| Introducción |
El síndrome del intestino irritable (SII) es una afección gastrointestinal (GI) crónica y recidivante caracterizada por dolor abdominal relacionado con la defecación, distensión abdominal y cambios en la frecuencia o forma de las heces.
El SII es el trastorno de la interacción intestino-cerebro (DGBI) más comúnmente reconocido (anteriormente denominado trastorno gastrointestinal funcional) y es informado por pacientes en todos los grupos de edad, aunque se desarrolla más comúnmente en pacientes antes de los 50 años. Por lo general, a las mujeres se les diagnostica SII con más frecuencia que a los hombres.
El SII se puede clasificar de acuerdo con los criterios de Roma IV en cuatro subtipos, según la forma de las heces, como SII predominantemente con diarrea (SII-D), SII predominantemente con estreñimiento (SII-E), SII con hábitos intestinales mixtos (SII-M) y SII sin subtipificar (SII-U). SII-U se usa solo cuando hay una anormalidad en la consistencia de las heces insuficiente para cumplir con los criterios para cualquiera de los otros subtipos anteriores. No es raro que los pacientes hagan la transición de un subgrupo a otro y, con frecuencia, el SII se superpone con otros DGBI. La prevalencia estimada del SII-E es del 1,3%.
Tradicionalmente, el tratamiento para el SII incluye modificaciones en el estilo de vida, incluidos cambios en la dieta, intervenciones psicológicas y tratamientos sintomáticos (p. ej., laxantes, agentes antidiarreicos y antiespasmódicos). El Colegio Americano de Gastroenterología (ACG) recomienda el uso de activadores de la guanilato ciclasa y del canal de cloruro para tratar los síntomas globales del SII-E. Una revisión sistemática y en red de la literatura de las terapias para el SII-E que incluyeron linaclotida, plecanatida, tenapanor y tegaserod encontró que todos los tratamientos fueron significativamente más efectivos en comparación con el placebo, pero la linaclotida 290 μg una vez al día fue clasificada como la más efectiva.
Linaclotida, un agonista del receptor C de guanilato ciclasa con actividades secretoras y analgésicas viscerales, está aprobado para el tratamiento sintomático del SII-E de moderado a grave en adultos en la Unión Europea (UE) y en los Estados Unidos (EE. UU.). La linaclotida se clasifica como un secretagogo. Estos agentes estimulan el tránsito intestinal aumentando la secreción intestinal hacia el tracto gastrointestinal. Evaluar el uso de linaclotida en la atención clínica de rutina es importante debido al potencial de uso no indicado en la etiqueta y mal uso y para evaluar los resultados en grupos específicos de pacientes que no se incluyeron en el programa de desarrollo clínico.
El objetivo de este estudio fue describir el uso de linaclotida en tres países europeos con un enfoque en dos subgrupos específicos de interés: aquellos no suficientemente documentados en el programa clínico [población de edad avanzada, mujeres embarazadas o lactantes, hombres, pacientes con insuficiencia hepática o renal, la enfermedad cardiovascular (ECV), hipertensión o diabetes] y aquellos con el potencial de uso no indicado en la etiqueta [pacientes con obesidad, trastornos alimentarios (DE), bajo índice de masa corporal (IMC)] o mal uso, [pacientes con obstrucción intestinal mecánica (OBM) o enfermedad inflamatoria intestinal (EII)]. Además, este estudio también investigó el tiempo hasta la interrupción del tratamiento con linaclotida en un entorno real.
| Materiales y métodos |
Estudio de seguridad posterior a la autorización realizado en tres bases de datos desde la fecha de lanzamiento de linaclotida en tres países hasta 2017: Clinical Practice Research Datalink en el Reino Unido (RU), el Sistema de Información para la Investigación en la base de datos de Atención Primaria en España y el Paciente, Prescripción y Causas de Registros de defunción en Suecia. Se identificaron cohortes de pacientes con SII utilizando códigos de diagnóstico y tratamiento; Los subtipos de SII se identificaron utilizando síntomas y códigos de tratamiento; los pacientes con obesidad, DE, OBM y EII se identificaron mediante códigos de diagnóstico o índice de masa corporal.
| Resultados |
Hubo 1319, 1981 y 5081 usuarios de linaclotida del Reino Unido, España y Suecia con una mediana de edad de 45, 57 y 51 años, respectivamente; la mayoría eran mujeres. En el Reino Unido, España y Suecia, respectivamente: el 59,0 %, el 60,3 % y el 31,3 % de los usuarios de linaclotida tenían un diagnóstico de SII registrado, y entre ellos, el 68,8 %, el 61,3 % y el 92,7 % se clasificaron como SII-E.
