O hiperandrogenismo é qualquer condição com produção excessiva de hormônios "masculinos", embora esses hormônios sejam normalmente encontrados em níveis mais baixos nas mulheres. O hormônio clinicamente mais relevante no hiperandrogenismo é a testosterona, que é perifericamente convertida em dihidrotestosterona (DHT), sua forma biologicamente ativa.

O sintoma mais comum de hiperandrogenismo em mulheres é o hirsutismo, e a causa mais comum é a síndrome dos ovários policísticos (SOP). A abordagem do hiperandrogenismo em mulheres difere de acordo com a fase da vida.

Com isso, o artigo desenvolvido por Sharma e Welt serviu como uma revisão concisa do hiperandrogenismo em mulheres em vários períodos da vida adulta.

Nas mulheres, as duas fontes de andrógenos durante os anos reprodutivos são as glândulas supra-renais e os ovários.

Em torno de 33% da testosterona circulante é produzida pelas células da teca dos ovários. A testosterona restante é derivada da androstenediona (A4), que é produzida tanto nos ovários quanto nas glândulas supra-renais. A testosterona é então convertida pela 5-alfa redutase em DHT tanto na célula da granulosa do ovário quanto nos tecidos periféricos, como a pele.

A A4 e dehidroepiandrosterona (DHEA) são secretados pelos ovários e glândulas supra-renais. O sulfato de desidroepiandrosterona (DHEA-S) é produzido apenas na zona reticular da glândula adrenal. DHEA é convertido em A4. A produção de androgênio adrenal está sob o controle do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), enquanto a produção de androgênio ovariano está sob o controle do hormônio luteinizante (LH).

DHEA, DHEA-S e A4 são considerados pré-androgênicos, pois sua ação no receptor de andrógeno é muito menos potente que a testosterona. Nas mulheres, eles podem desempenhar um papel nos sintomas e sinais hiperandrogênicos porque os níveis gerais de testosterona são relativamente baixos.

Os androgênios têm efeitos diretos na reprodução por meio do receptor de androgênio e efeitos indiretos por meio da conversão em estrogênios. O receptor androgênico está presente nas células ao longo do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano. Assim, altos níveis de andrógenos podem suprimir a secreção hipotalâmica e hipofisária de GnRH, LH e hormônio folículo-estimulante (FSH) diretamente e por meio da aromatização em estradiol.

A SOP é de longe a causa mais comum de hiperandrogenismo em mulheres, então a maioria dos dados genéticos sobre hiperandrogenismo feminino vem de estudos de mulheres com essa condição.

É um distúrbio poligênico hereditário com múltiplos fatores de risco que contribuem para a doença. No entanto, o mecanismo subjacente exato pelo qual influencia as concentrações e ações de andrógenos não é claro.

Os três aspectos mais importantes ao fazer uma história médica em mulheres com hiperandrogenismo são idade, etnia e duração dos sintomas. Os principais diagnósticos diferenciais mudam com base nessas características.

> Idade

As mulheres na pré-menopausa são mais propensas a ter síndrome dos ovários policísticos ou hiperplasia adrenal congênita não clássica (NCCAH). Os principais diagnósticos mudariam para hipertecose ovariana e tumores produtores de andrógenos em mulheres na pós-menopausa. Se a mulher estiver grávida, o provável culpado seria o hiperandrogenismo gestacional.

> Etnia

Mulheres de etnias do Mediterrâneo, Oriente Médio, Sul da Ásia e hispânicas têm pontos de corte mais altos para escalas de classificação de hirsutismo em comparação com as asiáticas e caucasianas descendentes do norte da Europa.

> Duração dos sintomas

O início rápido (ao longo de meses) do aumento do crescimento do cabelo é preocupante para um tumor produtor de andrógenos em comparação com a SOP. Os sintomas mais comuns de hiperandrogenismo em mulheres são os seguintes:

 - Hirsutismo: Crescimento de pelos terminais de padrão masculino em uma mulher. Tanto a localização do crescimento do cabelo que incomoda a mulher quanto o tipo de desenvolvimento do cabelo influenciam no plano de tratamento.

 - Alopecia: O padrão típico de perda de cabelo em mulheres com hiperandrogenismo segue um padrão masculino com afinamento do vértice/calvície (queda de cabelo de padrão masculino ou MPHL). MPHL ou alopecia androgênica é comumente associada a níveis elevados de andrógenos circulantes. A calvície de padrão feminino (FPHL) geralmente ocorre no couro cabeludo central, com preservação da linha frontal do cabelo.

 - Acne: a formação de sebo é favorecida na presença de um ambiente pró-androgênico.

