Feocromocitomas e paragangliomas (também chamados de feocromocitomas extra-adrenais) são tumores neuroendócrinos.

Feocromocitomas surgem de células cromafins da medula adrenal e paragangliomas de células cromafins negativas da crista neural. Eles podem ocorrer no abdômen, tórax, cabeça ou pescoço. Coletivamente, eles são conhecidos como feocromocitoma e paraganglioma (FPGL). Os tumores que derivam do tecido simpático localizado nas glândulas adrenais ou externo a elas (extra-adrenal) são os FPGLs simpáticos.

Os tumores também podem se originar no tecido parassimpático no tórax ou na cabeça e pescoço, chamado FPGL parassimpático. Em torno de 80% dos FPGL simpáticos originam-se nas glândulas adrenais e os outros 20% nos gânglios simpáticos pré e paravertebrais do tórax, abdome e pelve. FPGLs têm uma incidência anual de cerca de 2 por milhão na população em geral.

São diagnosticados em quase 10% dos pacientes que apresentam um tumor encontrado incidentalmente na glândula adrenal. Aproximadamente 10% dos feocromocitomas são malignos, assim como 25% dos paragangliomas.

Enquanto a maioria dos FPGLs são esporádicos, existem mais de 10 genes diferentes associados, o que significa que até 40% dos pacientes estão relacionados, e alguns deles estão associados a síndromes, como a síndrome da neoplasia endócrina múltipla tipo 2A e 2B, von Hippel- Doença de Lindau e neurofibromatose tipo 1.

A apresentação clínica pode ser com a tríade clássica de cefaleia, palpitações e sudorese.

A hipertensão está presente em aproximadamente 90% dos casos, embora em 45% seja paroxística. Os pacientes podem apresentar ansiedade, náusea, perda de peso, fadiga, distúrbios visuais, parestesias, cardiomiopatia e hipotensão ortostática.

Os sintomas podem ser precipitados por dor, endoscopia, intubação e indução anestésica, o que pode levantar suspeita diagnóstica. Cerca de 10-15% dos pacientes são assintomáticos, possivelmente devido à regulação negativa do receptor.

Metade dos feocromocitomas são diagnosticados incidentalmente em imagens abdominais obtidas por razões não relacionadas. Os FPGLs podem apresentar-se como crises hipertensivas, com ou sem história de hipertensão arterial sustentada. Casos graves podem apresentar-se como uma emergência médica caracterizada por falência múltipla de órgãos, encefalopatia, hipertensão ou hipotensão. Além da terapia médica intensiva urgente, a remoção do tumor de emergência pode ser indicada.

A função da medula adrenal é a produção de catecolaminas. O passo inicial na síntese de catecolaminas é a conversão da tirosina em L-2,4-dihidroxifenilalanina (DOPA), que é descarboxilada em dopamina. A dopamina é então hidroxilada a norepinefrina, que é posteriormente convertida em epinefrina, no citoplasma das células cromafins.

As catecolaminas são removidas do plasma por recaptação por células neuronais, ou por degradação enzimática, e então excretadas pelo rim. A epinefrina é convertida em metanefrina e norepinefrina em normetanefrina pela enzima catecolometiltransferase (COMT).

A metanefrina e a normetanefrina são convertidas em ácido vanililmandélico pela ação da enzima monoamina oxidase. A monoamina oxidase também pode metabolizar diretamente epinefrina ou norepinefrina em ácido diidroximandélico, que é então convertido em ácido vanililmandélico pela COMT.

Tumores de feocromocitoma e paraganglioma secretam catecolaminas em excesso, estimulando o sistema nervoso simpático, causando sintomas como hipertensão e palpitações.

Dentro dos nervos simpáticos, as vesículas pré-sinápticas são sobrecarregadas com catecolaminas devido ao aumento da produção, resultando em aumento da frequência do impulso neuronal. Quando estimulados, os nêutrons liberam noradrenalina em excesso devido à dessensibilização seletiva dos receptores α2 adrenérgicos pré-sinápticos, resultando em uma resposta exagerada.

