La tuberculosis congénita (TB) se refiere a la adquisición de Mycobacterium tuberculosis ya sea en el útero o durante el período intraparto.

Con la transmisión intrauterina, el feto puede contraer la bacteria por vía transplacentaria a través de la vena umbilical o por aspiración/ingestión de líquido amniótico contaminado.

Cuando se adquiere en el posparto inmediato, también conocida como TB perinatal, las bacterias se transmiten al neonato a través de la ingestión o inhalación de gotitas infectadas o por contacto directo con el tracto genital materno infectado, piel/membrana mucosa traumatizada, o con otras personas infectadas.

Aunque la historia natural de la TB se puede estratificar en exposición, infección y enfermedad, esta revisión abordará principalmente la identificación y el manejo clínico después de la presentación de la enfermedad.

Las tasas de mortalidad de la TB congénita son altas, probablemente complicadas por el diagnóstico tardío.

En el siglo XX, la mortalidad de la TB congénita se estimó en aproximadamente 53%, mientras que las tasas de 1993 a 2009 estaban más cerca del 34%. ⁽¹⁾ Este aumento de la mortalidad a fines del siglo XX es potencialmente explicado por la emergencia de co-infecciones con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) durante este período.^(2)(3)(4)(5)

Aunque la mortalidad de la TB congénita ha aumentado, la incidencia general de TB en los Estados Unidos durante la última década se redujo a una tasa de 2,8 por 100.000 personas en 2017 frente a 9,7 por 100.000 habitantes en 1993.⁽⁵⁾

El informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2019 sobre tuberculosis observó que los siguientes países comprendían casi dos tercios de la prevalencia total mundial: India (26%), Indonesia (8,5 %), China (8,4%), Filipinas (6,0%), Pakistán (5,7%), Nigeria (4,4%), Bangladesh (3,6%) y Sudáfrica (3,6%).⁽⁶⁾

La presentación neonatal de la TB congénita varía desde una buena apariencia inicial a dificultad respiratoria severa y síntomas abdominales. Las manifestaciones abdominales pueden

incluir distensión abdominal, ascitis, dolor abdominal, diarrea persistente o ictericia. Los síntomas pueden ocurrir al nacimiento e incluso hasta varios días o semanas después del mismo. En un estudio de Peng y col. que examinó 170 casos de TB congénita entre 1946 y 2009, la edad promedio de inicio de la enfermedad fue de entre 2 y 3 semanas (media, 20 días después del nacimiento).⁽⁷⁾

Las presentaciones más precoces generalmente se asocian con cursos más severos de la enfermedad. Slattery y col describieron un reporte de caso de un neonato con TB que fue diagnosticado 2 días después del nacimiento y requirió ventilación mecánica, vasopresores, y eventualmente oxigenación por membrana extracorpórea.⁽⁸⁾

En múltiples informes de casos, la sospecha de TB congénita aumentó si un bebé con regular estado general no mejoró con antibióticos de amplio espectro, la cual es una respuesta apropiada ya que un estudio halló que el 96% de los neonatos que más tarde fueron diagnosticados con TB congénita no mejoró después de la administración de antibióticos de amplio espectro.⁽³⁾

Diar y col. describieron a un recién nacido que murió 16 días después del nacimiento luego de que no tuviera mejoría clínica con la escalada de antimicrobianos y hubiera un retraso en el diagnóstico de TB congénita.⁽⁴⁾

Peng y col. observaron que los síntomas más comunes asociados a TB congénita/perinatal informados desde 1946 hasta 2009 fueron dificultad respiratoria (70%), fiebre (70%), agrandamiento hepático y/o esplénico (67%), letargo con períodos de irritabilidad (40%), distensión abdominal (21%) y linfadenopatía local (14%).⁽⁷⁾ Los autores también informaron en algunos pacientes signos más graves que incluyen shock séptico, coagulopatía diseminada, y síndrome hemofagocítico. ⁽⁷⁾

Cerca del 30% de los niños (neonatos a 18 años de edad) afectados por la tuberculosis desarrolla signos o síntomas extrapulmonares.⁽⁹⁾

Como se describió en un informe de caso de Zak y col., un recién nacido con aumento de la circunferencia craneana y convulsiones puede tener meningitis tuberculosa; los autores describen a un paciente de 10 días que mostró letargo, fiebre, suturas craneales ensanchadas y deterioro del estado mental nacido de una madre con TB que se había reactivado antes del parto.⁽¹⁰⁾

