A síndrome de Cushing (SC) é definida por um conjunto de sinais e sintomas resultantes da exposição prolongada inadequada a glicocorticóides circulantes. A causa mais comum é a exposição a glicocorticóides exógenos. A incidência de SC endógena pode ser subestimada à medida que a doença está se tornando mais leve.

A SC endógena é mais comum em mulheres do que em homens.

Os casos cuja causa depende do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) representam cerca de 80%. Destes, 80% são causados ​​por um adenoma hipofisário (chamado doença de Cushing) e o restante por secreção ectópica de ACTH, principalmente como consequência de tumores neuroendócrinos, especialmente os brônquicos.

A doença de Cushing é a causa de 90% da SC endógena em mulheres. A SC independente de ACTH é causada por adenoma adrenal em 60% dos casos e por carcinoma em 40%.

Causas adrenais existem, mas são muito raras, principalmente nódulos hipoplásicos pigmentados primários bilaterais (isolados ou como parte do complexo de Carney), hiperplasia macronodular adrenal, ações ectópicas de receptores acoplados à proteína G (p. Síndrome de McCunee-Albright). Mutações somáticas na subunidade catalítica da proteína quinase A e no gene da deubiquitinase USP8 causam cerca de 40-50% dos casos de Cushing adrenal e pituitário, respectivamente.

Uma metanálise recente encontrou uma duração de 34 meses entre o início dos sintomas e a confirmação do diagnóstico. Os sinais que distinguem de forma mais confiável a SC são: pele fina, hematomas fáceis e miopatia proximal. É essencial excluir glicocorticóides exógenos como causa de uma "aparência cushingóide".

Quais pacientes estudar?

Antes de iniciar as investigações para SC, deve haver um alto índice de suspeita clínica. Em pacientes com características incomuns para a idade (por exemplo, osteoporose e estrias lívidas em homens jovens; pacientes com características múltiplas e progressivas, crianças com percentil decrescente de altura e ganho de peso, e pacientes com adenoma adrenal encontrado incidentalmente em exames de tomografia computadorizada [TC]).

O diagnóstico da SC é um processo de duas etapas. É essencial confirmar o diagnóstico antes de tentar determinar a causa. Doenças agudas intercorrentes causam hipercortisolemia e resultados falso-positivos. Por razões desconhecidas, alguns pacientes com SC apresentam secreção cíclica de cortisol, que pode flutuar e regredir espontaneamente, às vezes ao longo de muitos anos. Isso pode causar considerável dificuldade diagnóstica, e investigações periódicas podem ser necessárias.

• Os estrogênios orais aumentam a globulina de ligação ao cortisol, produzindo assim uma concentração sérica de cortisol falsamente elevada.
• Os glicocorticóides devem ser descontinuados por 6 semanas antes da investigação.

Três testes são comumente usados ​​para estabelecer o diagnóstico:

• Teste de supressão de dexametasona em baixa dose.
• Soro noturno ou cortisol salivar noturno.
• Cortisol livre na urina de 24 horas.

Pelo menos 2 testes anormais concordantes diferentes são necessários para estabelecer o diagnóstico.

Teste de supressão de dexametasona em baixa dose: 2 testes são comumente usados:

• Teste noturno de supressão de dexametasona: 1 mg de dexametasona às 23h e dosagem de cortisol sérico às 9h do dia seguinte.
• Teste de 48 horas: 0,5 mg de dexametasona às 9h00, 15h00, 21h00 e 3h00, e dosagem de cortisol sérico às 9h00 no início e no final do teste.

Em indivíduos saudáveis, o cortisol sérico é de 1,8 mcg/dl) após qualquer um dos testes. Se os pacientes estiverem tomando medicamentos que aumentam a depuração hepática de dexametasona, incluindo carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e rifampicina, ambos os testes podem fornecer resultados falso-positivos.

Dos pacientes com a doença de Cushing, 5% apresentam supressão do cortisol sérico para <18 mcg; portanto, se o nível de suspeita clínica for alto, recomenda-se repetir o teste e recorrer a outros exames.

Avaliação da perda do ritmo circadiano do cortisol salivar ou sérico: Na SC, o ritmo circadiano normal da secreção de cortisol é perdido. O cortisol salivar noturno é um teste de triagem útil e prontamente disponível na comunidade. A espectrometria de massa e cromatografia líquida é recomendada. A concentração sérica de cortisol à meia-noite durante o sono também é usada para esse fim, mas requer hospitalização, por isso é recomendada apenas em unidades endócrinas e não é necessária em pacientes com fenótipo de Cushing florido e outros testes positivos.

