Não existe uma definição universalmente aceita da COVID prolongada. Várias sociedades científicas do Reino Unido definiram essa entidade com base em sinais e sintomas que se desenvolvem durante ou após uma infecção compatível com COVID-19, presente por mais de 12 semanas e que não podem ser atribuídos a diagnósticos alternativos.

O CDC (Centro de Controle de Doenças) definiu a doença como uma ampla gama de consequências/sintomas persistentes à saúde, que estão presentes por ≥ 4 semanas após a infecção por SARS-CoV-2. Essas síndromes foram arbitrariamente divididas em subaguda, quando os sintomas persistem entre 4 e 12 semanas, e crônicas, quando persistem além de 12 semanas.

Embora os estudos tenham focado predominantemente na exploração de sequelas do trato respiratório, as manifestações gastrointestinais surgiram como um componente importante da COVID-19 prolongada, que precisa ser mais explorada.

O coronavírus é conhecido por envolver o trato GI e tem sido implicado como agente causador de diarreia em animais. Em 1982, um estudo da Índia demonstrou a existência de partículas semelhantes ao coronavírus em enterócitos alterados, à microscopia eletrônica, bem como a excreção de grande número de partículas virais em um paciente com má absorção. A expressão do receptor ACE-2 é abundante nas células glandulares gástricas e duodenais e nas células epiteliais retais.

A excreção fecal de RNA viral foi demonstrada nos EUA pela primeira vez em 12 pacientes.

Em um estudo de 74 pacientes infectados com o vírus, o RNA foi encontrado em amostras fecais até uma média de 11,2 dias a mais, após swabs nasofaríngeos negativos. Um estudo longitudinal mostrou a persistência do vírus por uma média de 13 dias em comparação com uma duração mais curta em amostras de sangue e urina.

Um estudo com 69 crianças descobriu que a duração média da disseminação viral pelo trato respiratório desde o início dos sintomas foi de 11,1 ± 5,8 dias, enquanto a duração média da disseminação viral do trato GI foi de 23,6 ± 8,8 dias. Em 89% desses casos, mesmo após swabs de garganta negativos, a disseminação viral do trato GI persistiu por 25 a 30 dias. O RNA viral também foi detectado em amostras de fezes, em associação com o aumento da gravidade da doença.

O tropismo intestinal é evidente e vários estudos postularam uma possível transmissão fecal-oral. Uma revisão de 15 estudos mostrou uma frequência combinada de sintomas gastrointestinais variando de 3,0% a 39,6% em 2.800 pacientes. Uma metanálise mostrou que na infecção por SARS-CoV-2 houve prevalência de sintomas gastrointestinais, como diarreia, náusea/vômito e dor/desconforto abdominal, de 9,8%, 10,4% e 7,7%, respectivamente.

Há evidências crescentes da ligação entre o microbioma intestinal e outros órgãos vitais do corpo humano, como cérebro, fígado e pulmão. Na patogênese de vários distúrbios orgânicos e funcionais, a inter-relação intestino-cérebro e intestino-fígado tem sido implicada.

A ligação entre o intestino e os pulmões constituiu uma importante via, conhecida como eixo intestino-pulmão. Estudos recentes levantaram a hipótese de que endotoxinas, metabólitos microflorais, citocinas e hormônios podem atingir o nicho pulmonar a partir do intestino, em uma interação bidirecional do eixo intestino-pulmão.

Estudos demonstraram que pacientes com transtornos GI crônicos também são mais suscetíveis às doenças respiratórias.

A microbiota intestinal afeta a expressão de receptores de interferon tipo I (IFN) nas células epiteliais respiratórias, que normalmente respondem a infecções virais produzindo IFN-α e β, restringindo sua replicação.

Um estudo publicado em 2012 mostrou que macrófagos e células dendríticas de camundongos sem germes foram incapazes de produzir várias citocinas como IFN-α, IFN-β, interleucina (IL)-6, fator de necrose tumoral (TNF), IL-12 e IL-18 em resposta a ligantes microbianos ou infecções virais.

Demonstrou-se que o tratamento com antibióticos e a depleção de bactérias Gram-positivas intestinais levam à distribuição e ativação prejudicadas das células dendríticas do trato respiratório, o que, por sua vez, leva à diminuição da migração dessas células desde o pulmão até os linfonodos de drenagem.

Os mecanismos propostos para explicar essa inter-relação intestino-pulmão são os seguintes:

1. Micróbios associados a padrões moleculares podem ser absorvidos através do lúmen intestinal e conduzidos para tecidos extraintestinais, como os pulmões, onde os receptores de reconhecimento de padrões podem ser ativados, influenciando a resposta imune inata do hospedeiro.

2. Diversas citocinas, hormônios e fatores de crescimento secretados pela mucosa intestinal em resposta à microbiota podem atingir a circulação sistêmica e atuar em outros tecidos extraintestinais.

3. A hipótese de que todos os tecidos da mucosa estão interligados, ou seja, as células imunes são ativadas em um local da mucosa e podem influenciar e atingir outros locais, exercendo assim sua influência.

4. Os metabólitos da microbiota absorvidos na mucosa intestinal podem levar à modulação da imunidade mucosa; este efeito é conhecido como “reprogramação metabólica”.

Descobriu-se que o vírus SARS-CoV-2, além de infectar células epiteliais pulmonares, infecta células imunes, e a hiperreação dessas células causa danos imunes e a subsequente tempestade de citocinas.

Níveis elevados de citocinas podem alterar o microbioma intestinal e, posteriormente, levar ao aumento da permeabilidade e danos ao intestino.

A ruptura da integridade da barreira da membrana alveolar pode causar a translocação de partículas de SARS-CoV-2, do pulmão para a circulação e posteriormente para o lúmen intestinal. Isso pode explicar a detecção de partículas virais nas fezes, na ausência do vírus inteiro, causando a transmissão.

Dado o importante papel da microbiota intestinal na regulação das respostas imunes da superfície da mucosa, os autores enfatizaram a necessidade de mais estudos da microbiota para melhorar a compreensão dessas interações no contexto da infecção por SARS-CoV-2. A modulação da microbiota pulmão-intestino por probióticos pode representar uma importante ferramenta no controle da inflamação excessiva que geralmente piora o curso da doença e o prognóstico.

A primeira descrição formal de SII pós-infecção foi publicada em 1962. Uma revisão sistemática e meta-análise mostraram que o risco de desenvolver SII aumentou 6 vezes após uma infecção gastrointestinal, permanecendo elevado nos 2-3 anos seguintes. Sociedades científicas italianas especializadas em SII revisaram 45 estudos e acompanharam mais de 21.000 pessoas com gastroenterite, por 3 meses a 10 anos, e encontraram uma prevalência combinada de SII de 10% em 12 meses. A prevalência parece ser menor do que na gastroenterite viral. Nos EUA, a análise de dados de 10.718 pacientes de 3 surtos de norovírus mostrou que eles tinham um risco 1,5 vezes maior de constipação, refluxo gastroesofágico e dispepsia.

Em outro estudo, Marshall et al., descreveram uma prevalência significativamente maior de SII pós-infecção após um surto de gastroenterite aguda por norovírus em comparação com indivíduos não infectados (23,6% vs. 3,4%) em 3 meses. No entanto, não houve diferença em 6, 12 e 24 meses.

A síndrome do intestino irritável funcional pós-COVID-19 está sendo investigada e já existem trabalhos publicados sobre o assunto. Em um estudo de caso-controle multicêntrico prospectivo comparando 280 pacientes com COVID-19 com 264 controles saudáveis ​​históricos e descobriu que em 6 meses de acompanhamento 5,3% desenvolveram SII, 1,8% tiveram SII e dispepsia não investigada sobreposta, enquanto 2,1% desenvolveram dispepsia. O subtipo mais comum de SII foi associado à diarreia (60%).

Em um questionário baseado em um estudo de 200 pacientes, 39,5% desenvolveram diarreia funcional e sintomas semelhantes aos da SII. Destes, a maioria apresentou dispepsia funcional. Em um estudo de coorte prospectivo de 1.783 pacientes com COVID-19, 220 (29%) relataram sintomas gastrointestinais em 6 meses, incluindo diarreia (10%), constipação (11%), dor abdominal (9%), náusea e/ou vômito (7%) e azia (16%).

Em outro estudo com 73.435 usuários, a Administração de Saúde dos Veteranos dos EUA mostrou muitos distúrbios de motilidade, distúrbios esofágicos e dor abdominal auto-relatados. Nos EUA, outra pesquisa online recente com mais de centenas de pacientes com COVID-19 mostrou que a prevalência de SII e dispepsia funcional aumentou 75% em comparação com as estimativas pré-COVID-19. Outro estudo online na população japonesa (cerca de 5.000 participantes) mostrou uma prevalência de diarreia funcional de 8,5%, SII em 16,6% e sobreposição de SII com diarreia funcional em 4,0%.

Os dados de FGID/DGBI pós-COVID-19 são limitados; mas vários fatores de risco estudados são semelhantes a outras FGID pós-infecção observadas nas últimas décadas. Também foi constatado que pacientes com sintomas da COVID-19 e gastrointestinais durante a infecção desenvolveram dispepsia e irritabilidade, semelhantes à SII, 3 meses após a recuperação.

Outro estudo constatou que o sexo feminino e um histórico de depressão e ansiedade foram associados a uma maior incidência de sintomas de FGID na análise multivariada. O estresse psicológico também foi considerado um fator de risco significativo. Há evidências de que pacientes com transtornos somatoformes apresentaram maior prevalência de sintomas gastrointestinais.

Outro grande fator de risco foi o uso desenfreado de corticosteróides durante a pandemia.

Postula-se que o uso de esteroides pode causar maior grau de disbiose intestinal, o que explica a associação de FGID/DGBI, mais comumente em casos graves da COVID-19.

Outros estudos mostraram que a presença de ansiedade/estresse prévio possivelmente precipita o aparecimento de FGID/DGBI pós-infecção devido à disfunção da interação intestino-cérebro, sendo um forte determinante na patogênese dessa entidade.

Um estudo realizado em vários países asiáticos mostrou que os entrevistados que relataram sintomas de SII tiveram piores resultados de bem-estar emocional, social e psicológico do que os entrevistados sem SII. Pode haver um risco aumentado de distúrbios funcionais, além de SII e dispepsia funcional, que devem ser explorados em estudos futuros.

A persistência de inflamação intestinal de baixo grau, juntamente com disbiose intestinal, parece ser o gatilho mais importante da SII.

> Lesão e inflamação da mucosa

Durante um episódio de gastroenterite aguda, a lesão da mucosa rompe a barreira intestinal, ativando as células T, levando a uma cascata inflamatória. Essa inflamação parece persistir em pacientes que posteriormente desenvolvem SII pós-infecção. Um aumento na expressão de mRNA de IL-1β foi confirmado nestes, em comparação com controles saudáveis. Esta expressão aumentada persistiu por mais de 3 meses após a gastroenterite. Também foi demonstrado que pacientes com SII pós-infecção apresentam níveis mais elevados de IL-6 periférica e fator nuclear (NF)-kB em comparação com controles saudáveis. Após a infecção, estudos de norovírus mostraram embotamento das vilosidades e infiltrados intraepiteliais linfocíticos.

A restauração da integridade da mucosa depende da gravidade do dano inicial da mucosa e ocorre mais rapidamente em pacientes com gastroenterite viral, o que provavelmente poderia explicar a menor incidência de SII pós-infecção após gastroenterite viral em comparação com gastroenterite bacteriana. Em um estudo indiano, pacientes com SII tiveram uma associação mais frequente com o polimorfismo SLC6A4 relacionado à recaptação de serotonina do que os controles.

> Hiperplasia de mastócitos e ativação neuronal

O aumento do número de mastócitos pode ser importante, pois alguns estudos relataram a proximidade dos mastócitos aos nervos entéricos, e a hiperplasia dessas células poderia levar a uma maior liberação de mediadores que causam dor abdominal e, posteriormente, hipersensibilidade visceral. Postula-se que esses mediadores estimulam os nervos aferentes, levando ao aumento da estimulação e despolarização das terminações nervosas, levando à liberação dos mediadores. Esses mediadores causam disfunção intestinal seguida de aumento da permeabilidade intestinal e inflamação.

> Disbiose intestinal

Este mecanismo parece desempenhar um papel importante na fisiopatologia da SII pós-infecção. Após um episódio de diarreia aguda, ocorre uma profunda depleção da flora comensal, seguida de perda de ácidos graxos de cadeia curta, com aumento associado do pH luminal. Isso permite o crescimento excessivo de organismos que geralmente são inibidos pela abundância de ácidos graxos de cadeia curta no cólon.

Uma meta-análise e revisão sistemática de 23 estudos caso-controle de SII, que incluiu 1.340 pacientes, mostrou menor quantidade fecal de Lactobacillus e Bifidobacterium e aumento de Escherichia coli e Enterobacter.

Em pacientes com SII pós-infecção, alterações na microbiota também podem mediar a má absorção de ácidos biliares, o que pode induzir diarreia. Verificou-se que, em comparação com controles saudáveis, os pacientes com COVID-19 apresentaram um número menor de bactérias produtoras de ácido butírico, enquanto as bactérias produtoras de lipopolissacarídeos aumentaram. Um estudo chinês avaliou a microbiota intestinal de 30 indivíduos com COVID-19, 24 pacientes com H1N1 e 30 controles saudáveis. Os primeiros apresentaram menor diversidade de microbiota intestinal em comparação com controles, com predominância de gêneros oportunistas como Actinomyces, Rothia, Streptococcus e Veillonella, juntamente com uma diminuição na abundância relativa de micróbios benéficos, como Bifidobacterium. Uma revisão publicada recentemente mostrou uma diminuição na riqueza microbiana intestinal após a infecção com SARS CoV-2.

A modulação da microbiota intestinal e a suplementação com metabólitos bacterianos comensais, como probióticos, prebióticos e simbióticos, podem reduzir a gravidade da infecção pela COVID-19.

Os resultados de uma revisão explicaram os possíveis mecanismos de envolvimento GI após a infecção pela COVID-19. Um estudo prospectivo recente realizado em Hong Kong acompanhou 106 pacientes com síndrome do intestino irritável funcional pós-infecção e descobriu que a composição da microbiota intestinal inicial poderia prever a ocorrência da SII ou não em pacientes com COVID-19. Os que não recuperaram a composição microbiana intestinal desenvolveram SII. A COVID-19 tem sido associada ao uso indiscriminado de antibióticos e esteróides, que são conhecidos por alterar a microbiota intestinal e predispor à SII.

Embora a pesquisa ainda esteja no começo, dados preliminares revelam aumento de patógenos oportunistas e flora comensal empobrecida no trato GI.

> Fatores psicológicos

Distúrbios psicológicos subjacentes, como estresse, ansiedade e depressão, são conhecidos por atuar como gatilhos para a exacerbação dos sintomas da SII. A prevalência da SII pós-infecção é vista mais em mulheres do que em homens e em pessoas mais jovens quando comparadas com pessoas mais velhas, estabelecendo claramente uma possível ligação de fatores psicológicos que contribuem para a SII pós-infecção.

A associação de fatores psicológicos, como depressão e ansiedade, é preditiva de SII pós-infecção, indicando consistentemente o papel da interação intestino-cérebro.

Em uma pesquisa online realizada no Japão durante a pandemia, participaram mais de 5.000 indivíduos com histórico da COVID-19. As comorbidades de doenças psicológicas, ansiedade e estresse foram fatores preditivos associados para o desenvolvimento da SII. A maioria dos pacientes com sintomas gastrointestinais relatou piora de seus sintomas durante o episódio de COVID-19.

> Disfunção do sistema nervoso entérico

A disfunção do sistema nervoso entérico (SNE) tem se mostrado um importante mecanismo de desencadeamento fisiopatológico associado à SII pós-infecção.

A imunocoloração dos receptores ACE-2 e TMPRSS2 no SNE demonstrou a invasão neuronal de partículas virais SARS-CoV-2.

O resultado da regulação negativa desse vírus pela ECA-2 leva à deficiência crônica de ECA-2, que causa aumento da produção de angiotensina-II.

A suprarregulação da angiotensina II demonstrou ter efeitos adversos no trato GI, através da produção de estresse oxidativo que promove a dismotilidade neuronal do trato GI.

Foi postulado que níveis aumentados de angiotensina II juntamente com substratos reduzidos do sistema renina-angiotensina também causam aumento da secreção de fluido no lúmen do intestino delgado, levando a um trânsito rápido.

> Critérios propostos para o diagnóstico de FGID/DGB pós-COVID-19

Atender aos critérios de Roma IV para qualquer FGID/DGB nos últimos 3 meses, com início dos sintomas pelo menos 6 meses antes do diagnóstico, está associado a:

• Infecção anterior pela COVID-19 com SARS-CoV-2 confirmada por PCR em tempo real.

• Desenvolvimento de sintomas imediatamente após a resolução da infecção pela COVID-19.

• Não deve atender aos critérios para FGID antes do início da doença.

A SII pós-infecção é um diagnóstico de exclusão. A previsão da FGID através da identificação de fatores de risco auxilia no gerenciamento direcionado e previne efetivamente a morbidade associada a essas condições.

Thabane et al desenvolveram um escore de risco para SII pós-infecção. Eles recrutaram participantes do surto de Escherichia coli 0157:H7 em Ontário. Os preditores incluídos foram: sexo, idade <60 anos, maior duração da diarreia, aumento das fezes, frequência urinária, cólicas abdominais, fezes com sangue, perda de peso, febre e sofrimento psicológico.

Não há consenso sobre o manejo dessa entidade e é predominantemente limitado ao alívio sintomático relacionado à gastroenterite pós-viral. A SII pós infecção tem um prognóstico relativamente bom em comparação com a gastroenterite bacteriana ou protozoária relacionada à SII.

Um bom aconselhamento psicológico deve ser realizado e os pacientes devem ser tranquilizados de que a SII pós-infecciosa tende a ter um curso mais benigno e os sintomas tendem a melhorar com o tempo. Manter oligossacarídeos, dissacarídeos, monossacarídeos fermentáveis ​​e polióis baixos é recomendado porque demonstrou melhorar os sintomas de diarreia da SII.

Existem poucos estudos que avaliaram terapias farmacológicas para SII pós-infecção. O papel da glutamina em pacientes com SII pós-infecção e diarréia foi estudado e a importância de uma redução de ≥50 pontos no escore de gravidade dos sintomas da SII foi confirmada em um número significativamente maior de pacientes em comparação com os controles (79,6% vs. 5,8 %).

A mesalamina também foi testada, mas há disparidades nos estudos quanto à sua eficácia na SII pós-infecção. Os probióticos parecem ser uma opção atraente para o manejo da DGBI, especialmente a variante diarreica.

Um estudo recente de prova de conceito realizado mostrou que o uso de uma nova fórmula simbiótica (SIM01) de espécies de Bifidobacterium acelerou a formação de anticorpos contra SARS-CoV-2 em comparação com controles.

Diante do conhecimento atual, a modulação da microbiota está sendo investigada como uma possível terapia adjuvante para COVID-19. Outros agentes farmacológicos que podem se beneficiar incluem antagonistas do receptor 5HT-3, prebióticos, antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação de serotonina e rifaximina.

Foi demonstrado que o SARS-CoV-2 infecta enterócitos e que a expulsão dos vírus continua nas fezes mesmo após swabs nasofaríngeos negativos. No entanto, ainda não se sabe por quanto tempo a infecção intestinal por SARS-CoV2 pode persistir. Embora ainda não exista literatura autorizada sobre transmissão fecal-oral, é bastante claro que os enterócitos expressam receptores ACE-2 em grande número, o que também é um alvo para o vírus.

Alguns estudos também correlacionaram a gravidade da infecção com a presença de sintomas gastrointestinais em vez de sua ausência. A gravidade dos sintomas intestinais da disbiose provavelmente se correlaciona com a gravidade dos sintomas devido a níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias, como IL-2, IL-4, IL-6 e IL-10.

A inflamação intestinal de baixo grau após a infecção pode levar à disfunção intestinal persistente, o que aumenta a possibilidade de desenvolver FGID/DGB pós-infecção. À medida que o conhecimento sobre esse vírus mortal aumenta, mais está sendo demonstrado sobre o impacto que o SARS-CoV-2 tem no trato GI. Estudos futuros ajudarão a elaborar estratégias para lidar com o impacto a longo prazo desse vírus no trato GI.

A COVID-19 prolongada assumiu o centro do palco. A investigação ativa neste campo, incluindo coortes prospectivas e ensaios clínicos, juntamente com a revisão frequente de evidências emergentes, são fundamentais para desenvolver uma forte base de conhecimento nesta área, que pode ajudar a melhorar o manejo dessas complicações de longo prazo.

Além disso, fica claro a partir de uma riqueza de dados emergentes que o atendimento aos pacientes com COVID-19 não termina no momento da alta hospitalar, e a cooperação interdisciplinar de vários departamentos de saúde deve continuar para o atendimento abrangente desses pacientes no ambulatório. A criação de clínicas de atendimento pós-Covid com múltiplas especialidades é de suma importância para atingir esse objetivo e melhor gerenciar e entender a entidade a COVID-19 prolongada.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Marta Papponetti