Esse mecanismo duplo explica como a hipertensão grave pode resultar de aumentos relativamente pequenos da norepinefrina circulante, bem como da natureza paroxística da hipertensão, que é desencadeada por estímulos estressantes, como dor, intubação ou cirurgia.

O aumento das catecolaminas circulantes causa vasoconstrição persistente, levando ao aumento da pós-carga e do trabalho miocárdico, o que pode resultar em cardiomiopatia hipertrófica ou cardiomiopatia dilatada.

No entanto, há evidências de que essas alterações são reversíveis após a ressecção do tumor. A vasoconstrição crônica em pacientes com FPGL também leva à diminuição do volume vascular, e a perda significativa de líquidos não é incomum.

Estudos diagnósticos são necessários em pacientes que apresentam os sintomas da tríade clássica e naqueles que têm um distúrbio familiar associado a um feocromocitoma.

Os estudos iniciais são exames bioquímicos, com aumento de catecolaminas, seguidos de identificação radiológica da localização do tumor.

Em 30% dos casos, uma única dosagem de catecolaminas na urina ou soro não é suficiente para fazer o diagnóstico de FPGL devido à sua liberação intermitente e rápida metabolização em metanefrina no tumor pela COMT.

A metanefrina, ao contrário das catecolaminas, é constantemente liberada na circulação. Portanto, recomenda-se medir metanefrina e normetanefrina urinária ou plasmática, e não as catecolaminas originais.

Há maior sensibilidade dos exames de sangue se as amostras forem obtidas em decúbito dorsal, após o paciente descansar em uma sala silenciosa por 20-30 minutos antes da coleta da amostra, após 8 horas de jejum e evitar cafeína, tabaco, álcool e exercícios extenuantes atividade física nas últimas 24 horas.

Medicamentos que afetam o metabolismo das catecolaminas, como antidepressivos tricíclicos ou inibidores da monoaminoxidase, podem causar um resultado falso-positivo.

Os níveis séricos de metanefrina são medidos por métodos de detecção eletroquímica ou cromatografia líquida com espectrometria de massa; que podem ser afetados por tomar paracetamol nas últimas 24 horas. Níveis de metanefrina que excedem 3 a 4 vezes o limite superior do normal são diagnósticos de FPGL. A gravidade do aumento também indica a urgência da condição.

Se a dúvida diagnóstica persistir (por exemplo, pacientes com características altamente sugestivas de FPGL, mas com elevações de metanefrina menores que 3-4 vezes o limite superior), um teste de supressão de clonidina pode ser útil. A clonidina, sendo um agonista α2 de ação central, reduz a liberação de catecolaminas de nêutrons, mas não afeta a liberação de catecolaminas de FPGL.

As catecolaminas plasmáticas são medidas antes e 3 horas após a administração de 0,3 mg de clonidina por via oral. A falha em diminuir os níveis de catecolaminas em mais de 50% dos níveis pré-dose é fortemente sugestiva de FPGL.

Quando a evidência clínica e bioquímica estiver disponível, ou o resultado da triagem naqueles com predisposição genética para FPGL, a localização do tumor deve ser identificada por imagem radiológica.

Entre as imagens recomendadas estão a tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM), pois possuem sensibilidade de 95%. A TC com contraste é preferida como estudo de primeira linha devido à melhor resolução espacial das imagens do tórax, abdome e pelve.

A RM ponderada em T2 é recomendada para a detecção de FPGL metastático, tumores da base do crânio e pescoço, aqueles com alergia ao contraste, gestantes e crianças. Embora altamente sensíveis, a TC e a RM não possuem a especificidade necessária para estabelecer com precisão que o tumor encontrado é FPGL. Nesses casos, a imagem funcional com I131-metaiodobenzilguanidina (MIGB) pode ser útil.

A imagem funcional tem alta sensibilidade para detectar feocromocitomas adrenais, mas baixa sensibilidade para detectar PGL extra-adrenal e metástases. Permite avaliar a presença de múltiplos tumores ou metástases.

Quando uma lesão é confirmada por TC ou RM, é o tamanho do tumor, a história familiar, a apresentação sindrômica e a probabilidade de doença metastática que determinam a necessidade de exames de imagem funcionais.