Las proporciones de usuarios de linaclotida considerados en riesgo de uso potencial fuera de la etiqueta para bajar de peso o como laxante fueron 17,1 %, 29,7 % y 1,7 %, y las proporciones de usuarios considerados en riesgo de uso indebido debido a antecedentes de MBO o EII fueron 3,5 %, 4,6% y 5,7% en Reino Unido, España y Suecia, respectivamente.
| Discusión |
Este estudio es el primero en informar sobre la utilización de linaclotida en un entorno del mundo real utilizando datos de tres grandes fuentes en tres países europeos: el Reino Unido, España y Suecia.
Los nuevos datos presentados aquí son importantes para los médicos, ya que los pacientes con problemas comunes no se incluyeron en los grandes ensayos clínicos aleatorios que condujeron a la aprobación de la linaclotida y porque los medicamentos pueden usarse de manera indebida o fuera de lo indicado en la etiqueta. Por ejemplo, los pacientes con insuficiencia renal o hepática no se estudiaron en el programa de desarrollo de fármacos. Este estudio encontró que el 9,6 %, 19,0 % y 3,4 % de los usuarios de linaclotida tenían insuficiencia hepática o renal al inicio del tratamiento en el Reino Unido, España y Suecia, respectivamente, variabilidad atribuible a la práctica clínica y a la base de datos correspondiente. Estos impedimentos no son esperables de afectar la eficacia de la linaclotida o que provoque un aumento de los efectos secundarios, ya que la droga se metaboliza en el tracto gastrointestinal.
En España, más del 36% de los usuarios de linaclotida tenían 65 años o más, una población de pacientes que debe ser monitoreada cuidadosamente ya que, en los ensayos clínicos, informaron diarrea con más frecuencia que la población general de SII-E. La linaclotida está indicada para uso en adultos y este estudio muestra que menos del 1 % de los usuarios de linaclotida eran menores de 18 años. Un número muy bajo de mujeres (⩽El 0,3 %) comenzó con linaclotida durante el embarazo, mientras que otras podrían haber experimentado un embarazo no planificado durante el tratamiento.
El número muy reducido de mujeres que utilizan linaclotida durante el embarazo está de acuerdo con la recomendación de evitar la linaclotida durante la gestación debido a la insuficiencia de datos sobre su seguridad. Algunas mujeres también podrían clasificarse erróneamente en la fecha del índice, ya que la fecha de los códigos relacionados con el embarazo puede no reflejar con precisión la fecha exacta de los períodos de gestación.
El uso o abuso de laxantes es común en pacientes con DE. Se ha informado que la prevalencia del abuso de laxantes oscila entre aproximadamente el 18 % y el 75 % entre las personas con bulimia nerviosa.
Un estudio de 39 pacientes que buscaban tratamiento con bulimia nerviosa en los Estados Unidos informó que los laxantes se habían usado en algún momento para controlar el peso o "deshacerse de la comida” por el 67% de los pacientes con este DE. El abuso de laxantes puede resultar en una serie de complicaciones de salud y causar condiciones potencialmente mortales. En este estudio, la proporción de pacientes con antecedentes de diagnóstico de fue baja (2,5 % en España, 1,2 % en Suecia y 0,6 % en el Reino Unido), lo que sugiere que el uso de linaclotida no indicado en la etiqueta no es común en este grupo de pacientes.
Además, es probable que se sobrestime el posible uso no indicado en la etiqueta de linaclotida, ya que algunos pacientes delgados (p. ej., IMC = 18,5 a <20) pueden tener un diagnóstico verdadero de SII-C y se les recetó linaclotida de acuerdo con los términos de la autorización de comercialización.
Los pacientes obesos también se consideraron en riesgo potencial de usar linaclotida de forma no autorizada, ya que algunos usan laxantes en un intento por perder peso. Las proporciones de pacientes con obesidad en este estudio se identificaron como 12% en el Reino Unido y 17% en España, utilizando el diagnóstico registrado y los registros de IMC de los pacientes (valor⩾30 kg/m2). En Suecia, dado que el IMC y los diagnósticos de atención primaria no están disponibles en las bases de datos, es probable que la proporción de pacientes con obesidad no se registre. Una encuesta realizada en un entorno ambulatorio en Alemania entre 2011 y 2016 mostró que el 59,0 % de los pacientes con SII se encontraban en el rango de peso normal, el 30,3 % tenían sobrepeso u obesidad y el 10,7 % tenían bajo peso. La proporción de usuarios de linaclotida obesos en el Reino Unido y en España es consistente con las cifras reportadas en Alemania. Los pacientes obesos que potencialmente usaron linaclotida para ayudar con la pérdida de peso no pudieron distinguirse en este estudio de los pacientes obesos que usaron linaclotida para tratar el SII-E.
Los resultados de este estudio deben interpretarse con la advertencia de que los datos en las bases de datos de atención médica de cada uno de los tres países se recopilan de manera diferente. Existe una gran variación en la prevalencia del SII reportada por estudios previos dependiendo de las fuentes de datos utilizadas. Una revisión en 2014 informó que la estimación oscila entre el 6,1 % y el 21,6 % en el Reino Unido, entre el 3,3 % y el 14,1% en España, y 12,5% a 15% en Suecia. El estudio actual informa sobre muchos usuarios de linaclotida que no fueron etiquetados con el subtipo IBSC utilizando el algoritmo descrito anteriormente.
Tanto SIDIAP (España) como CPRD (Reino Unido) son bases de datos de atención primaria; en estas bases de datos, los diagnósticos de atención secundaria son actualizados por los médicos de cabecera, y no se espera que lo hagan sistemáticamente. El Registro Nacional de Pacientes de Suecia solo captura los diagnósticos de atención secundaria y no hay registro de los diagnósticos realizados en los entornos de atención primaria. La falta de diagnósticos de atención primaria en Suecia podría explicar la mayor proporción de usuarios de linaclotida sin diagnóstico de SII (69 % en Sueciaversus40% en España y 41% en Reino Unido). Además, a muchos pacientes se les puede haber recetado linaclotida adecuadamente para los síntomas de estreñimiento crónico, un diagnóstico que se superpone significativamente con el SII-E.
La prevalencia de algunas comorbilidades fue similar en los tres países, mientras que la de otras comorbilidades mostró una gran variabilidad. Por ejemplo, la prevalencia de hipertensión o la prevalencia de enfermedad celíaca fue bastante similar, mientras que la prevalencia de trastornos psiquiátricos o la prevalencia de trastornos cardiovasculares fue diferente. Tales discrepancias podrían reflejar diferencias reales en la prevalencia de esas condiciones, y también podrían ser causadas por criterios disímiles para diagnosticar y registrar datos en lugar de diferencias reales en la prevalencia de la enfermedad. También hubo variabilidad en el tiempo hasta la interrupción del tratamiento entre los tres países. Los pacientes de España tuvieron la mayor proporción de discontinuación de linaclotida, la menor duración del seguimiento y la duración de prescripción de tiempo medio más larga entre los que descontinuaron. De manera consistente con otros informes, la mayoría de las interrupciones ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. A partir de los datos secundarios disponibles, no fue posible conocer los motivos de la suspensión del tratamiento.
| Conclusión |
El uso no indicado en la etiqueta y el mal uso potencial de linaclotida parecen limitados, como lo demuestra el pequeño tamaño de los subgrupos de pacientes en riesgo de uso y mal uso no indicado en la etiqueta.