Las presentaciones más raras de TB congénita pueden incluir retraso en el crecimiento, lesiones en la pie, y tuberculosis del oído medio (múltiples perforaciones o destrucción de la membrana timpánica, a menudo asociada con linfadenopatía cervical y purulencia).^(9)(11)

Los criterios desarrollados en 1935 por Beitzke se basaron en hallazgos de autopsias y por lo tanto rígidos. En 1994, los criterios Cantwell para el diagnóstico de TB congénita se modificaron al requerir (a) lesión por M. tuberculosis y (b) 1 de los siguientes hallazgos secundarios:

1. Complejo hepático primario (granuloma caseificante) en la biopsia

2. Lesiones de cualquier fuente (es decir, pulmonar, hepática, cutánea) en las primeras semanas después del nacimiento

3. Exclusión de la transmisión posnatal mediante una investigación exhaustiva de los contactos

4. Infección tuberculosa del tracto genital materno y/o placenta

Cuando un recién nacido es inoculado con TB por diseminación hematógena, la bacteria puede sembrarse en el hígado y formar un complejo primario con granulomas hepáticos caseificantes. A través del foramen oval permeable, las bacterias pueden entrar en la circulación sistémica; las bacterias también pueden alojarse en los pulmones al pasar del ventrículo derecho a la arteria pulmonar, conduciendo a lesiones pulmonares primarias. El líquido amniótico puede contaminarse con la bacteria de la TB si hay placentitis con un granuloma tuberculoso caseificante.

Los neonatólogos deben ser conscientes de que la TB puede ocurrir en mujeres embarazadas que parecen sanas sin un diagnóstico de tuberculosis. ⁽³⁾ En un estudio, aproximadamente el 20 % de las embarazadas con TB estaban asintomáticas, incluso durante el período posparto. ⁽⁹⁾ Por lo tanto, es necesario un alto índice de sospecha para aumentar la detección de TB congénita.

Si se sospecha que un recién nacido tiene TB y no hay diagnóstico materno, el médico debe obtener una historia clínica, social y de exposición detallada de la madre así como la detección de factores de riesgo y pruebas maternas. Los antecedentes maternos incluyen la evaluación de síntomas de TB pulmonar como fiebre, malestar general, fatiga, pérdida de peso, tos y hemoptisis.

Tos inexplicable, neumonía difícil de tratar, bronquitis, derrame pleural, enfermedad meníngea o endometritis que ocurren antes, durante o después del embarazo son todas altamente sospechosas de TB. Si hay dudas sobre la posibilidad de TB materna, los recién nacidos pueden tener restricción del crecimiento o puntajes de Apgar bajos, y la evaluación de la placenta para inflamación o patología infecciosa puede ser esclarecedora. Hageman y col. también reportaron un caso en el cual una madre fue diagnosticada con TB sólo después de que el bebé fuera diagnosticado con tuberculosis.⁽¹²⁾

Las características maternas de alto riesgo incluyen madres extranjeras nacidas en países de alta prevalencia, viajes a países de alta prevalencia, reclusas en instituciones correccionales, usuarias de drogas ilícitas, trabajadoras de la salud desprotegidas en entornos de alto riesgo, personas sin hogar, y contacto con una persona con TB contagiosa.

Como nota, las madres coinfectadas con VIH y TB no necesariamente montan una respuesta apropiada a la TB, requiriendo una evaluación más precisa de la enfermedad. Si no hay factores de riesgo maternos, se recomienda fuertemente una investigación exhaustiva de los contactos adultos.

La evaluación de los recién nacidos puede incluir una prueba cutánea de TB (es decir, prueba cutánea intradérmica de Mantoux), ensayo de liberación de interferón-Ɣ (IGRA), hemograma completo con recuento diferencial, índice de sedimentación de eritrocitos o proteína C reactiva inespecífica, pruebas de función hepática, panel de coagulación, radiografía anteroposterior y lateral de tórax, hemocultivo, recuento de células de líquido cefalorraquídeo (LCR) y tinción con cultivo de bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR), aspirados gástricos o traqueales, biopsia de lesiones cutáneas, cultivo de líquido ascítico o pleural (si hay líquido disponible), ecografía hepática y pruebas serológicas de VIH. Otras pruebas, como un análisis de orina, aunque es poco probable que arroje resultados de BAR, pueden ser útiles para eliminar otras infecciones neonatales.