Tumores adrenais <5 cm, que secretam adrenalina ou metanefrina são provavelmente metástases e não requerem imagem funcional. Tumores >5 cm que secretam norepinefrina ou normetanefrina, ou aqueles associados à síndrome familiar, requerem exames de imagem funcionais devido à maior probabilidade de metástases.

Medicamentos como opióides, labetalol ou antidepressivos tricíclicos podem impedir a captação de I123-MIBG no local do tumor, levando a um resultado falso negativo. Devido à baixa sensibilidade para PGLs extra-adrenais, a 18F-FDG PET é recomendada, pois é a imagem funcional preferida para pacientes com doença metastática.

O tratamento definitivo dos FPGLs é a excisão cirúrgica parcial em vez da excisão total.

Para tumores adrenais pequenos, como feocromocitomas solitários <8 cm de diâmetro, a cirurgia laparoscópica é preferível, pois apresenta menos complicações tromboembólicas e melhor necessidade de analgesia pós-operatória, além de recuperação mais rápida em comparação à cirurgia aberta. Isso pode ser necessário para tumores adrenais extras ou invasivos e para evitar a ruptura de grandes tumores. A cirurgia pode ser curativa para tumores metastáticos limitados, ou sintomática, naqueles com doença metastática extensa e complicações devido ao tamanho do tumor.

Outras opções de tratamento incluem radioterapia, ablação por radiofrequência, radiação de feixe externo e quimioterapia direcionada. Terapias moleculares estão sendo investigadas para o tratamento de FPGL.

> Manejo pré-operatório

Os melhores resultados para pacientes com FPGL são alcançados por um melhor manejo através da participação de uma equipe multidisciplinar com cirurgiões, anestesiologistas e endocrinologistas. Os principais objetivos do preparo pré-operatório são: controle da pressão arterial, restauração do volume intravascular e da frequência cardíaca, controle das arritmias, otimização da função miocárdica, correção das anormalidades glicêmicas e eletrolíticas.

As investigações devem incluir exames de sangue de rotina (hemograma completo, uremia, determinação de eletrólitos e taxa de filtração glomerular estimada). Por outro lado, o fornecimento imediato de sangue compatível cruzado deve ser garantido para transfusão, se necessário.

A avaliação cardíaca inclui um ECG de 12 derivações e um ecocardiograma, para avaliar a função sistólica, diastólica e valvar. Antes da remoção do tumor, o cateterismo cardíaco pode ser indicado, principalmente em pacientes com angina e alterações prévias no ECG, infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca congestiva. Para fazer uma otimização adequada do paciente para a cirurgia, são utilizados os critérios de Roizen:

• Tensão arterial < 160/80 nmHg.
   
• Hipotensão ortostática: queda de pelo menos 15% na pressão arterial, mas com pressão sistólica não inferior a 80 mmHg.
   
• Não mais de 5 batimentos ectópicos ventriculares em 1 minuto.
   
• Sem novas alterações de ST ou T no ECG na última semana.

As recomendações atuais apontam para uma pressão arterial alvo de <130/85 mmHg na posição sentada e uma pressão sistólica não inferior a 90 mmHg sistólica na posição em pé; hipotensão ortostática não precisa necessariamente estar presente.

> Bloqueadores dos receptores α-adrenérgicos

O controle da pressão arterial é feito com medicamentos anti-hipertensivos, sendo os α-bloqueadores as drogas iniciais de escolha. São geralmente são iniciados 10-14 dias antes da cirurgia e demonstraram reduzir a incidência e gravidade da instabilidade hemodinâmica, perda sanguínea intraoperatória e arritmias.

A mais utilizada é a fenoxibenzamina, na dose de 10 mg, 2 vezes ao dia. É preferido devido ao seu antagonismo de ação prolongada e não competitivo que pode reduzir os efeitos do aumento de catecolaminas. Recomenda-se que a fenoxibenzamina seja descontinuada 24-48 horas antes da cirurgia, pois sua longa meia-vida pode levar à hipotensão pós-operatória. Também bloqueia os receptores α2-adrenérgicos pré-sinápticos, reduzindo o feedback negativo causado pela liberação de norepinefrina, levando a um aumento da norepinefrina disponível nos receptores ß1-adrenérgicos causando taquicardia.

