Introducción

La vacunación sigue siendo una herramienta crítica de mitigación en la actual pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19). La dosis de 30 μg de la vacuna de ARN mensajero (ARNm) BNT162b2 (vacuna de Pfizer-BioNTech) que codifica la proteína spike del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) está autorizada como una serie primaria de dos dosis para personas de 12 años de edad o más; un ensayo de fase 2-3 realizado al principio de la pandemia mostró una eficacia del 95 al 100 % con esta serie primaria.

BNT162b2 ha brindado una amplia protección en las variantes preocupantes del SARS-CoV-2 previamente dominantes, que tenían un potencial relativamente bajo para escapar de la inmunidad provocada por la vacuna. Por el contrario, la eficacia contra la enfermedad leve causada por la variante B.1.1.529 (omicron) más antigénicamente distinta se ha reducido notablemente. Aunque el escape inmunitario podría mitigarse con una tercera o cuarta dosis de vacuna, la eficacia contra la subvariante omicron BA.1, incluida la eficacia en la prevención de enfermedades graves, disminuyó más rápidamente que la observada para variantes preocupantes anteriores.

Debido a que era deseable diseñar una vacuna adaptada a la secuencia que coincidiera con la variante circulante de interés, un enfoque respaldado por las agencias reguladoras, este ensayo buscó evaluar las estrategias de refuerzo con diferentes niveles de dosis y vacunas BNT162b2 adaptadas a omicron BA.1. Durante la realización del ensayo y debido a la alta transmisibilidad de omicron BA.1, otras mutaciones de omicron BA.1 llevaron a la aparición y subsiguiente dominación de las subvariantes omicron BA.4 y BA.5 y la subvariante omicron BA recientemente identificada que son comparativamente incluso más antigénicamente distintas de las variantes anteriores de preocupación del SARS-CoV-2 que la subvariante BA.1. 16-18 Por lo tanto, también evaluamos la capacidad de las vacunas BNT162b2 monovalentes y bivalentes omicron BA.1 adaptadas para neutralizar BA.4 y BA.5, que codifican la misma secuencia de pico, 17 y BA.2.75.

Antecedentes

La aparición de variantes de escape inmunitario del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo justifica el uso de vacunas adaptadas a la secuencia para brindar protección contra la enfermedad por coronavirus 2019.

Métodos

En un ensayo de fase 3 en curso, se asignó aleatoriamente a adultos mayores de 55 años que habían recibido previamente tres dosis de 30 μg de la vacuna BNT162b2 para recibir 30 μg o 60 μg de BNT162b2, 30 μg o 60 μg de B.1.1.529 monovalente (omicron) BNT162b2 adaptado a BA.1 (BA.1 monovalente), o 30 μg (15 μg de BNT162b2+15 μg de BA.1 monovalente) o 60 μg (30 μg de BNT162b2+30 μg de BA.1 monovalente) de BNT162b2 adaptado a BA.1 (BA.1 bivalente).

Los objetivos primarios fueron determinar la superioridad (con respecto al 50% del título de neutralización [NT 50] contra BA.1) y no inferioridad (con respecto a la serorrespuesta) de las vacunas adaptadas de BA.1 a BNT162b2 (30 μg).

Un objetivo secundario fue determinar la no inferioridad de BA.1 bivalente a BNT162b2 (30 μg) con respecto a la actividad neutralizante contra la cepa ancestral. Los análisis exploratorios evaluaron las respuestas inmunitarias frente a las subvariantes omicron BA.4, BA.5 y BA.2.75.

Resultados

Un total de 1846 participantes fueron aleatorizados. Un mes después de la vacunación, BA.1 bivalente (30 μg y 60 μg) y BA.1 monovalente (60 μg) mostraron una actividad neutralizante frente a BA.1 superior a la de BNT162b2 (30 μg), con proporciones medias geométricas de NT 50 (GMR) de 1,56 (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 1,17 a 2,08), 1,97 (IC del 95 %, 1,45 a 2,68) y 3,15 (IC del 95 %, 2,38 a 4,16), respectivamente.

BA.1 bivalente (ambas dosis) y BA.1 monovalente (60 μg) tampoco fueron inferiores a BNT162b2 (30 μg) con respecto a la serorrespuesta contra BA.1; las diferencias entre grupos oscilaron entre 10,9 y 29,1 puntos porcentuales.

BA.1 bivalente (cualquiera de las dosis) no fue inferior a BNT162b2 (30 μg) con respecto a la actividad neutralizante contra la cepa ancestral, con NT 50GMR de 0,99 (IC del 95 %, 0,82 a 1,20) y 1,30 (IC del 95 %, 1,07 a 1,58), respectivamente.

Los títulos neutralizantes de BA.4–BA.5 y BA.2.75 fueron numéricamente más altos con 30 μg de BA.1 bivalente que con 30 μg de BNT162b2.

El perfil de seguridad de cualquiera de las dosis de BA.1 monovalente o bivalente fue similar al de BNT162b2 (30 μg).

Los eventos adversos fueron más comunes en los grupos de 30 μg de BA.1 monovalente (8,5 %) y de 60 μg de BA.1 bivalente (10,4 %) que en los otros grupos (3,6 a 6,6 %).

Discusión

En el análisis actual, se demostró que las vacunas BNT162b2 monovalentes y bivalentes omicron BA.1 adaptadas inducen títulos de neutralización más altos que la dosis original de 30 μg de BNT162b2 cuando se administran como una cuarta dosis. Entre los adultos mayores de 55 años que habían recibido previamente tres dosis de 30 μg de BNT162b2, el aumento de la inmunogenicidad contra omicron BA.1 fue sustancialmente mayor con las vacunas BNT162b2 adaptadas a omicron BA.1 que con la dosis original de 30 μg de BNT162b2.

Dado que el objetivo de las vacunas adaptadas es proporcionar una mayor amplitud de inmunidad contra las variantes del SARS-CoV-2 y dado que los futuros pasos evolutivos del SARS-CoV-2 son inciertos, se prefieren las vacunas bivalentes que incorporan un linaje descendiente de omicrones y un virus ancestral.

En el ensayo actual, los perfiles de seguridad observados de las vacunas BNT162b2 adaptadas a omicron BA.1 no indicaron ninguna preocupación sobre la administración de una cuarta dosis y fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de la dosis original de 30 μg de BNT162b2.

Es fundamental mantener la vacunación contra el Covid-19 para proteger los sistemas de salud, sociales y económicos contra posibles nuevas olas y nuevas variantes del SARS-CoV-2 que sean motivo de preocupación, al tiempo que se garantiza que existan mecanismos de vigilancia para determinar si una variante se adaptó y cuándo la vacuna está justificada. Las dosis de refuerzo con vacunas BNT162b2 adaptadas a la variante bivalente tienen como objetivo proporcionar una amplia protección contra las variantes circulantes y emergentes. En el ensayo actual, el refuerzo con las vacunas candidatas monovalentes o bivalentes omicron BA.1 adaptadas tuvo un perfil de seguridad similar al de la dosis original de 30 μg de BNT162b2, indujo respuestas neutralizantes sustanciales contra cepas ancestrales y omicron BA.1, y neutralizó las cepas BA.4, BA.5 y BA.2.75 en menor medida que la cepa BA.1.

(Financiado por BioNTech y Pfizer; número de ClinicalTrials.gov, NCT04955626. se abre en una pestaña nueva.)