Como se describió en 1980, la prueba cutánea de TB del lactante suele ser negativa inicialmente, aunque por lo general se vuelve positiva aproximadamente 3 meses después de la exposición. ⁽¹²⁾ Del mismo modo, las bajas tasas predictivas positivas han sido replicadas por otros estudios. ⁽²⁾ Además, la infección por TB puede causar inmunosupresión por sí misma, y junto con el VIH, puede generar resultados falsos negativos en una prueba de detección inicial.

Aunque complicados por problemas de confiabilidad entre evaluadores, los siguientes parámetros ayudan a interpretar los resultados de la prueba cutánea de TB, según los grupos de riesgo:

1. En personas de alto riesgo (incluyendo contacto con fuentes infectadas conocidas, radiografía(s) de tórax anormal(es), alta sospecha clínica, infección por VIH o inmunosupresión), una respuesta a la prueba cutánea de TB mayor o igual a 5 mm de diámetro se considera positiva.

2. En individuos de riesgo medio (es decir, nacimiento o origen materno en país de alta prevalencia, madre que vive en un centro de cuidados), una respuesta a la prueba cutánea de TB superior a 10 mm de diámetro es positiva.

3. Si el individuo no tiene ningún factor de riesgo, una  respuesta a la prueba cutánea mayor o igual a 15 mm de diámetro es positiva.

En los análisis de sangre, el IGRA ofrece una mayor especificidad que la prueba cutánea de TB, ya que utiliza más antígenos únicos para distinguir otras Micobacterias o el Bacillus Calmette-Guerin vaccinal. Un estudio que comparó la sensibilidad de la prueba cutánea de TB vs. IGRA en niños menores de 2 años halló una sensibilidad del 80% para la prueba cutánea de TB en comparación al 87% para el IGRA. ⁽¹³⁾ Sin embargo, en los análisis de sangre, el IGRA no distingue entre infección latente y enfermedad activa. Además, el IGRA no ha sido estudiado para su uso en lactantes inmunocomprometidos.

En la radiografía de tórax, los hallazgos más frecuentes son un patrón miliar (47%), múltiples nódulos pulmonares (11%), y neumonía lobar (12%), con hallazgos más raros de bronconeumonía, neumonía intersticial y adenopatía mediastínica. ⁽⁷⁾

Por el contrario,  solo se encontraron hallazgos radiográficos normales en el 7% de los casos de TB neonatal, y se observaron hallazgos radiográficos abdominales normales en el 11% de los casos. ⁽⁷⁾ Aunque los hallazgos radiográficos de tórax anormales puede encontrarse en neonatos con TB, algunos informes de “cambios bronquiolíticos” pueden pasar por alto la preocupación por la TB, y por lo tanto hacer perder el diagnóstico.⁽¹⁴⁾

Hallazgos de laboratorio comunes en neonatos con TB congénita incluyen leucocitosis con predominio de neutrófilos, disminución del recuento de plaquetas, elevación moderada a grave de transaminasas, y cultivos de sangre y/o aspirados gástricos positivos para BAAR.

Los valores de la velocidad de sedimentación de eritrocitos/proteína C reactiva a menudo muestran diversos grados de elevación según la severidad de la enfermedad, al igual que la prueba cutánea de TB. Los cultivos no son sólo confirmatorios, sino que también se pueden utilizar para revelar la susceptibilidad a las drogas.

Los lactantes con cultivos BAAR positivos, leucocitosis, e hipoglucemia deben generar preocupación por enfermedad más grave, incluida la meningitis tuberculosa. Como se discutió en un informe de caso de Zak y col., una concentración proteica elevada con disminución de la concentración de glucosa en LCR aumenta la preocupación por la meningoencefalitis bacteriana vs. micobacteriana.⁽¹⁰⁾ Un frotis y cultivo de LCR puede ser útil para distinguir la morfología microbiana.

El tratamiento de la TB congénita es el mismo independientemente de que se adquiera en el útero o después del nacimiento.^(11)(15) No se han realizado ensayos clínicos formales centrados en el tratamiento médico de la TB congénita; sin embargo, informes de casos han observado que los lactantes toleran regímenes similares a los utilizados para niños y adultos con TB.

Si la madre tiene TB activa no tratada, el recién nacido necesita ser evaluado en base a las siguientes recomendaciones:

1. Si el recién nacido muestra enfermedad por TB activa (es decir, evidencia de enfermedad sintomática por TB), tratar con terapia de combinación (como se describe más adelante en este artículo).

2. Si la prueba cutánea inicial de TB del recién nacido es positiva sin evidencia de TB activa, continuar con monoterapia con isoniazida durante 9 meses; si la madre tiene TB multi-resistente, se debe agregar rifampicina.

3. Si los hallazgos de la evaluación inicial del recién nacido son negativos, administrar isoniazida durante 3 meses y luego reevaluar con una prueba cutánea de TB repetida a los 3 o 4 meses.
     a. Si la siguiente prueba cutánea de TB es negativa, suspender el tratamiento.
     b. Si la prueba cutánea de TB subsiguiente es positiva, proseguir con evaluación adicional (radiografía de tórax, pruebas de aspiración, estudios de laboratorio).

4. Si los resultados restantes de la evaluación son positivos para TB, tratar con la terapia de combinación descripta en este documento.

5. Si el resultado de la evaluación restante es negativo, continuar el tratamiento con isoniazida durante otros 6 meses. Repetir la prueba cutánea para TB después de 6 a 12 meses.

> Tratamiento de la meningitis tuberculosa

Para la meningitis tuberculosa, extender la terapia de 9 a 12 meses con o sin corticosteroides (2 mg/kg por día) durante 4 a 6 semanas antes de disminuir gradualmente. (3)(10)

> Tratamiento de la tuberculosis miliar

La duración del tratamiento es similar a la de la meningitis tuberculosa; además considerar la terapia con corticosteroides.

> Terapia de combinación

Para los lactantes con TB congénita o perinatal, el tratamiento de primera línea incluye isoniazida, rifampicina, pirazinamida, y etambutol; esto también se conoce como terapia RIPE. Los agentes de segunda línea incluyen amikacina, estreptomicina, capreomicina, etionamida, fluoroquinolonas, cicloserina o ácido para-aminosalicílico.

La elección del medicamento varía según los patrones de resistencia tuberculosa.

Para la TB que causa enfermedad pulmonar o hepática, el régimen de tratamiento debe comenzar con 4 agentes de primera línea durante 2 meses, luego continuar con isoniazida y rifampicina durante los siguientes 4 a 10 meses (esta duración es según el estado clínico del lactante).

Los agentes antituberculosos específicos se describen con más detalle a continuación:

1. La isoniazida es un fármaco recetado de primera línea con efectos bacteriostáticos y bactericidas. Para los lactantes, la dosis suele ser de 10 a 15 mg/kg por día (máx. 300 mg/día) o 20 a 30 mg/kg 2 a 3 veces por semana (dosis máxima 900 mg/semana). Este fármaco es económico y está disponible por vía oral (comprimidos y jarabe) e intramuscular.

Los efectos adversos en los niños son raros, pero la isoniazida puede causar hepatitis, y por lo tanto, las pruebas de función hepática deben ser monitoreadas. Otro riesgo potencial del tratamiento con isoniazida es la neuritis periférica, secundaria a la inhibición competitiva de la piridoxina (vitamina B₆). Algunos clínicos consideran suplementar con vitamina B₆ en bebés que son pequeños para la edad gestacional o desnutridos.⁽³⁾⁽⁹⁾

2.La rifampicina es un medicamento de primera línea que se dosifica de 10 a 20 mg/kg por día (máx. 600 mg/día) o 10 a 20 mg/kg 2 veces por semana (máx. 600 mg/semana) y está disponible sólo en una formulación oral (cápsulas y jarabe). Los efectos adversos incluyen fluidos corporales de color naranja (es decir, lágrimas, saliva, orina, heces) debido a sus metabolitos. Como nota, un informe de caso describió a un lactante diagnosticado con TB congénita 5 días después del nacimiento que inicialmente mejoró con terapia combinada.⁽¹⁶⁾

Sin embargo, aproximadamente 30 días después del nacimiento, el niño desarrolló fiebre, pancitopenia y transaminitis sospechosas de ser causadas por los efectos adversos relacionados con la rifampicina. Se discontinuó la rifampicina durante 4 días y luego se reinició sin ningún resurgimiento de síntomas o preocupación.⁽¹⁶⁾

3.Pirazinamida, un fármaco bacteriostático de primera línea contra TB, se administra en dosis de 30 a 40 mg/kg (máx. 2 g/día) o 50 mg/kg 2 veces por semana (máx. 2 g/semana). Está disponible en forma oral. Aunque es raro en la dosificación pediátrica, los efectos adversos pueden incluir hepatotoxicidad y aumento de ácido úrico secundario a excreción inhibida.

4.El etambutol, un medicamento bactericida de primera línea, se dosifica a 20 mg/kg por día (máx. 2,5 g/día) o 50 mg/kg 2 veces por semana y está disponible en forma oral. Se ha reportado neuritis óptica en adultos, pero tal toxicidad se documenta con poca frecuencia en niños. Un estudio realizado en Taiwán señaló que el etambutol  generalmente no se prescribe a niños menores de 4 años debido a dicha toxicidad, pero este medicamento todavía se considera de primera línea y se prescribe en los Estados Unidos.⁽¹⁾

5.La estreptomicina, un fármaco bactericida contra la tuberculosis, suele ser un agente de segunda línea administrado por vía intramuscular a una dosis de 20 a 40 mg/kg por día (máximo 1 g/día). La evaluación de seguimiento debe incluir pruebas de función hepática y niveles de ácido úrico. Al igual que con otros aminoglucósidos, se recomienda el cribado auditivo y la monitorización de la función renal durante el tratamiento.

> Seguimiento

Generalmente se recomiendan controles mensuales para evaluar la mejoría clínica y la toxicidad del fármaco una vez que el paciente se ha estabilizado. También se recomienda el seguimiento estrecho con un equipo de infectología pediátrica, ya que puede ayudar a determinar cambios en el tipo de medicamento y la dosificación en base al crecimiento y la estabilidad clínica del lactante.

Está indicado repetir la radiografía de tórax de 1 a 2 meses después de comenzar la terapia RIPE. Algunos programas incluirán visitas domiciliarias para asegurarse de que el bebé esté recibiendo los medicamentos apropiados y para evaluación clínica continua. El seguimiento generalmente no es necesario después de la conclusión del régimen de medicamentos, excepto para aquellos con secuelas persistentes al final del tratamiento.⁽⁹⁾

> Separación madre-lactante

Si la madre tiene signos y síntomas clínicos de TB, se recomienda la separación del bebé hasta tanto la madre y el hijo hayan recibido los tratamientos adecuados durante al menos 2 a 3 semanas. Sin embargo, si la madre es negativa para TB (es decir, con TB no confirmada) o tiene TB latente (infectada, pero asintomática), la separación física no es necesaria.

Se fomenta la lactancia materna en la madre asintomática con TB que está recibiendo el régimen de medicación apropiado, a menos que ella tenga una lesión mamaria tuberculosa. Los estudios sugieren que los niveles de medicación secretados en la leche materna son bajos. ⁽¹⁷⁾ Restringir las visitas a personas infectadas y el uso correcto de medidas de contacto y ambientales, si es necesario, pueden ayudar a prevenir la transmisión a individuos no infectados. ⁽¹⁸⁾

Cuando Peng y col. estudiaron casos de TB congénita o perinatal reportados entre 1946 y 2009, identificaron varios factores como peores pronosticadores (tasa de sobrevida, valor P), incluyendo lactantes con presentación antes en lugar de más tarde de los 21 días después del nacimiento (76,6 % vs. 52,5 %, p = 0,004), presencia vs. ausencia de lesiones intracraneales (65% vs. 20,8%, p < 0,001), leucopenia vs. recuento normal de glóbulos blancos (73,6 % vs. 33,3 %, p < 0,001), y radiografías de tórax con patrones miliares/nódulos vs. sin (45,7% vs. 29,3%, p = 0,048).⁽⁷⁾

La evaluación y el tratamiento de la TB congénita deben ser fuertemente considerados en el lactante de apariencia enferma que no responde a la terapia antibiótica estándar, incluso si hay un historial negativo de TB materna o ausencia de hallazgos en el examen físico de la madre. El análisis de sensibilidad y especificidad para las pruebas de TB en el recién nacido y el lactante inmunocomprometido son importantes direcciones futuras en este campo.

La tuberculosis es una enfermedad de presentación clínica variada, muchas veces silenciosa, con tasas de prevalencia y mortalidad variables. Es importante considerar que la TB puede ocurrir en mujeres embarazadas de apariencia sana. Por lo tanto, es necesario un alto índice de sospecha para la detección de TB congénita y perinatal, sobre todo en grupos de alto riesgo o en lactantes con regular estado general que no mejoran con el tratamiento antibiótico estándar.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol