Resumen (The Lancet Global Health)

Antecedentes

Las vacunas BCG se administran a más de 100 millones de niños cada año, pero existe un debate considerable sobre la eficacia de la vacuna BCG para prevenir la tuberculosis y la muerte, especialmente entre los niños mayores y los adultos. Por lo tanto, nuestro objetivo fue investigar el impacto específico de la edad de la vacunación infantil con BCG en el desarrollo y la mortalidad por tuberculosis (pulmonar y extrapulmonar).

Métodos

En esta revisión sistemática y metanálisis de datos de participantes individuales, buscamos en MEDLINE, Web of Science, BIOSIS y Embase sin restricciones de idioma estudios de cohortes de contactos de casos de contactos de tuberculosis publicados entre el 1 de enero de 1998 y el 7 de abril de 2018 los términos incluyeron “mycobacterium tuberculosis”, “TB”, “tuberculosis” y “contacto”. Se excluyeron los estudios de cohortes que no proporcionaron información sobre la vacunación con BCG o que se realizaron en países que no recomendaron la vacunación con BCG al nacer. Se solicitaron a los autores de todos los estudios elegibles los datos de los participantes a nivel individual para una lista predeterminada de variables, incluidas las características del participante expuesto (contacto), el caso índice y el entorno.

El resultado primario fue una combinación de tuberculosis prevalente (diagnosticada en o dentro de los 90 días del inicio) e incidente (diagnosticada más de 90 días después del inicio) en contactos expuestos a la tuberculosis.

Los resultados secundarios fueron tuberculosis pulmonar, tuberculosis extrapulmonar y mortalidad. Obtuvimos razones de probabilidad ajustadas (ORa) utilizando análisis de regresión logística multivariable, binaria y de efectos mixtos con efectos aleatorios a nivel de estudio, ajustando la variable de interés, la edad inicial, el sexo, la tuberculosis previa y si los datos se recopilaron de forma prospectiva o retrospectiva.

Estratificamos nuestros resultados por edad de contacto y estado de infección por Mycobacterium tuberculosis. Este estudio está registrado con PROSPERO, CRD42020180512.

Resultados

Identificamos 14.927 registros originales de nuestras búsquedas en la base de datos. Incluimos datos a nivel de participantes de 26 estudios de cohortes realizados en 17 países en nuestro metanálisis.

Entre 68.552 participantes, 1782 (2·6%) desarrollaron tuberculosis (1309 [2·6%] de 49.686 participantes vacunados con BCG frente a 473 [2·5%] de 18.866 participantes no vacunados).

La efectividad general de la vacunación con BCG contra toda la tuberculosis fue del 18 % (ORa 0,82, IC del 95 % 0,74–0,91). Cuando se estratificó por edad, la vacuna BCG solo protegió significativamente contra toda la tuberculosis a niños menores de 5 años (aOR 0,63, IC del 95% 0,49–0,81).

Entre los contactos con una prueba cutánea de tuberculina positiva o un ensayo de liberación de IFNγ, la vacunación con BCG protegió significativamente contra la tuberculosis entre todos los participantes (aOR 0·81, IC del 95% 0·69–0·96), a participantes menores de 5 años (0·68, 0·47–0·97), y participantes de 5–9 años (0·62, 0·38–0·99). No hubo efecto protector entre aquellos con pruebas negativas, a menos que fueran menores de 5 años (0·54, 0·32–0·90).

14 cohortes informaron si la tuberculosis era pulmonar o extrapulmonar (n=57 421).  La vacunación con BCG protegió significativamente contra la tuberculosis pulmonar entre todos los participantes (916 [2,2 %] en 41 119 participantes vacunados frente a 334 [2,1 %] en 16 161 participantes no vacunados; aOR 0,81, 0,70–0,94) pero no contra la tuberculosis extrapulmonar (106 [0·3%] en 40 318 participantes vacunados vs 38 [0·2%] en 15 865 participantes no vacunados; 0·96, 0·65–1·41).

En los cuatro estudios con datos de mortalidad, la vacunación con BCG fue significativamente protectora contra la muerte (0·25, 0·13–0·49).

Vacunación BCG al nacer y riesgo de muerte, estratificado por edad. Cada modelo estratificado utilizó análisis de regresión logística separados, de efectos mixtos, binarios y multivariables con efectos aleatorios a nivel de estudio. Asumimos una distribución de Bernoulli condicional de la respuesta dados los efectos aleatorios. Los modelos se ajustaron por la variable de interés, edad inicial, sexo, tuberculosis previa y si los datos se recopilaron de forma prospectiva o retrospectiva. La edad se ajustó dentro de cada estrato de edad.

Interpretación

Nuestros resultados sugieren que la vacunación con BCG al nacer es eficaz para prevenir la tuberculosis en niños pequeños, pero es ineficaz en adolescentes y adultos. Por lo tanto, es necesario reforzar la inmunoprotección en las poblaciones de mayor edad.

Comentarios

En medio del debate de larga data sobre la eficacia de la vacuna contra la tuberculosis, un nuevo estudio sugiere que la vacuna protege contra la TB en niños menores de 5 años, pero los adolescentes y adultos en países con alta carga pueden necesitar protección adicional para mantener la inmunidad más allá de la infancia.

La vacuna contra la tuberculosis (TB), el bacilo Calmette-Guérin (BCG), es una de las vacunas más administradas en todo el mundo. Con casi 100 años de antigüedad, es la única vacuna jamás administrada para tratar la TB, que afecta a más de 10 millones de personas cada año.

A pesar de la antigüedad y el uso generalizado de la vacuna BCG, todavía existe un debate considerable sobre su eficacia para prevenir la TB y cuánto tiempo puede durar la inmunidad después de que se administra en la infancia. Y a medida que los expertos estudian y proponen nuevas vacunas contra la TB para complementar la vacuna BCG, una consideración importante es la edad a la que se deben administrar estas nuevas vacunas a las poblaciones de alto riesgo.

Ahora, un nuevo estudio dirigido por un investigador de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Boston (BUSPH) proporciona una nueva perspectiva y claridad sobre estos temas.

Publicado en The Lancet Global Health, el estudio encontró que la vacunación con BCG al nacer brinda una protección significativa contra la enfermedad de tuberculosis, pero solo entre los niños menores de 5 años. La vacuna no proporcionó protección entre los adolescentes o adultos en este estudio.

Estos resultados sugieren que la protección de la vacuna BCG puede comenzar a disminuir a medida que los niños crecen y, por lo tanto, los niños mayores de 10 años y los adultos deben recibir una vacuna BCG de refuerzo y, finalmente, una nueva vacuna complementaria, ya que los investigadores señalan que el refuerzo de la vacuna BCG también puede tener una eficacia limitada para la inmunidad contra la TB más allá de la infancia. Desafortunadamente, un refuerzo de BCG tiene una eficacia limitada, por lo que se necesitan nuevas vacunas.

"A diferencia de muchas de las vacunas de ARNm contra la COVID-19, que sabemos que son muy eficaces, existe un debate generalizado sobre la eficacia y la duración de la protección de la vacuna BCG, así como sobre si la vacuna solo funciona en entornos selectivos", dice el autor principal del estudio, el Dr. Leonardo Martínez, profesor asistente de epidemiología de la BUSPH. “Nuestros hallazgos indican que la vacuna BCG es efectiva para prevenir la tuberculosis en niños pequeños. Dado que la tuberculosis en los niños es una enfermedad muy debilitante y grave, se debe seguir utilizando la vacuna BCG”.

Sin embargo, dado que los resultados muestran que la vacuna no fue efectiva en adolescentes y adultos, “se necesita aumentar la inmunoprotección para las poblaciones de mayor edad”, dice Martínez. “Se necesitan urgentemente nuevas vacunas para complementar la vacunación con BCG en entornos de alta carga”.

Estos hallazgos brindan evaluaciones actualizadas sobre la efectividad de la vacuna contra la TB, ya que la mayoría de los estudios publicados anteriormente sobre este tema se realizaron hace más de 50 años, con resultados variables y principalmente en entornos con una carga relativamente baja de la enfermedad. Este nuevo análisis presenta datos de los últimos 10 años, de entornos de alta carga en 17 países, incluidos Sudáfrica, China, Vietnam, Indonesia, Uganda, Gambia y Brasil.

Para el estudio, Martinez y sus colegas analizaron datos a nivel individual de 26 estudios longitudinales que incluyeron a casi 70.000 participantes expuestos a la TB entre 1998 y 2018. Los investigadores examinaron el impacto de la vacuna BCG para todas las enfermedades de la TB, así como específicamente para la enfermedad pulmonar y extrapulmonar. El análisis examinó la variabilidad entre los estudios, incluido el uso de pruebas de infección de TB en piel y sangre, y tuvo en cuenta factores potencialmente confusos como el VIH, el estado de exposición y el historial de TB anterior, entre otros.

Entre todos los niños menores de 5 años, la vacunación con BCG fue efectiva en un 37 por ciento. Los investigadores no encontraron pruebas concluyentes de que la vacuna protegiera a los niños mayores de 10 años ni a los adultos. Cuando se enfocó solo en la TB pulmonar, la vacunación con BCG fue 19 por ciento efectiva, sin embargo, este efecto también fue solo entre los niños pequeños.

Aunque la vacuna BCG no se administra ampliamente en los Estados Unidos, Martínez dice que esta nueva información tiene implicaciones importantes para los EE. UU. y en otros países ricos.

“La gran mayoría de los casos de tuberculosis en los EE. UU. y otros países de altos ingresos ocurren en inmigrantes que viajaron recientemente a los EE. UU. desde lugares con una alta carga de tuberculosis”, dice. “Varios estudios de costo-efectividad y modelos matemáticos han encontrado que dedicar recursos a países con una alta carga de tuberculosis fuera de los EE. UU. es una de las intervenciones más efectivas para controlar la tuberculosis dentro de los EE. UU. Entonces, aunque nuestros resultados son principalmente en entornos con una alta carga de tuberculosis, también son relevantes para entornos de baja carga”.

Los investigadores enfatizan que la inversión sustancial en el desarrollo de vacunas contra la TB es fundamental para controlar la TB global. “Necesitamos urgentemente vacunas que sean efectivas contra la TB en adultos”, dice el coautor del estudio, el Dr. C. Robert Horsburgh, profesor de epidemiología. “Hay varias candidatas prometedoras a vacunas contra la TB en estudio y esperamos que una o más de ellas resulten eficaces”.