La fase cefálica inicial de la secreción de insulina está mediada por el nervio vago y no se debe a la estimulación glucémica de las células β pancreáticas. Recientemente, se demostró que la IL-1β estimula la secreción de insulina posprandial. Aquí, describimos que este efecto similar a la incretina de la IL-1β implica la transmisión neuronal. Además, encontramos que la liberación de insulina en la fase cefálica estaba mediada por IL-1β procedente de la microglía. Además, la IL-1β activaba el nervio vago para inducir la secreción de insulina y regulaba la actividad del hipotálamo en respuesta a la estimulación cefálica. En particular, la liberación de insulina en la fase cefálica se vio afectada en la obesidad, tanto en ratones como en humanos, y en los ratones esto se debió a una señalización desregulada de IL-1β. Nuestros hallazgos atribuyen un papel regulador a la IL-1β en la integración de la información sensorial derivada de los nutrientes, la posterior secreción de insulina mediada por neuronas y la desregulación de las respuestas de la fase cefálica autonómica en la obesidad.

Introducción

La secreción de insulina está regulada por múltiples factores. Aunque los efectos directos de la acción de la glucosa sobre las células β pancreáticas constituyen el estímulo más destacado de la secreción de insulina, otros mecanismos, como la estimulación neuronal y las hormonas incretinas, pueden explicar hasta 70 %–80% de la respuesta total de insulina a una comida.

La liberación de insulina en la fase cefálica es la consecuencia de los estímulos sensoriales de los alimentos (vista, olfato, gusto, estimulación propioceptiva y táctil) que actúan sobre los receptores en la cabeza y la orofaringe antes de los efectos estimulantes directos de la glucosa en las células β.

Estos estímulos implican entonces la activación del sistema nervioso parasimpático y la secreción de insulina corriente abajo. Las respuestas de la fase cefálica son esenciales en la regulación posprandial de la homeostasis de la glucosa porque una comida que pasa por alto la cavidad oral y, por lo tanto, las respuestas de la fase cefálica provoca intolerancia a la glucosa. Aparte de la señalización del receptor muscarínico en las células β y las monoaminas hipotalámicas, hasta la fecha no se ha descrito ningún mediador molecular de la liberación de insulina en la fase cefálica.

La interleucina 1 beta (IL-1β) regula la respuesta del organismo al daño tisular y patógenos. Más recientemente, se demostró que la IL-1β es un actor esencial tanto en la fisiología como en la patología del metabolismo de la glucosa. De hecho, la activación crónica de IL-1β en pacientes con síndrome metabólico promueve la toxicidad de las células β y, en última instancia, la falla, características de la diabetes tipo 2. En contraste con estos efectos nocivos a largo plazo, la ingesta aguda de alimentos prepara a las células mieloides para que produzcan IL-1β, que luego contribuye a la estimulación posprandial fisiológica de la secreción de insulina. Sin embargo, los mecanismos subyacentes de este efecto similar a la incretina de la IL-1β sobre la liberación de insulina siguen siendo desconocidos.

Presumimos que la IL-1β ejerce su efecto secretagogo sobre la secreción de insulina a través de la estimulación del sistema nervioso parasimpático. Usando modelos genéticos y farmacológicos, encontramos que la IL-1β media su efecto estimulante sobre la secreción de insulina a través de la señalización muscarínica central. Para corroborar la participación neuronal de la liberación de insulina mediada por IL-1β, estudiamos la respuesta de insulina en fase cefálica como un excelente ejemplo de secreción de insulina mediada centralmente. Identificamos a IL1β como un mediador crucial de este reflejo de fase cefálica. Procedente de células mieloides CX3CR1+ de larga vida, como la microglía, regulaba la actividad neuronal en el hipotálamo en respuesta a la estimulación cefálica. En particular, encontramos que la liberación de insulina en la fase cefálica se ve afectada en la obesidad, tanto en ratones como en humanos, de una manera dependiente de IL-1β en ratones. Por tanto, la IL-1β tiene un papel regulador en la estimulación neuronal de la secreción de insulina y en la desregulación de las respuestas de fase cefálica autonómica en la obesidad.

Comentarios

Incluso antes de que los carbohidratos lleguen al torrente sanguíneo, la sola vista y el olor de una comida desencadenan la liberación de insulina. Por primera vez, investigadores de la Universidad de Basilea y el Hospital Universitario de Basilea han demostrado que esta liberación de insulina depende de una respuesta inflamatoria a corto plazo que se produce en estas circunstancias. Sin embargo, en individuos con sobrepeso, esta respuesta inflamatoria es tan excesiva que puede afectar la secreción de insulina.

Incluso la anticipación de una próxima comida desencadena una serie de respuestas en el cuerpo, quizás la más familiar de las cuales es la saliva en la boca. Pero la hormona insulina, que regula el azúcar en la sangre, también entra en escena incluso antes de que comamos el primer bocado. Los expertos se refieren a esto como la fase mediada neuralmente (o cefálica) de la secreción de insulina.

La comida estimula las defensas inmunitarias

En el pasado, sin embargo, no estaba claro cómo la percepción sensorial de una comida generaba una señal al páncreas para aumentar la producción de insulina. Ahora, investigadores de la Universidad de Basilea y el Hospital Universitario de Basilea han identificado una pieza importante del rompecabezas: un factor inflamatorio conocido como interleucina 1 beta (IL1B), que también está involucrado en la respuesta inmune a los patógenos o en el daño tisular. El equipo ha informado de sus hallazgos en la revista Cell Metabolism.

"El hecho de que este factor inflamatorio sea responsable de una proporción considerable de la secreción normal de insulina en individuos sanos es sorprendente, porque también está involucrado en el desarrollo de la diabetes tipo 2", explica el líder del estudio, el profesor Marc Donath, del Departamento de Biomedicina y Clínica de Endocrinología.

También conocida como “diabetes del adulto”, esta forma de diabetes es causada por una inflamación crónica que daña las células productoras de insulina del páncreas, entre otras cosas. Esta es otra situación en la que IL1B juega un papel clave; en este caso, se produce y secreta en cantidades excesivamente grandes. Con esto en mente, los estudios clínicos ahora están examinando si los inhibidores contra este factor inflamatorio son adecuados para su uso como agentes terapéuticos para la diabetes.

Respuesta inflamatoria de corta duración

Las circunstancias son diferentes cuando se trata de la secreción de insulina mediada neuralmente: "El olor y la vista de una comida estimulan células inmunitarias específicas en el cerebro conocidas como microglía", dice la autora del estudio, la Dra. Sophia Wiedemann, médica residente de medicina interna. “Estas células secretan brevemente IL1B, que a su vez afecta el sistema nervioso autónomo a través del nervio vago”. Este sistema luego transmite la señal al sitio de secreción de insulina, es decir, el páncreas.

Sin embargo, en el caso de la obesidad mórbida, esta fase de secreción de insulina mediada neuralmente se interrumpe. En concreto, por la excesiva respuesta inflamatoria inicial, tal y como explica la doctoranda Kelly Trimigliozzi, que ha realizado la mayor parte del estudio en colaboración con Wiedemann.

“Nuestros resultados indican que IL1B desempeña un papel importante en la vinculación de la información sensorial, como la vista y el olfato de una comida, con la posterior secreción de insulina mediada por los nervios, y en la regulación de esta conexión”, resume Marc Donath.