 - Oligomenorreia/Amenorreia: A documentação da idade da menarca, história do ciclo menstrual e uso de quaisquer contraceptivos hormonais são importantes para elucidar ainda mais a etiologia subjacente do hiperandrogenismo. Os sintomas e sinais de virilização são mais prováveis ​​de indicar um tumor ovariano ou adrenal. Esses sinais incluem engrossamento da voz, clitoromegalia e aumento da massa muscular.

O teste de laboratório mais útil é a concentração total de testosterona. O método de teste, no entanto, influencia a precisão desta medição. A cromatografia líquida/espectrometria de massa (LC-MS/MS) é o método mais confiável para quantificar o excesso de androgênio em mulheres.

A medição da testosterona total por radioimunoensaio direto (RIA) é o método mais amplamente disponível. A testosterona livre está fortemente correlacionada com o hiperandrogenismo. No entanto, sua medição é repleta de imprecisões.

Deve-se notar que os testes laboratoriais não devem ser realizados até pelo menos 3 meses após a interrupção da contracepção hormonal de qualquer tipo e na ausência de um DIU revestido de progestágeno. Os hormônios suprimirão os andrógenos endógenos e tornarão as medições imprecisas para fins de diagnóstico clínico.

Baixos níveis de globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG) podem ser usados ​​como um marcador substituto para níveis mais altos de testosterona livre.

> Imagens

Se o exame físico revelar virilização ou as medições laboratoriais mostrarem excesso de androgênio bioquímico grave (testosterona total por LC/MS -150 ng/dL em uma mulher na pré-menopausa ou -64 ng/dL em uma mulher na pós-menopausa), a imagem pélvica deve ser o passo a ser realizada na avaliação.

Devido ao menor custo, a ultrassonografia transvaginal com Doppler colorido deve ser a primeira linha de imagem. No entanto, os tumores ovarianos são geralmente pequenos (tumores de células de Leydig <3 cm) e isoecóicos. Eles são facilmente perdidos com a ultrassonografia transabdominal.

A ressonância magnética seria o próximo melhor passo se o ultrassom pélvico for negativo. A fluorodesoxiglicose (18FDG)-PET é geralmente reservada para casos selecionados.

Quando a imagem pélvica for negativa ou se os níveis de androgênio sugerirem uma etiologia adrenal (DHEA-S >700 µg/dL), a tomografia computadorizada (TC) adrenal seria o próximo passo. A TC adrenal deve ser realizada com e sem contraste para poder calcular unidades Hounsfield e washout absoluto e relativo. Se a TC for contraindicada, a RM com medição do deslocamento químico pode ser realizada. A 18FDG-PET/CT também pode ser considerada de segunda linha em casos selecionados.

Os principais diagnósticos diferenciais diferem de acordo com a fase da vida da mulher.

Os autres listaram os 3 diagnósticos mais comuns em mulheres na pré e pós-menopausa. Além disso, o hiperandrogenismo gestacional é brevemente explorado.

> Hiperandrogenismo na pré-menopausa

 - Síndrome do Ovário Policístico: SOP é o distúrbio endócrino mais comum em mulheres em idade reprodutiva, afetando aproximadamente 10% da população. Dois dos três critérios de Rotterdam são necessários para o diagnóstico: (1) oligomenorreia/amenorreia, (2) hiperandrogenismo clínico ou bioquímico e/ou (3) ovários policísticos na ultrassonografia, definidos como 20 ou mais folículos antrais e/ou volume ovariano maior que 10 cm³.

 - Hirsutismo idiopático: Quando nenhuma anormalidade é encontrada na investigação, ou seja, testosterona elevada ou DHEA-S e ovários normais na ultrassonografia em uma mulher com menos de 40 anos de idade e que não toma contraceptivos hormonais e sem anormalidades menstruais, se realiza o diagnóstico de hirsutismo idiopático.

 - Hiperplasia adrenal congênita não clássica: a NCCAH ocorre devido à deficiência de 21-hidroxilase (P450c21), levando ao aumento do precursor de 17-hidroxiprogesterona disponível para a via androgênica com aumento da produção de androstenediona e testosterona. Ao contrário da forma clássica, a NCCAH raramente apresenta deficiência de cortisol e, portanto, a reposição de glicocorticóides e a supressão do ACTH não são necessárias, a menos que a fertilidade seja desejada.

> Hiperandrogenismo pós-menopausa

 - Hipertecose ovariana: é um diagnóstico histológico observado quando há a presença de ninhos de células teca luteinizadas ao longo do estroma ovariano. As mulheres pós-menopáusicas apresentam sintomas de hiperandrogenismo de início lento e progressivo. Em casos graves, pode ocorrer virilização. Sinais típicos de resistência à insulina geralmente estão presentes (acantose nigricans, acrocórdons, obesidade central).