Cortisol livre de urina de 24 horas: São necessárias pelo menos 3 coletas para evitar a perda de doença leve. A quantidade excretada é reduzida na insuficiência renal.

Após a confirmação da SC, o ACTH plasmático é medido. Para evitar resultados falsamente baixos, as amostras devem ser centrifugadas a frio imediatamente após a amostragem e congeladas rapidamente (-40°C) antes do armazenamento para estudos adicionais.

• O ACTH plasmático <5 pg/ml indica uma causa adrenal primária de SC e as glândulas adrenais devem ser visualizadas por TC ou ressonância magnética (RM).
• As. Concentrações de ACTH persistentemente >15 pg/mL podem ser atribuídas de forma confiável a patologia dependente de ACTH e requerem investigação adicional.

Síndrome de Cushing ACTH-dependente: Tumores neuroendócrinos secretores de ACTH não hipofisários (p. tumores carcinoides) podem imitar muitas das características clínicas da doença de Cushing (hipófise), embora os pacientes com fontes ectópicas normalmente apresentem uma doença mais grave com um início mais rápido. Mais do que a imagem, é a avaliação bioquímica que melhor diferencia a origem pituitária da não pituitária do ACTH, e é fortemente recomendado que isso seja feito em um grande centro de referência.

ACTH plasmáticas: As concentrações plasmáticas circulantes de ACTH na doença de Cushing e a secreção ectópica de ACTH se sobrepõem consideravelmente e não são úteis na discriminação entre os dois.

Potássio plasmático: Na doença de Cushing, a secreção ectópica de ACTH está frequentemente associada a níveis mais elevados de cortisol circulante. Essas concentrações superam as da enzima 11ß-hidroxiesteróide desidrogenase tipo II, que permite que o cortisol atue como mineralocorticóide no rim. Portanto, a hipocalemia é mais comum com secreção ectópica de ACTH, mas também está presente em 10% dos pacientes com doença de Cushing.

Teste de supressão de dexametasona em altas doses: Dexametasona 2 mg é administrado por via oral, estritamente a cada 6 horas, e o cortisol sérico é medido no início e em 48 horas. Quase 80% dos pacientes com doença de Cushing apresentam cortisol reduzido a <50% da concentração basal. No entanto, este valor é inferior à probabilidade pré-teste de doença de Cushing em mulheres (90%). Portanto, este teste não é mais recomendado se puder ser substituído por amostragem através do acesso sinusal ao seio petroso inferior bilateral.

Teste do hormônio liberador de corticotropina (CRH): o CRH estimula a liberação de ACTH dos corticotróficos na glândula pituitária anterior. Os pacientes com doença de Cushing geralmente apresentam um aumento excessivo do cortisol plasmático quando o CRH exógeno é administrado, enquanto aqueles com secreção ectópica de ACTH geralmente não.

Amostragem bilateral do seio petroso inferior: Este é um método de investigação altamente especializado e invasivo, mas é o teste mais confiável para a diferenciação da origem hipofisária e não hipofisária do ACTH. Um gradiente de ACTH basal central para periférico >2:1, ou um gradiente estimulado por CRH >3:1 é indicativo de doença de Cushing. No entanto, não é necessário se houver um macroadenoma hipofisário claro.

Teste de supressão de dexametasona em altas doses: Dexametasona 2 mg é administrado por via oral, estritamente a cada 6 horas, e o cortisol sérico é medido no início e em 48 horas. Quase 80% dos pacientes com doença de Cushing apresentam cortisol reduzido a <50% da concentração basal. No entanto, este valor é inferior à probabilidade pré-teste de doença de Cushing em mulheres (90%). Portanto, este teste não é mais recomendado se puder ser substituído por amostragem através do acesso sinusal ao seio petroso inferior bilateral.

Teste do hormônio liberador de corticotropina (CRH): o CRH estimula a liberação de ACTH dos corticotróficos na glândula pituitária anterior. Os pacientes com doença de Cushing geralmente apresentam um aumento excessivo do cortisol plasmático quando o CRH exógeno é administrado, enquanto aqueles com secreção ectópica de ACTH geralmente não.

Amostragem bilateral do seio petroso inferior: Este é um método de investigação altamente especializado e invasivo, mas é o teste mais confiável para a diferenciação da origem hipofisária e não hipofisária do ACTH. Um gradiente de ACTH basal central para periférico >2:1, ou um gradiente estimulado por CRH >3:1 é indicativo de doença de Cushing. No entanto, não é necessário se houver um macroadenoma hipofisário claro.

> Cirurgia na síndrome de Cushing

Cirurgia transesfenoidal: A excisão seletiva de microadenomas por um cirurgião experiente é o tratamento de escolha na maioria dos pacientes com doença de Cushing. Com esta cirurgia, obtém-se uma remissão a longo prazo, sem outras deficiências hormonais hipofisárias em 50-60% dos casos.

Cirurgia adrenal: em pacientes com adenoma adrenal isolado, o tratamento de escolha é a adrenalectomia unilateral laparoscópica. O prognóstico após a remoção do adenoma secretor de cortisol adrenocortical é bom. Em contraste, o prognóstico geralmente é ruim em pacientes com carcinoma adrenocortical. Na SC de qualquer causa dependente de ACTH, a adrenalectomia bilateral pode ser necessária para controlar os níveis de cortisol.

A síndrome de Nelson (desenvolvimento de um tumor hipofisário localmente agressivo que secreta altos níveis de ACTH, causando pigmentação) é uma grande preocupação após adrenalectomia bilateral em pacientes com doença de Cushing refratária. O tumor pode ser tratado com mais cirurgia e radioterapia, mas isso raramente cura a doença.

ACTH ectópico: Em geral, a excisão completa de um tumor secretor de ACTH alcança uma remissão durável.

> Outros tratamentos

No pré-operatório, o cortisol pode ser reduzido por meio de terapia médica em casos de cirurgias malsucedidas ou se o paciente não for candidato à cirurgia. Raramente é uma solução de longo prazo e é usada principalmente como tratamento adjuvante ao lado de outras modalidades, como a radioterapia hipofisária.

Para inibir a síntese de cortisol sérico (alvo 150-300 mmol/l), ou para corrigir a excreção urinária anormalmente elevada de cortisol livre, utiliza-se metirapona, em doses escalonadas a cada 3-7 dias até atingir 500-1.500 mg, 3- 4/dia (dose máxima 6 g/dia) e cetoconazol, aumentando em intervalos de 4-5 dias, até 200-400 mg, 3 vezes/dia. A presença de ácido gástrico é necessária para a absorção do cetoconazol, demonstrando que os inibidores da bomba de prótons reduzem sua absorção. A metirapona causa um aumento nos precursores de corticosteróides androgênicos; hirsutismo é um efeito adverso em mulheres, o que não é o caso do cetoconazol. No Reino Unido, o mitotano é geralmente reservado para o tratamento do carcinoma adrenocortical.

O análogo da somatostatina pasireotida reduziu a secreção de ACTH e é eficaz em ~25% dos pacientes com doença de Cushing, mas a hiperglicemia é um fator adverso importante. A mifepristona (não licenciada no Reino Unido), um antagonista do receptor de glicocorticóides, também é eficaz para o tratamento, mas seu uso é altamente problemático, pois o monitoramento bioquímico da resposta não é possível.

Drogas mais novas, como osilodrostat e relacorilant, ainda estão em desenvolvimento e podem ser usadas com mais frequência no futuro.

A radioterapia hipofisária ou a radiocirurgia com bisturi gama podem ser usadas para tratar a hipercortisolemia persistente após a cirurgia transesfenoidal. O principal efeito adverso é a deficiência progressiva da hipófise anterior. Dez anos após o tratamento, quase todos os pacientes apresentam deficiência de hormônio do crescimento e deficiência de gonadotrofina. Aos 4 anos após o tratamento, até 80% dos pacientes estão em remissão, com relação às concentrações circulantes de cortisol sérico. Condições associadas, como hipertensão e diabetes mellitus, também devem ser tratadas.

A SC tratada inadequadamente tem uma taxa de mortalidade 5 vezes maior. Isso retorna ao normal com o controle oportuno da hipercortisolemia, embora algum risco cardiovascular persista. A depressão geralmente persiste por anos após a cura, com um impacto substancial na qualidade de vida.

Tradução e resumo objetivo: Dra. Marta Papponetti