficiosa del microbioma cutáneo e intestinal, respuestas inflamatorias inmunes y estrés oxidativo. (70)
> Higiene de manos, medidas antisépticas y pesquisa de colonización
La higiene de las manos sigue siendo una de las medidas más eficaces para reducir las infecciones asociadas con los proveedores de atención. (94)
El uso de guantes no estériles por parte del personal para el contacto con el paciente puede conferir protección adicional como aditivo a la higiene de las manos. Un ensayo controlado aleatorio demostró reducciones en los casos de SNT entre los bebés extremadamente prematuros cuyos cuidadores usaron guantes no estériles después de la higiene de manos, en comparación con la higiene de manos sola. (95)
El cumplimiento estricto de los protocolos asépticos antes de la inserción de vías y catéteres, en particular, es una medida preventiva clave. (96) Los antisépticos como el gluconato de clorhexidina proporcionado en formas acuosas y alcohólicas (0,05%–2%) y el diclorhidrato de octenidina reducen eficazmente la colonización de la piel con patógenos en recién nacidos prematuros y a término. (97) Sin embargo, las encuestas nacionales revelan una variación sustancial en las prácticas de desinfección. De hecho, no hay pruebas sólidas a favor de ningún desinfectante específico para la piel, y no hay consenso sobre si se deben preferir formulaciones alcohólicas o acuosas.
En los recién nacidos prematuros muy inmaduros, debe tenerse en cuenta la posible seguridad y los problemas de toxicidad, como el riesgo de disfunción tiroidea asociada con el uso de povidona yodada. (97)
En particular, se encontró que el gluconato de clorhexidina al 1% era aún más eficaz que la povidona yodada al 1% para reducir las tasas de contaminación del hemocultivo en prematuros moderados y recién nacidos a término. (98) Sin embargo, se informaron reacciones cutáneas adversas a la clorhexidina en bebés prematuros muy inmaduros. (97) Aparte de los efectos secundarios tópicos y sistémicos, los regímenes antisépticos tienen el potencial de promover la resistencia bacteriana. Un estudio observacional en 2 UCINs en el Reino Unido y Alemania, utilizando gluconato de clorhexidina versus octenidina, demostró que el uso a largo plazo de clorhexidina para la antisepsia de la piel puede seleccionar tolerancia a la clorhexidina y la octenidina entre los aislamientos de SCoN. (99)
Por último, no hay pruebas convincentes de ningún efecto beneficioso del lavado de cuerpo completo con antisépticos, como baño de clorhexidina, en recién nacidos prematuros. (100) En cambio, hay existen preocupaciones sobre la alteración del pH de la piel y el microbioma de la piel, así como la alteración de las propiedades innatas antimicrobianas e inmunológicas de la piel. (100)
Además de las técnicas de colocación de antisépticos, los esfuerzos de mejora de la calidad relacionados con la prevención de la infección del torrente sanguíneo (CLABSI) estipulan un paquete de medidas de atención, incluyendo prácticas de cambio de vendaje, reducción de accesos diarios del catéter central y retiro oportuno del catéter central, con el objetivo de prevenir la colonización de catéteres vasculares centrales y la diseminación sistémica de patógenos.
En una iniciativa basada en EE.UU., se documentó una reducción del 19% en las tasas de CLABSI entre una colaboración de UCINs terciarias y cuaternarias después de la implementación de paquetes de prevención CLABSI estandarizados. (101)
La implementación de la detección semanal de colonización de lactantes con MBPN en busca de bacterias de alto riesgo o resistentes a múltiples fármacos y la subsiguiente evaluación individual de la extensión de las medidas de higiene se ha asociado con tasas reducidas de sepsis. (102) El uso rutinario de profilaxis antibiótica sistémica para la prevención CLABSI y los bloqueos de catéteres de vancomicina de rutina, por el contrario, no se recomiendan por el riesgo sustancial de selección de organismos resistentes y números bastante altos necesarios para tratar. (103)
> Administración antimicrobiana
Los PAAs son colaboraciones entre médicos que recetan, especialistas en enfermedades infecciosas y farmacéuticos con el objetivo de una evaluación crítica y una reducción de la exposición a antibióticos. Los ejemplos de intervenciones guiadas por PAAs incluyen la orientación de selección empírica de antibióticos y restricciones en el uso de antibióticos de amplio espectro, así como estandarización de duraciones de tratamiento antibiótico.