 - Neoplasias ovarianas e adrenais: os tumores produtores de andrógenos são mais comuns em mulheres na pós-menopausa. A maioria das fontes ovarianas é benigna, enquanto os tumores adrenais podem ser benignos ou malignos. As mulheres apresentam sintomas rápidos e progressivos de hiperandrogenismo, muitas vezes com virilização. A ressecção cirúrgica resulta em resolução rápida dos sintomas.

 - Hiperandrogenismo iatrogênico: Andrógenos, incluindo DHEA, são frequentemente prescritos para tratar os sintomas da pós-menopausa. As substituições de testosterona atualmente disponíveis foram desenvolvidas para hipogonadismo masculino, mas podem ser uma causa de hiperandrogenismo em mulheres expostas à testosterona tópica de seus parceiros.

> Hiperandrogenismo gestacional

O hiperandrogenismo na gravidez é extremamente raro. Durante a gravidez normal, as concentrações de testosterona e A4 aumentam progressivamente a cada trimestre, retornando às concentrações iniciais após o parto.

Raramente, um luteoma da gravidez, o remanescente fisiológico do corpo lúteo do ciclo menstrual da concepção, produz níveis elevados de testosterona e resulta em hiperandrogenismo.

Os objetivos do tratamento são duplos: (1) identificar e tratar cirurgicamente a virilização grave e (2) diminuir quaisquer sintomas/sinais percebidos de hiperandrogenismo.

Tumores ovarianos e adrenais devem ser submetidos a ressecção cirúrgica completa, se possível. A ooforectomia bilateral é o tratamento de escolha para a hipertecose ovariana. Caso não seja identificado tumor na mulher na pós-menopausa, deve-se realizar ovariectomia bilateral, dada a alta probabilidade de origem ovariana. Em mulheres na pré-menopausa, a cirurgia citorredutora poupadora de fertilidade deve ser considerada.

Para tumores adrenais, técnicas não cirúrgicas podem ser usadas se a cirurgia for contraindicada ou não desejada. A ablação por radiofrequência e a crioablação guiada por TC têm sido usadas em adenomas adrenais funcionais com resultados semelhantes em comparação com a ressecção cirúrgica.

> Manejo médico

Estilo de vida: Em mulheres obesas com SOP, a perda de peso produz uma pequena diminuição na testosterona medida pelo índice de andrógenos livres. Tem um impacto limitado na melhora do hiperandrogenismo e não deve ser a única estratégia de manejo.

Contraceptivos orais: Os contraceptivos orais contendo etinilestradiol (EE) suprimem a produção de LH e aumentam as concentrações de SHBG, resultando em diminuição da produção de androgênio ovariano e diminuição das concentrações de testosterona livre, respectivamente.

Antiandrógenos: após 6 meses de uso de contraceptivo oral, um antiandrógeno pode ser adicionado para melhorar os sintomas de hiperandrogenismo.

Espironolactona: É eficaz na redução dos escores de hirsutismo. É contraindicado na gravidez por bloquear a ação dos andrógenos.

Finasterida: Diminui os níveis locais de DHT nos folículos capilares com efeitos comparáveis ​​a outros antiandrogênicos. O efeito depende da dose.

Acetato de Ciproterona: É um inibidor competitivo do receptor de androgênio e é comumente usado fora dos Estados Unidos. Está disponível em combinação com EE na forma de pílulas anticoncepcionais orais combinadas. Apresenta o risco de tromboembolismo venoso.

Tratamento local/tópico: Se o tratamento médico for contraindicado ou os sintomas não forem preocupantes o suficiente para justificar a terapia sistêmica, as opções de tratamento local devem ser consideradas. A depilação direta por barbear, descoloração, cremes químicos, fotodepilação ou eletrólise pode ser usada.

Glucocorticóides: Na clássica hiperplasia adrenal congênita por 21-hidroxilase, os glicocorticóides são eficazes na supressão da produção de androgênio adrenal estimulada por ACTH.

Agonistas de GnRH: são igualmente eficazes como contraceptivos orais na redução do hirsutismo. Seu uso deve ser reservado para os raros casos de virilização não passíveis de outras terapias.

Medicamentos que reduzem os níveis de insulina ou melhoram a ação da insulina: não foram mais eficazes que o placebo no tratamento do hiperandrogenismo na SOP. Portanto, a metformina deve ser reservada para o tratamento de pré-diabetes ou diabetes tipo 2 em mulheres com SOP, pois não é tão eficaz quanto outras drogas para problemas estéticos ou para proteção uterina em caso de menstruação irregular.