Recentemente, os α1-bloqueadores de ação mais curta, como a doxazosina, têm sido usados ​​quando a gravidade da hipertensão não é grave o suficiente para justificar o uso de um bloqueador α-adrenérgico de ação prolongada. Devido à sua natureza mais seletiva, não causa taquicardia e demonstrou reduzir a incidência de hipotensão pós-operatória.

> Bloqueadores do canal de cálcio

São indicados quando o controle da pressão arterial não é alcançado com bloqueadores α e β-adrenérgicos, ou em pacientes que não toleram α-bloqueadores devido a efeitos colaterais como hipotensão ortostática. Eles também são usados ​​como drogas de primeira linha em pacientes que têm normotensão ou hipertensão leve. Evidências sugeriram que usados ​​isoladamente são tão eficazes na prevenção da instabilidade intraoperatória quanto os α-bloqueadores, embora não sejam tão eficazes na prevenção de episódios hipertensivos intraoperatórios

> Metirosina

A metirosina, um inibidor competitivo da tirosina hidroxilase, inibe a síntese de catecolaminas, esgotando assim os estoques de catecolaminas adrenais. Em comparação com o tecido adrenal normal, os FPGLs têm atividade de tirosina hidroxilase significativamente maior. Geralmente é administrado por um curto período de tempo em conjunto com bloqueadores alfa para melhorar a pressão arterial e a perda de volume. Seu uso é reservado para pacientes que não toleram ou não respondem aos α-bloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio. Seus principais efeitos colaterais são sedação, depressão e ansiedade.

> Bloqueadores dos receptores ß-adrenérgicos

Esses bloqueadores são usados ​​para controlar arritmias ou taquicardias pré-operatórias induzidas por excesso de catecolaminas ou secundárias à ação de α-bloqueadores. Os ß-bloqueadores só devem ser iniciados após o estabelecimento dos α-bloqueadores, pois a vasodilatação mediada por ß2 é inibida, o que pode causar aumentos perigosos da pressão arterial. Por esta razão, os antagonistas ß1 seletivos como atenolol ou metoprolol são preferidos. O labetalol deve ser evitado, pois pode resultar em hipertensão paradoxal devido à sua maior afinidade pelos receptores ß adrenérgicos.

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Reanimação volêmica

A hiperglicemia pode ocorrer devido ao aumento da glicogenólise (α1), diminuição da liberação de insulina (α2) e resistência à insulina (ß2).

A glicemia intra e pós-operatória deve ser monitorada por pelo menos 24 horas após a cirurgia e o tratamento necessário deve ser fornecido imediatamente.

A vasoconstrição crônica muitas vezes faz com que os pacientes com FPGL desenvolvam hipovolemia, que pode ser efetivamente corrigida pela administração de solução eletrolítica oral rica em sódio na dieta, além de α-bloqueador. Esse manejo pode melhorar o impacto da hipotensão ortostática pré-operatória e reduzir a incidência e gravidade da hipotensão pós-operatória.

Alternativamente, os pacientes também podem ser admitidos no dia anterior à cirurgia para suplementação de fluidos intravenosos. Apesar de evidências recentes sugerirem que os α-bloqueadores e a ressuscitação volêmica não melhoram de forma confiável a estabilidade hemodinâmica intraoperatória, ambas as práticas ainda são recomendadas.

> Supervisão

Não há evidência clara da superioridade de uma técnica anestésica sobre outra. No entanto, deve-se considerar para evitar a liberação excessiva de catecolaminas, por meio de manobras ou drogas anestésicas. As respostas hemodinâmicas à manipulação do tumor e os episódios de hipotensão após a desvascularização do tumor devem ser minimizados.

Devido ao alto risco de instabilidade hemodinâmica intraoperatória, a colocação de um cateter intra-arterial antes da indução da anestesia geral, seguida do fornecimento de acesso venoso juntamente com a monitorização seguindo as diretrizes locais para monitorização anestésica, é fortemente recomendada.

O cateterismo urinário pode ser útil para avaliar a perfusão renal e orientar a fluidoterapia. A monitorização não invasiva do débito cardíaco pode ser um complemento útil ao manejo da fluidoterapia, tanto no intraoperatório quanto no pós-operatório, embora não haja evidências que sustentem seu uso.

A temperatura intraoperatória e a normotermia devem ser monitoradas para mantê-la preservada, seguindo critérios anestesiológicos (aquecedores corporais e de fluidos).

O acesso intravenoso deve ser de grande calibre. Os infusores de fluidos devem ser inseridos e aquecidos rapidamente e imediatamente disponíveis em caso de sangramento maciço.

> Fármacos

Para indução anestésica, propofol, tiopental ou etomidato podem ser usados. A cetamina deve ser evitada devido ao seu efeito simpaticomimético. Os benzodiazepínicos podem ser úteis como pré-medicação para diminuir a liberação de catecolaminas relacionada à ansiedade. Pancurônio e atracúrio são geralmente evitados, pois estão associados à liberação de catecolaminas e histamina.

O suxametônio pode causar hipertensão e arritmias devido ao aumento da pressão intra-abdominal e compressão da glândula durante a fasciculação, além da estimulação direta dos gânglios autônomos. Cisatracúrio, rocurônio e vecurônio são considerados os relaxantes musculares mais seguros.

O halotano deve ser evitado devido ao seu potencial arritmogênico.

O desflurano também é geralmente evitado devido à sua potencial ação estimulante simpática. Não há contraindicação ao uso de óxido nitroso. Sevoflurano e isoflurano são os agentes voláteis seguros mais comumente usados.

> Analgesia

Em relação aos opioides, os medicamentos que podem estar associados à liberação de histamina, como a morfina, devem ser administrados lentamente ou evitados. A petidina deve ser evitada devido ao seu efeito simpaticomimético.O fentanil pode ser usado com segurança como bolus ou infusão. Os bloqueios centrais do neuroeixo podem ser instituídos com segurança e podem ser úteis em conjunto com a anestesia geral, embora não atenuem o efeito dos surtos de catecolaminas como resultado da manipulação do tumor.

> Antieméticos

A metoclopramida e o droperidol devem ser evitados, pois podem precipitar crises hipertensivas devido aos efeitos pré-sinápticos de bloqueio dos receptores de dopamina.

> Manejo da hipertensão e tempestades hemodinâmicas

A instabilidade hemodinâmica intraoperatória tem se mostrado um fator independente de morbidade pós-operatória. A equipe anestésica deve estar atenta, mantendo a profundidade adequada da anestesia e do relaxamento muscular durante o uso de substâncias vasoativas para minimizar as oscilações da pressão arterial.

A instabilidade hemodinâmica intraoperatória é mais provável com níveis mais altos de norepinefrina pré-operatório, tumores grandes e pressão arterial média > 100 mmHg antes da indução. A manipulação cirúrgica do tumor e a insuflação do pneumoperitônio estão quase sempre associadas ao descontrole e liberação de catecolaminas na circulação, resultando em crises hipertensivas, independentemente da otimização pré-operatória da pressão arterial.

A equipe cirúrgica deve manusear o tumor com muito cuidado, minimizando as pressões intra-abdominais sempre que possível. Para alcançar o melhor resultado, é essencial uma comunicação clara e aberta entre ambas as equipes.

A efedrina tem ações α e β adrenérgicas indiretas e pode causar liberação exagerada de catecolaminas do tumor e deve ser evitada antes de ser ressecado. O uso intraoperatório de sulfato de magnésio e a maior dose pré-operatória de ß-bloqueadores parecem ser fatores protetores contra a instabilidade hemodinâmica intraoperatória.

O sulfato de magnésio demonstrou prevenir a instabilidade hemodinâmica, inibir a liberação de catecolaminas adrenais, reduzir a sensibilidade dos receptores α-adrenérgicos às catecolaminas, ter efeitos antiarrítmicos e causar vasodilatação arteriolar, reduzindo a pós-carga. Uma dose de ataque de 40-60 mg/kg é administrada antes da intubação, seguida por uma infusão de manutenção de 2 g/hora. Um bolus de 20 mg/kg pode ser usado para manter a pressão arterial dentro de 30 mmHg da linha de base.

O remifentanil pode ser útil na redução das flutuações hemodinâmicas, como as que ocorrem durante a indução e a intubação. No entanto, não é eficaz no controle de oscilações secundárias à manipulação de grandes tumores, caso em que o fentanil pode ser mais benéfico.

A dexmedetomidina é um agonista α2, atuando seletivamente nos receptores α2-adrenérgicos pré-sinápticos, reduzindo a liberação de norepinefrina. Também reduz a pressão arterial média e a frequência cardíaca, devido às suas propriedades analgésicas. Tem sido utilizada para o tratamento das oscilações hemodinâmicas que ocorrem no FPGL, onde geralmente é administrada como dose de ataque de 1 µg/kg seguida de dose de manutenção por infusão de 0,2-0,7 mg/kg/hora.

Vários vasodilatadores de ação direta usados ​​para tratar a hipertensão intraoperatória foram testados com segurança, incluindo fentolamina (um α-bloqueador de ação curta), nitroprussiato de sódio e trinitrato de glicerila.

O bloqueador dos canais de cálcio intravenoso nicardipina também tem sido utilizado; mas não é possível começar tão rápido quanto os outros agentes. O bloqueador dos canais de cálcio intravenoso de ação ultracurta clevidipina também pode ser usado para controlar as crises hipertensivas em FPGL. É metabolizado pelas esterases plasmáticas e rapidamente eliminado, resultando em acúmulo mínimo sem alterações farmacocinéticas, mesmo quando infundido por várias horas.

ß-bloqueadores de ação curta (como esmolol), magnésio e lidocaína intravenosa têm sido usados ​​com sucesso para controlar taquiarritmias em FPGL.

Períodos de hipotensão são bastante comuns e podem ser decorrentes da ação de drogas anestésicas e terapêuticas utilizadas para episódios hipertensivos. Após a ligadura do tumor, cessa a liberação de catecolaminas na circulação sistêmica. Essa súbita deficiência de catecolaminas e regulação negativa dos receptores de catecolaminas após elevação crônica de catecolaminas pode levar à hipotensão.

A gravidade da hipotensão está fortemente relacionada à quantidade de catecolaminas recentemente secretadas pelo tumor excisado. Esses episódios podem ser tratados com bolus de fluidos, descontinuação de vasodilatadores e administração de vasopressores.

A vasopressina é particularmente útil para o tratamento da hipotensão após a ressecção do tumor. Atua nos receptores da vasopressina 2, aumentando a reabsorção de água nos túbulos renais, e nos receptores da vasopressina 1 no músculo liso vascular, causando vasoconstrição.

Acredita-se que a vasopressina seja mais segura do que a infusão de catecolaminas, pois previne a vasoconstrição nos vasos pulmonares, coronários e cerebrais. Por outro lado, não é dependente de receptores adrenérgicos, por isso é particularmente útil após a ressecção de FPGL. O azul de metileno também tem sido usado para o manejo do choque resistente às catecolaminas.

O pós-operatório deve ser realizado em unidade de alta dependência, por no mínimo 24 horas, para acompanhamento de complicações como hipotensão ou hipertensão, arritmias, hemorragia e hipoglicemia.

A hipertensão pós-operatória pode ser resultado de dor, hipertensão preexistente ou mesmo ressecção incompleta do tumor ou ligadura acidental da artéria renal. Cerca de 25% dos pacientes permanecem hipertensos após a cirurgia.

A crise de Addison é uma complicação conhecida, principalmente em pacientes submetidos à adrenalectomia parcial ou completa bilateral. A combinação de hipotensão e hipoglicemia exige investigações urgentes, incluindo dosagem de cortisol plasmático e urinário e níveis plasmáticos de ACTH, além de instituir terapia de reposição de esteroides, se necessário.

Pacientes com FPGL necessitam de acompanhamento após a alta hospitalar, com exames bioquímicos para confirmar que a ressecção foi completa e bem sucedida. Geralmente é feito dentro de 6 semanas após a cirurgia. A taxa de recorrência relatada é de cerca de 17%, por isso é recomendado que os pacientes com FPGL continuem a ser acompanhados por toda a vida.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Marta Papponetti