Los informes de un solo centro sobre la implementación de PAAs en las UCINs han demostrado reducciones en el inicio de los antibióticos, han mejorado la selección de antibióticos de espectro reducido y mejoraron las tasas de discontinuación oportuna de antibióticos. Sin embargo, los programas han tenido un impacto variable sobre la utilización general de antibióticos. (93) (104)
| Resultados |
SNT contribuye significativamente a la mortalidad y morbilidad neonatal. (1)(3)(5)(7) Los resultados se ven afectados por la etiología y el patógeno causante, la EG, las comorbilidades subyacentes, la presencia de disfunción de órganos, y el número acumulado de infecciones. La menor EG, mayor gravedad de la enfermedad, y los sitios intraabdominales, pulmonares y del SNC de infección primaria se asocian con una mayor mortalidad en SNT neonatales. (15) (53)
> Mortalidad
Las estimaciones de la mortalidad asociada a SNT varían según la subpoblación neonatal de interés. En un gran estudio de cohortes de la Red de Investigación Neonatal del NICHD que incluyó más de 10.000 bebés con MBPN, aquellos con SNT experimentaron una mortalidad por todas las causas significativamente más alta en comparación con los lactantes no infectados (24% frente a 18%). (4)
Entre los lactantes con MBPN, los rangos de las estimaciones de mortalidad por todas las causas oscilan entre el 4,2% de los lactantes con SNT en GNN, (6) al 15% de los bebés en una gran cohorte de EE. UU. de la base de datos de Pediatrix. (14)
La mortalidad relacionada con la sepsis neonatal tardía (SNT) varía más según la clase de organismo; específicamente, la sepsis por hongos y gramnegativos se asocia con una mayor mortalidad en comparación con la sepsis por grampositivos. Entre una gran cohorte estadounidense de lactantes con MBPN, la mortalidad atribuible a la sepsis ocurrió en el 15% de casos de SNT por grampositivos, 20% de SNT por gramnegativos, y 31% de SNT fúngica. (4)
En otro gran estudio de cohorte de más de 108 000 lactantes con MBPN, la mortalidad específica por organismo fue más alta en SNT causada por Pseudomonas (que ocurre en el 35% de todas las infecciones por Pseudomonas), seguido de H influenzae (33 %), Candida (29 %) y S. aureus (21 %). (14)
En 4094 lactantes con MBPN con sepsis comprobada por cultivo en el sistema de vigilancia alemán Neo-KISS, la infección por especies de Klebsiella (razón de riesgo [HR] 3,17; intervalo de confianza del 95% [IC] 1,69–5,95), especies de Enterobacter (HR 3,42; IC 95 % 1,86–6,27), E coli (HR 3,32; IC 95 % 1,84–6,00) y especies de Serratia (HR 3.30; IC 95% 1,44–7,57) se asociaron con riesgo de mortalidad significativamente mayor en comparación con S. aureus. (105)
Cabe señalar que los datos epidemiológicos disponibles muestran que las tasas de mortalidad relacionadas con el SCoN en lactantes con MBPN oscilan entre el 1,6 % y tan alto como 11,5%. (23) (106)
Morbilidad
El deterioro del neurodesarrollo (DND) es una secuela importante de SNT. (107) (108) (109) La lesión del SNC resulta de la citotoxicidad directa de las bacterias, de la inflamación sistémica adversa (incluso sin invasión de patógenos en el SNC) y de la perfusión cerebral alterada en el contexto de inestabilidad hemodinámica. (108) (110)
La meningitis bacteriana tiene resultados potencialmente devastadores y los bebés afectados corren el mayor riesgo de desarrollo neurocognitivo deficiente: hasta 10 veces más riesgo de desarrollo de discapacidad neurológica moderada o grave a la edad de 5 años (en hasta el 15% de los sobrevivientes de meningitis). (111) Además, la sustancia blanca es particularmente vulnerable a la lesión de los oligodendrocitos y a la maduración aberrante frente a las cascadas inflamatorias, especialmente en recién nacidos prematuros. (109) (110)
En una cohorte estadounidense de más de 6000 bebés con MBPN, se identificaron resultados adversos del desarrollo neurológico a los 18 a 22 meses de edad corregida en casi el 50% de los lactantes con antecedentes de sepsis confirmada por cultivo. (112) En comparación con los recién nacidos no infectados, aquellos con sepsis comprobada por cultivo tenían probabilidades significativamente más altas de tener DND. (112)
La literatura emergente está investigando la relación entre el DND y los síndromes SNT con cultivo negativo. Un estudio de cohorte suizo de 541 bebés nacidos entre las 24 y las 28 semanas de EG identificó que la sepsis comprobada por cultivo, pero no la sospecha de sepsis con cultivo negativo, se asoció con un mayor riesgo de DND y parálisis cerebral, en comparación con los lactantes no infectados. (113)
Un reciente estudio estadounidense de más de 3900 bebés MBPN nacidos a los 22 a las 26 semanas de EG encontraron bebés con sepsis con cultivo negativo en mayor riesgo de DND. (7) Parecen persistir mayores riesgos de DND asociado a SNT en la infancia.
Un estudio de cohorte francés identificó SNT como un factor de riesgo significativo para parálisis cerebral a la edad de 5 años (odds ratio ajustado 1,7, IC 95% 1,1-2,6). (114) Entre los niños nacidos con menos de 28 semanas de EG, aquellos con antecedentes de SNT estaban en mayor riesgo de DND a la edad de 10 años en comparación con bebés no infectados. El DND parecía manifestarse en gran medida como deterioro intelectual, evaluado como coeficiente intelectual bajo. (107)
En última instancia, las respuestas inmunitarias inflamatorias adversas y/o sostenidas en SNT son un contribuyente importante en la patogenia multifactorial de las enfermedades de la prematuridad, y la lesión de órganos impulsores y morbilidad de por vida, como la displasia broncopulmonar. (18) (108) (110) (115)
Finalmente, SNT se ha asociado con retraso del crecimiento posnatal, potencialmente atribuible a la inflamación y/o deficiencias nutricionales en el contexto de una enfermedad crítica. (112) (116)
En un estudio de cohorte emparejado de 700 lactantes con MBPN nacidos antes de las 32 semanas de gestación con sepsis (la mayoría de las cuales fue SNT) se manifestó fallo de crecimiento al menos 3 semanas después de SNT y persistió hasta el alta de la UCIN. (116)
| Conclusiones y perspectivas |
El manejo y la prevención de SNT plantean desafíos continuos en la atención neonatal actual, particularmente en el contexto de las crecientes poblaciones de bebés prematuros muy inmaduros y las tasas crecientes de organismos multirresistentes. El reconocimiento temprano de bebés con sospecha de sepsis es fundamental para mejorar la oportunidad de la terapia y optimizar los resultados.
Los avances futuros en la atención de la SNT pueden centrarse en mejorar la precisión diagnóstica a través del descubrimiento de biomarcadores, la incorporación de tecnología y/o algoritmos informáticos para su uso en el reconocimiento de SNT y la calidad de la implementación de medidas preventivas basadas en la mejora. La inflamación sostenida o adversa impulsada por SNT se ha asociado con una mayor morbilidad neonatal, incluidos resultados deficientes del desarrollo neurológico, en particular en neonatos prematuros.
Los esfuerzos en curso para dilucidar mejor las características únicas de la inmunidad temprana y adversa de la inflamación pueden facilitar el desarrollo de objetivos de terapia inmunomoduladora. En última instancia, la administración de antimicrobianos es vital y los médicos deben evaluar críticamente las prácticas de prescripción para apuntar a los regímenes antimicrobianos efectivos más limitados basados en antibiogramas y patrones de sensibilidad locales. Además, se necesita más investigación para definir mejor los regímenes antibióticos empíricos ideales, reconocer la variación específica entre centros en las poblaciones de pacientes, las prácticas de atención y la epidemiología de las infecciones.
Comentario
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Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa