A acromegalia é uma doença crônica caracterizada pela produção exorbitante do hormônio de crescimento (GH) pela glândula hipófise na vida adulta, fazendo com que mãos, pés e outras partes do corpo aumentem de tamanho.

Embora seja considerada rara, por ano, cerca de 15 mil pessoas, no Brasil, são afetadas pela acromegalia.

> Secreção pulsátil de GH pela hipófise

Normalmente, as células somatotróficas estão sob o duplo controle exercido pelos peptídeos hipotalâmicos, incluindo a estimulação pelo hormônio liberador de hormônio de crescimento (GHRH) e a inibição pela somatostatina. A grelina, secretada predominantemente pelo fundo gástrico e também expressa no hipotálamo, fornece um estímulo adicional pouco compreendido para a secreção de GH.

Em indivíduos saudáveis, o GH é secretado episodicamente, especialmente durante o sono de ondas lentas ou durante o exercício. O hormônio exerce múltiplos efeitos no metabolismo e promove o crescimento dos tecidos, direta ou indiretamente. As ações indiretas do GH são mediadas pela estimulação induzida pelo GH do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), secretado por hepatócitos e células musculares e ósseas, entre outros, atuando de forma endócrina ou parácrina. Em indivíduos saudáveis, a secreção de GH está sob controle de feedback negativo pelo IGF-1 circulante, principalmente de origem hepática.

Ao contrário do GH circulante, os níveis séricos de IGF-1 são estáveis ​​por 24 horas e servem como medida da ação do GH. Esse hormônio exerce sua ação ligado ao seu receptor cognato (GHR), membro da família de receptores de citocinas.

O GHR existe em uma forma dimérica antes de se ligar ao ligante. Após a ligação do GH, o GHR sofre alterações conformacionais que permitem a ativação da Janus quinase 2 (JAK2), levando à fosforilação e ativação de vários transdutores de sinal e ativadores de transcrição (STAT), incluindo STAT 1, que medeiam a sinalização intracelular do GH. Foram reconhecidas vias de sinalização adicionais de GH.

O IGF-1, secretado em resposta à ação do GH, medeia seus efeitos pela ligação ao receptor de IGF-1 localizado na membrana celular das células-alvo. Na ligação, a tirosina quinase intrínseca do receptor de IGF-1 é ativada, levando à fosforilação de vários substratos e ativação negativa das vias da fosfatidilinositol 3-quinase e da proteína quinase ativada por mitógeno Ras.

Na maioria dos casos, a acromegalia ocorre como consequência da exposição crônica ao excesso de GH, secretado por um adenoma pituitário somatotrófico ou hipófise de forma desregulada. Estes são tumores tipicamente benignos e podem ser classificados histologicamente como células-tronco densamente granuladas, escassamente granuladas, mistas acidófilas e somatolactotróficas e adenomas mammossomatotróficos.

Os adenomas somatotróficos são geralmente esporádicos. No entanto, acromegalia familiar ou sindrômica ocorre em uma pequena minoria de pacientes, como adenoma hipofisário isolado, neoplasia endócrina múltipla 1, acrogigantismo ligado ao cromossomo X, síndrome paraganglioma-feocromocitoma hereditário, complexo de Carney e neurofibromatose 1.

O GH exógeno, administrado em excesso, apresenta-se com o fenótipo de pacientes com acromegalia. Muito raramente, a secreção de GHRH de um tumor neuroendócrino ectópico ou gangliocitoma selar pode conduzir o excesso de GH dos somatotróficos hipofisários. A secreção ectópica de GH de tumores de células de ilhotas ou linfomas também foi relatada.

Os adenomas hipofisários somatotróficos geralmente secretam GH de forma autônoma, levando ao excesso de GH e IGF-1. No entanto, também foram encontrados adenomas somatotróficos silenciosos que não estão associados a uma síndrome de excesso hormonal. Em pacientes cuja doença se inicia antes da fusão epifisária, o crescimento linear é maior, levando ao gigantismo. Em contraste, pacientes cujos tumores ocorrem após a maturação epifisária desenvolvem acromegalia, caracterizada por características faciais típicas (protuberância frontal, bochechas e nariz proeminentes, lábios espessados, prognatismo, dentes amplamente espaçados e macroglossia), aumento acral e organomegalia.

Por outro lado, o excesso crônico de GH está associado a múltiplas manifestações: cardiovasculares (hipertensão, hipertrofia ventricular, insuficiência cardíaca, arritmias), pulmonares (apneia obstrutiva do sono, neoplásicas como pólipos colônicos e câncer, câncer diferenciado de tireoide), endócrinas e metabólicas (resistência a insulina e diabetes mellitus, oligomenorreia) e musculoesquelético (deformidades vertebrais, osteoartropatia, síndrome do túnel do carpo). Cerca de 70% dos adenomas somatotróficos são macroadenomas, definidos (> cm no maior diâmetro), podem exercer efeito de massa sobre a hipófise normal ou estruturas circundantes, levando a hipopituitarismo, dores de cabeça ou deficiência visual.

Em pacientes jovens com crescimento linear excessivo durante a infância ou adolescência, o excesso de GH deve ser descartado. Adultos que apresentam aumento acral ou características faciais sugestivas devem ser investigados para acromegalia, bem como aqueles que apresentam uma constelação de sintomas, sinais ou condições associadas à acromegalia (dor de cabeça frequente, transpiração excessiva, hipertensão, apnéia do sono, oligomenorreia, artralgia, síndrome do túnel do carpo e diabetes mellitus tipo 2.

Um alto índice de suspeita é necessário para considerar o diagnóstico, principalmente se a doença estiver em seus estágios iniciais. É comum que o intervalo entre o início dos sintomas e o diagnóstico seja de vários anos. Um intervalo maior entre o eles tem sido associado a maior mortalidade geral e maior número de comorbidades, confirmando a importância da detecção precoce.

Para detectar acromegalia em pacientes com características sutis, é útil analisar características faciais atuais e passadas. Está sendo estudado o uso de Machine Learning (em sua tradução máquina automática, automatizada ou profunda), que pode permitir a identificação precoce da doença, com base na análise de fotografias faciais, com sensibilidade de 96% , especificidade de 96 %, um valor preditivo positivo de 96% e um valor preditivo negativo de 95%.

O IGF-1 sérico, medido por imunoensaio ou cromatografia líquida/espectrometria de massa, não apresenta variação diurna significativa e é o teste diagnóstico de escolha quando há suspeita de excesso de GH.

Em geral, quando o teste é feito em condições confiáveis, é preciso; no entanto, recomenda-se a sua repetição, principalmente quando o resultado é limítrofe ou não condiz com o quadro clínico. Considerando que, na idade adulta, os níveis séricos de IGF-1 diminuem com o avançar da idade, é essencial que os intervalos de referência sejam cuidadosamente estabelecidos para pacientes de diferentes faixas etárias.

Os níveis séricos de IGF-1 normalmente aumentam durante a adolescência, assim como na gravidez, o que pode confundir a interpretação do teste nesses grupos. Por outro lado, os níveis podem ser atenuados em pacientes com acromegalia resistentes à ação do GH, incluindo aqueles com doença hepática ou renal avançada, hipotireoidismo grave, desnutrição, anorexia e diabetes mellitus mal controlado ou, em mulheres recebendo estrogênio oral. O estrogênio induz um supressor da sinalização de citocinas (nos hepatócitos, reduzindo a sinalização mediada por GH e a secreção de IGF-1).

Para o diagnóstico de acromegalia, não é recomendada a dosagem sérica de GH em amostras aleatórias por imunoensaio, pois tem sido associada a resultados bioquímicos de tratamentos cirúrgicos ou médicos. Os níveis séricos de GH medidos a cada 30 minutos por 2 horas após a administração de 75 g de glicose oral podem ser úteis para estabelecer o diagnóstico de acromegalia.

Na maioria dos indivíduos saudáveis, os níveis de GH diminuem para um nível abaixo de 0,4 µg/L após a administração de glicose (usando imunoensaios sensíveis). Em contraste, os pacientes com acromegalia não conseguem suprimir os níveis séricos de GH após a administração oral de glicose. No entanto, o ponto de corte para o diagnóstico ideal desse teste tem sido objeto de debate. Para uso clínico de rotina no diagnóstico de acromegalia, foi sugerido um ponto de corte diagnóstico um pouco mais alto (1 µg/L) para os níveis de GH, levando em consideração a precisão mais limitada de alguns imunoensaios de GH que estão em uso hoje.

Uma vez que o diagnóstico de acromegalia é confirmado com base nos resultados de testes endócrinos, e se houver suspeita de adenoma hipofisário (a causa mais comum de acromegalia), a ressonância magnética (RM) deve ser obtida. Se houver contra-indicações para a RM, uma tomografia computadorizada do cérebro (com atenção especial para a sela túrcica) pode ser feita. Em um estudo, 3,2% dos pacientes (6 de 190) com acromegalia não apresentavam tumor hipofisário evidente na ressonância magnética padrão. Entre os raros pacientes com acromegalia sem tumor evidente na RM da hipófise, os níveis séricos de GHRH e imagens transversais do tórax e abdome podem ser úteis na detecção de uma fonte ectópica.

> Visão geral

Pacientes com acromegalia não controlada apresentam menor sobrevida, o que tem sido atribuído ao aumento do risco de doenças cardiovasculares, cerebrovasculares, respiratórias e neoplásicas. Pacientes cuja doença está controlada, incluindo aqueles com IGF-1 sérico normal e GH sérico baixo (nível aleatório de GH <2,5 µg/L nos imunoensaios policlonais mais antigos ou nível de GH <1,0 µg/L nos imunoensaios monoclonais mais recentes), têm taxas de mortalidade indistinguíveis das taxas da população em geral.

De um modo geral, os objetivos terapêuticos em pacientes com acromegalia incluem a normalização da secreção de GH ou (pelo menos) ação do GH indicada por um nível normal de IGF-1, bem como a resolução dos efeitos de massa induzidos pelo tumor, os sintomas relacionados à acromegalia e comorbidades associadas, todos com o objetivo de mitigar o excesso de mortalidade, preservando a função hipofisária normal.

As opções de tratamento para pacientes com acromegalia incluem cirurgia hipofisária, terapia médica e radioterapia. A cirurgia da hipófise é a pedra angular do tratamento para a maioria dos pacientes. Em geral, a terapia médica e a radioterapia representam opções de segunda e terceira linha, respectivamente, e geralmente são recomendadas para pacientes que não estão em remissão após a cirurgia. Por outro lado, a terapia médica pré-operatória pode ter um papel no manejo de pacientes com apneia do sono ou insuficiência cardíaca, para reduzir o risco perioperatório.

Alguns estudos relataram que a terapia médica pré-operatória com ligantes do receptor de somatostatina (LRS) pode melhorar as taxas de remissão cirúrgica. No entanto, preocupações metodológicas e baixas taxas de remissão em pacientes submetidos à cirurgia sem tratamento médico pré-operatório levantaram preocupações sobre a generalização de alguns desses estudos. Alguns pacientes podem ser candidatos a serem tratados na atenção primária com LRS, como aqueles com tumores que não comprimem o aparelho óptico e que, por sua extensão ao seio cavernoso ou clivus, não podem ser curados por cirurgia, e também aqueles que rejeitar ou ter a cirurgia contraindicada.

O Deep Learning e outras tecnologias de inteligência artificial podem ser úteis para prever com precisão a resposta à terapia. Além do tratamento direcionado ao tumor e do controle do excesso de GH, atenção especial deve ser dada à identificação e manejo de comorbidades associadas à acromegalia, que podem levar ao comprometimento da qualidade de vida (mesmo em pacientes em remissão) e ao excesso de mortalidade.

Para detectar tais comorbidades, várias avaliações têm sido recomendadas, incluindo medidas de pressão arterial, eletrocardiograma, ecocardiograma, teste de apneia do sono (estudo do sono), avaliação da glicemia e da função da hipófise anterior, densidade mineral óssea e morfometria. (Raio-X), colonoscopia de rastreamento e avaliação da qualidade de vida.

> Cirurgia hipofisária

A cirurgia da hipófise geralmente é feita por via transesfenoidal, na maioria dos casos usando um endoscópio, embora alguns cirurgiões ainda usem um microscópio cirúrgico. O uso do endoscópio pode estar associado a uma maior taxa de ressecção total bruta, mas não difere na remissão endócrina.

A cirurgia da hipófise requer experiência substancial para alcançar resultados ideais em relação à remissão endócrina e ressecção do tumor, minimizando as complicações perioperatórias, incluindo epistaxe, vazamento de líquido cefalorraquidiano, hemorragia no leito tumoral, meningite, acidente vascular cerebral, diabetes insipidus, hiponatremia e hipopituitarismo anterior. As taxas de mortalidade perioperatória são <1% em mãos experientes.

Quando a cirurgia transesfenoidal é realizada por cirurgiões experientes, a remissão pode ser alcançada em até 90% dos pacientes com acromegalia causada por tumores <1 cm de maior diâmetro (microadenomas). Em contraste, pacientes com tumores maiores (macroadenomas) atingem remissão endócrina em 50% a 60% dos operados por via transesfenoidal.

Além da experiência cirúrgica e do tamanho e invasividade do tumor, o nível sérico de GH também prediz a probabilidade de remissão pós-operatória. Os níveis no pós-operatório imediato são um importante preditor de remissão a longo prazo. Pacientes com adenomas hipofisários que se estendem para os seios cavernosos ou clivus ou dura-máter são significativamente menos propensos a atingir remissão endócrina após cirurgia transesfenoidal e geralmente requerem tratamento adicional. No entanto, a ressecção subtotal do tumor (encolhimento) melhora a resposta do tumor ao tratamento com LRS.

A cirurgia transesfenoidal geralmente é eficaz na descompressão do quiasma óptico, melhorando assim a visão na maioria dos pacientes com deficiência visual devido ao efeito de massa exercido por um adenoma hipofisário. Vários sintomas e comorbidades associados à acromegalia também melhoram em pacientes que estão em remissão bioquímica pós-operatória, assim como a organomegalia regride. No entanto, algumas comorbidades podem persistir (hipertensão) ou até progredir (osteoartropatia), apesar de alcançar o controle bioquímico do excesso de GH e necessitar de tratamento adicional.

> Tratamento médico

As opções atuais para o tratamento médico de pacientes com acromegalia incluem LRS, cabergolina e pegvisomant. A FDA (Food and Drug Administration) aprovou vários LRS e pegvisomant para o tratamento de pacientes com acromegalia. A cabergolina tem sido usada off-label nesta população de pacientes.

LRS de primeira geração (acetato de octreotida, octreotida de liberação prolongada [LAR], lanreotida de depósito, octreotida oral) e uma LRS de segunda geração (pasireotida LAR) ativam diferentes subconjuntos de receptores de somatostatina, inibindo assim a secreção de GH enquanto promove apoptose e exerce efeitos antiproliferativos . Esses agentes se engajam com as proteínas Gi para inibir a adenilato ciclase e o cálcio enquanto ativam os canais de potássio, causando hiperpolarização da membrana celular. Esses eventos culminam na diminuição da secreção de GH.

Por outro lado, os LRS ativam a toxina pertussis das proteínas G independentes de G, levando à ativação da fosfolipase C e geração de inositol 1,4 e 5-trifosfato. Da mesma forma, as tirosina fosfatases SHP-1 e SHP-2 são ativadas em resposta à ativação de um subconjunto diferente de receptores de somatostatina, assim como a tirosina quinase Src. Finalmente, essas vias exercem regulação positiva de vias antiproliferativas e pró-apoptóticas, resultando em efeitos antitumorais. Para exercer seus efeitos salutares na acromegalia, os LRS de primeira geração envolvem principalmente SSTR-2 (receptor-2 de somatostatina) e SSTR-5 secundariamente.

Em uma meta-análise de 90 estudos, a administração de LRS de primeira geração normalizou o IGF-1 e exerceu controle do GH em 54% e 55% de 3.787 pacientes com acromegalia, respectivamente. Nenhuma diferença na eficácia foi encontrada entre octreotida LAR e depósito de lanreotida. Estudos de LRS de primeira geração em pacientes não selecionados relataram eficácia um pouco menor em relação ao controle bioquímico (alcançado em cerca de 30% a 40% dos pacientes). Quase 60% dos pacientes com acromegalia controlados com LRS parenteral de primeira geração mantêm o controle bioquímico após serem trocados para octreotide oral. Outra meta-análise de 41 estudos de LRS de primeira geração relatou que 53% dos 1.685 pacientes apresentaram algum grau de redução do tumor com a terapia de LRS. Vários sintomas e comorbidades associados à acromegalia melhoram em resposta à terapia com LRS, incluindo dores de cabeça, inchaço dos tecidos moles, função ventricular e apneia do sono.

Vários fatores foram relatados como possíveis preditores de resposta bioquímica à terapia LRS de primeira geração, incluindo idade e sexo do paciente, níveis basais de GH e IGF-1, anormalidades genéticas, características histopatológicas e de imagem do tumor.

Em um estudo com 88 pacientes tratados com lanreotida de depósito, com dose máxima por 48 semanas, idade avançada e sexo feminino, foi encontrada associação com controle bioquímico do excesso de GH (nível normal de IGF-1 e GH <2,5 µg/l). No mesmo estudo, níveis séricos iniciais mais baixos de IGF-1 foram associados a maior probabilidade de alcançar o controle bioquímico. Níveis séricos mais baixos de GH na linha de base também foram relatados como preditivos da normalização do IGF-1 em resposta à terapia LRS, mas não em todos os estudos.

Uma minoria de pacientes com acromegalia tem anormalidades genéticas germinativas, que podem influenciar a resposta à terapia LRS de primeira geração. Pacientes com mutações inativadoras na proteína moduladora da atividade do receptor de hidrocarboneto aril (AIP) que desenvolvem acromegalia exibem níveis mais baixos de GH e IGF-1 diminuídos após a administração de LRS, mas níveis reduzidos de GH são menos prováveis. Existem também mutações que causam resistência à terapia LRS. Pacientes com amplificação do gene GPR101 desenvolvem acrogigantismo precoce. É improvável que esses pacientes normalizem o IGF-1 em resposta à terapia LRS. Pacientes com síndrome de McCune-Albright também podem apresentar baixa resposta bioquímica à terapia LRS.

Mutações somáticas (tumorais) no GNAS (proteína ligada ao nucleotídeo guanina (gsp) estão presentes em 40% dos adenomas somatotróficos e podem prever uma resposta favorável do GH à terapia LRS em alguns, mas não em todos os estudos. Em uma meta-análise, a presença da mutação gsp foi associada a uma maior diminuição nos níveis de GH durante o ensaio agudo com octreotida (que prevê a resposta à terapia LRS a longo prazo).

Os adenomas densamente granulados representam 30% a 50% dos tumores somatotróficos e apresentam imunorreatividade à queratina perinuclear. Esses tumores geralmente são vistos em pacientes mais velhos e são tipicamente hipointensos em sequências de RM ponderadas em T2. Pacientes com esses tipos de adenomas são mais propensos a responder ao tratamento com LRS de primeira geração. Em um estudo de 40 pacientes tratados com octreotide LAR por 28 meses, aqueles com tumores densamente granulados foram significativamente mais propensos a normalizar os níveis séricos de IGF-1 e GH em resposta ao LRS em comparação com aqueles com tumores de granulação esparsa.

Outras características histopatológicas e marcadores tumorais moleculares foram identificados e propostos como possíveis preditores de resposta ao LRS. Ki-67 é uma proteína nuclear expressa em células que não estão em fase de repouso. Um índice Ki-67 mais baixo (Ki-67 <2,3%) pode predizer uma resposta maior ao LRS de primeira geração. Por outro lado, uma maior expressão de SSTR-2 tem sido associada a uma maior probabilidade de alcançar o controle bioquímico em pacientes com acromegalia em resposta à terapia LRS. Uma razão mais alta entre a expressão de SSTR-2 e SSTR-5 tem sido associada a uma melhor resposta bioquímica à terapia LRS de primeira geração.

Entre os pacientes sem mutações AIP germinativas, a maior expressão de AIP em células tumorais somatotróficas tem sido associada a maior probabilidade de alcançar o controle bioquímico na terapia LRS de primeira geração. Tem sido sugerido que a expressão de SSTR-2, expressão de AIP e índice Ki-67 podem prever independentemente a resposta bioquímica à terapia LRS. A menor expressão de ß-arrestina, uma proteína que regula negativamente a sinalização mediada por SSTR-2, tem sido associada a uma maior taxa de resposta à terapia LRS.

Por outro lado, a maior expressão de E-caderina, uma proteína de adesão celular, tem sido associada a uma maior probabilidade de obter resultados de controle bioquímico com a terapia LRS. Da mesma forma, o aumento da expressão de ZAC1, um fator de transcrição do dedo de zinco que parece ser um dos mediadores de sinalização intracelular da ação do octreotídeo, tem sido associado ao aumento da resposta bioquímica à terapia LRS de primeira geração. O aumento da expressão do inibidor da proteína quinase Raf, que está envolvido na sinalização mediada por SSTR, tem sido associado a uma melhor resposta à terapia LRS na acromegalia.

As características de imagem de RM também podem prever a resposta ao LRS de primeira geração. Os adenomas hipointensos em T2 constituem 40% dos adenomas somatotróficos e geralmente são densamente granulados. Tumores hipointensos T2 são mais propensos a ter uma boa resposta bioquímica à terapia LRS. Em um estudo recente, a intensidade máxima de pixel (textura da imagem) previu a normalização do IGF-1 sérico na terapia LRS de primeira geração.

Pasireotide LAR é um LRS de segunda geração com SSTRs de especificidade expandida (envolvendo SSTR-1, 2, 3 e 5). É provavelmente mais eficaz do que o LRS de primeira geração no controle da secreção de GH.

Cerca de 20% dos pacientes com acromegalia que não são controlados com LRS de primeira geração podem obter controle bioquímico com pasireotide LAR. Se a expressão de SSTR-5 ou SSTR-2 prediz a resposta à terapia com pasireotida LAR é discutível. Por outro lado, a intensidade do sinal T2 na RM pode predizer a resposta ao pasireotídeo LAR. Todos os LRS compartilham um potencial semelhante para efeitos adversos gastrointestinais (diarréia, dor abdominal, colelitíase), alopecia e bradicardia sinusal. No entanto, é mais provável que o LAR pasireotida induza hiperglicemia ou diabetes mellitus do que a primeira geração, talvez como consequência da ativação do SSTR-5, resultando em diminuição da secreção de insulina e incretina.

A cabergolina é um agonista seletivo do receptor de dopamina D2 aprovado pelo FDA para o tratamento de pacientes com hiperprolactinemia. É usado off-label em pacientes com acromegalia. Uma meta-análise de 9 estudos relatou que a cabergolina normalizou o IGF-1 e o GH controlado, 34% e 48%, respectivamente (de 149 pacientes). Níveis séricos de IGF-1 mais baixos e radioterapia da sela anterior previram uma boa resposta bioquímica à terapia com cabergolina. Na mesma meta-análise (5 estudos) de dados de pacientes inadequadamente controlados com LRS, a terapia adicional com cabergolina resultou na normalização do IGF-1 em 52% dos 77 pacientes. Níveis séricos basais mais baixos de IGF-1 previram uma maior probabilidade de resposta bioquímica à cabergolina. Os efeitos adversos associados incluíram náusea, vômito, tontura ortostática, dor de cabeça, congestão nasal, constipação e vasoespasmo digital.

Em pacientes com doença de Parkinson, o tratamento com altas doses de cabergolina (3 a 7 mg/dia) foi associado à doença cardíaca valvar, provavelmente como resultado da ativação do subtipo 2B do receptor de 5-hidroxitriptamina. Doses superiores às utilizadas em doentes hiperprolactinémicos, mas inferiores às utilizadas em doentes com doença de Parkinson, são habitualmente utilizadas na acromegalia. O risco de doença cardíaca valvular em pacientes com hiperprolactinemia parece ser baixo. No entanto, o risco de doença cardíaca valvular em pacientes com acromegalia recebendo cabergolina permanece incerto. A ecocardiografia periódica é recomendada em pacientes recebendo > 2 mg/semana de cabergolina. No entanto, a relação custo-benefício desta estratégia não foi estabelecida.

Distúrbios do controle do impulso foram relatados em pacientes hiperprolactinêmicos recebendo terapia com cabergolina, presumivelmente como consequência da ativação do receptor D2 na via da dopamina mesolímbica.

O pegvisomant é um análogo do GH que possui várias substituições de aminoácidos e funciona como um antagonista do GHR. Várias porções de polietilenoglicol multidetectores foram covalentemente ligadas ao pegvisomant para prolongar sua meia-vida na circulação sistêmica. O pegvisomant se liga ao GHR com alta afinidade, mas não ativa a sinalização positiva pela via JAK/STAT. É eficaz na inibição da ação do GH e normaliza o IGF-1 em 89% a 97% dos pacientes com acromegalia. Em estudos pós-comercialização, a terapia com pegvisomant levou à normalização do IGF-1 em até 75% dos pacientes. É possível que a titulação inadequada da dose ou a adesão à terapia possam ter levado à diminuição da eficácia do pegvisomant em ambientes do mundo real.

Melhor controle glicêmico foi observado em pacientes que mudaram de terapia LRS para pegvisomant, devido à inibição da ação do GH e falta de supressão da secreção de insulina ou incretina. Pacientes com índice de massa corporal inferior ou IGF-1 sérico na linha de base parecem mais propensos a normalizar o IGF-1 com monoterapia com pegvisomant. Pacientes com diabetes mellitus podem ser menos propensos a atingir a normalização do IGF-1 com pegvisomant, o que pode refletir os efeitos da insulina na expressão de GHR nos hepatócitos.

O pegvisomant foi administrado como terapia complementar para pacientes que respondem parcialmente ao LRS e é uma opção de tratamento eficaz nessa população. Pacientes com índice de massa corporal inferior ou níveis séricos de IGF-1 na linha de base podem necessitar de doses mais baixas de pegvisomant para normalizar o IGF-1 sérico na terapia combinada. Os efeitos adversos associados ao pegvisomant incluem transaminite, erupção cutânea e reações no local da injeção. A transaminite é reversível com redução da dose ou descontinuação do medicamento, mas não foi relatada insuficiência hepática.

Um aumento no tamanho dos adenomas somatotróficos também foi relatado em pacientes tratados com pegvisomant (3,2% de 936 pacientes). Em alguns casos, esse aumento pode ter sido consequência da descontinuação do tratamento com LRS ou simplesmente pela história natural dos adenomas hipofisários mais agressivos. Recomenda-se o acompanhamento periódico das imagens.

Outros tratamentos em pesquisa e desenvolvimento são: paltusotina (um LRS não peptídico oralmente ativo), somatoprim (um LRS envolvendo SSTR-2, 4 e 5), CAM2029 (formulação de cristal líquido de depósito de octreotídeo) e um oligonucleotídeo antisense direcionado ao mRNA codificação do GHR.

> Radioterapia

Em geral, a radioterapia é indicada para aqueles que não estão em remissão pós-operatória e não apresentam boa resposta ou tolerância ao tratamento médico. Também permite o controle do crescimento tumoral em pacientes com adenomas hipofisários que não respondem adequadamente à cirurgia e ao tratamento médico. Pode ser administrado na forma fracionada convencional ou como radiação estereotáxica. Este último pode ser administrado em sessão única (“radiocirurgia”) em pacientes com tumores menores, distantes do aparelho óptico.

O controle bioquímico pode ser alcançado em até 60% dos pacientes com acromegalia após vários anos, de modo que o tratamento médico provisório é necessário até que os efeitos salutares apareçam. Em uma análise retrospectiva recente de 352 pacientes do Registro Alemão de Acromegalia, a remissão endócrina foi prevista em pacientes que receberam radioterapia estereotáxica. Entretanto, a proporção de pacientes que obtiveram remissão endócrina em 10 anos após a radioterapia não foi diferente daquela alcançada pela radioterapia fracionada.

Mais de 90% dos pacientes com acromegalia que recebem radioterapia conseguem o controle do tumor. Os efeitos adversos associados à radiação incluem: hipopituitarismo anterior (40% a 50% dos pacientes em 5 anos), óptica craniana ou outras neuropatias (1% a 2%). Outros efeitos menos frequentes são: necrose do lobo temporal, acidente vascular cerebral e tumores secundários.

O desenvolvimento de insuficiência hormonal da hipófise anterior pode ser menos frequente após a administração de radiocirurgia estereotáxica em comparação com técnicas fracionadas. No entanto, são necessários dados de longo prazo para determinar se esses raros efeitos adversos de longo prazo também podem ocorrer após a radioterapia estereotáxica, porque as novas técnicas de radioterapia minimizam a exposição à radiação em estruturas cerebrais saudáveis.

Tradução e resumo objetivo: Dra. Marta Papponetti