Demência prodrômica com corpos de Lewy (DCL) é um estágio de pré-demência com sinais ou sintomas indicando que a demência se desenvolverá mais tarde e engloba déficits cognitivos, sinais e sintomas motores, distúrbios do sono, disfunção autonômica e distúrbios neuropsiquiátricos.

Como essas manifestações precoces podem ocorrer ≥ 15 anos antes do início da demência, o diagnóstico precoce desta condição apresenta desafios particulares.

• Como a demência prodrômica pode se apresentar?

As características clínicas básicas desenvolvidas antes do aparecimento da demência são, geralmente, acompanhadas por distúrbios cognitivos leves. A doença de Parkinson espontânea não está presente em todos os pacientes.

Há uma progressão variável da agregação de α-sinucleína muitos anos antes que a síndrome DCL se desenvolva, e, provavelmente determina o padrão de evolução clínica precoce.

Durante o estágio de pré-demência, podem ocorrer delírio e flutuações na cognição e na excitação. Alucinações visuais (AV) podem ocorrer espontaneamente ou causadas pela doença ou medicação.

Três síndromes prodrômicas de DCL foram propostas:

1. Alteração cógnita leve (ACL)
2. Com delírio
3. De início psiquiátrico

• ACL com corpos de Lewy

LCA com corpos de Lewy (LCA-CL) requer um comprometimento cognitivo expresso pelo paciente ou por um informante ou médico que o conhece. Déficits em um ou mais domínios cognitivos que são maiores do que o esperado para a idade, que não representam baixa função cognitiva de longa data e não estão associados a doenças médicas ou neurológicas agudas são necessários.

Esses déficits cognitivos não interferem no funcionamento diário típico; deve haver uma preservação geral do nível anterior de independência com mínima interferência nas habilidades funcionais diárias.

O comprometimento cognitivo pode ainda ser categorizado em domínio único ou múltiplo, amnéstico ou não amnésico, o que ajuda a classificar subgrupos de acordo com sua relação com (1) correlatos patológicos e biomarcadores e (2) diferenças na taxa de declínio e progressão para demência.

• Apresentação cognitiva da ACL-LC

O padrão cognitivo do ACL-CL é semelhante à da DCL e inclui déficits acentuados na atenção/processamento executivo e visual, com memória relativamente preservada e menção a objetos. Prejuízos em tarefas de atenção, velocidade de processamento e fluência verbal constituem déficits atencionais/executivos, e tarefas de discriminação visual, montagem e desenho figurativo constituem déficits de percepção visual e espacial.

O padrão de desempenho do ACL-CL é melhor caracterizado como ACL não amnésico de domínio único ou multidomínio, ou ACL amnésico multidomínio, enquanto o ACL amnésico de domínio único é mais provável de representar ACL-LC. O ACL não amnésico raramente se desenvolve em doença de Alzheimer, mas está associado a um risco aumentado de transição para DCL com um risco dez vezes maior em comparação com o LCA amnésico.

Uma vez que um subconjunto substancial de pacientes com DCL tem patologia relacionada à doença de Alzheimer coexistente que pode influenciar seu perfil cognitivo, ACL-LC deve ser considerado uma parte importante do diagnóstico diferencial em indivíduos amnésicos.

• Operacionalização da ACL-LC

A identificação da ACL permite um diagnóstico de ACL-CL possível ou provável com base no número de características clínicas ou biomarcadores qualificados.

Ferramentas de diagnóstico estruturadas podem ajudar a identificar as características clínicas básicas da DCL que precedem, coincidem ou seguem o início das dificuldades cognitivas.

As flutuações cognitivas podem ser de menor amplitude ou frequência do que em doenças mais graves. As características clínicas que suportam a DCL podem ser secundárias a outras causas, o que reduz a especificidade diagnóstica.

• Alteração cógnita leve com corpos de Lewis e Alteração cognitiva leve associada à doença de Parksinon

Pode haver incerteza em decidir a melhor forma de categorizar os pacientes que têm DCL e doença de Parkinson (DP).

A adoção da regra de 1 ano semelhante àquela usada para separar a demência DCL e DP pode ser útil para distinguir alguns casos de ACL-CL e ACL-PD se o início e a ordem dos sintomas leves de parkinsonismo e comprometimento cognitivo puderem ser claramente estabelecidos.

Caso contrário, um diagnóstico inicial de doença prodrômica de CL pode ser preferível. Os déficits cognitivos do ACL-DP podem ser heterogêneos, com atenção/função executiva, habilidades visuoespaciais e memória afetadas desproporcionalmente. Semelhante ao que acontece na ACL-CL, a ACL não amnésica e a ACL amnésica multidomínio são mais comuns.

• Biomarcadores da DCL prodrômica

Medidas diretas de α-sinucleína ofereceriam um diagnóstico definitivo em um estágio inicial, mas ainda não estão validadas. Portanto, biomarcadores substitutos da doença de CL devem ser usados, como é o caso para o diagnóstico da DCL.

• Biomarcadores propostos

• Captação reduzida do transportador de dopamina (TDA) em gânglios demonstrado por SPECT ou PET: útil na discriminação de MCI de AD e sensível na distinção de ACL-LC de ACL relacionada à doença de Alzheimer.

• Confirmação polissonográfica (PSG) de sono REM sem atonia: A associação entre um provável TCR mais documentação clara do distúrbio comportamental do sono (REM) sem atonia (SRSA) na PSG indica uma alta probabilidade de uma sinucleinopatia prodrômica subjacente.

• Captação reduzida de metaiodobenzilguanidina (MIBG) na cintilografia miocárdica: Parece haver evidência suficiente de que essa captação anormal em um paciente com DCL suporta o diagnóstico de DCL prodrômico, mas estudos adicionais são necessários.

• Biomarcadores possíveis

São biomarcadores compatíveis com a doença de CL que auxiliam na avaliação, mas para os quais ainda não há evidências suficientes de sensibilidade e especificidade.

• EEG quantitativo com lentidão e variabilidade de frequência dominante: lentidão do EEG prediz demência em DP e REM; atividade de onda lenta subsequente com flutuações periódicas na faixa pré-alfa suporta DCL. Os métodos quantitativos de EEG (QEEG) mostraram que uma frequência dominante < 8 Hz e uma variabilidade de frequência dominante > 1,5 Hz são típicos de DCL, sendo preditores de progressão de ACL a DCL.

• Preservação relativa das estruturas do lobo temporal medial na imagem estrutural: a preservação do hipocampo em pacientes com ACL suporta a progressão para DCL em vez de demência pela DA com sensibilidade de 85% e especificidade de 61%.

• Afinamento insular e perda de volume da substância cinzenta: Na DCL prodrômica, ocorre afinamento da cortical insular com atrofia da substância cinzenta afetando predominantemente as estruturas cingulada anterior e frontal medial. Isso contrasta com a perda mais extensa de substância cinzenta nas regiões temporal, frontal e parietal de indivíduos com DA prodrômica.

• Baixa captação occipital na cintilografia de metabolismo/perfusão: O hipometabolismo occipital na PET juntamente com a preservação relativa do metabolismo cingulado posterior (sinal da ilha cingulada) é um biomarcador de DCL.

• Outros biomarcadores: Atualmente, não há radioligando de α-sinucleína com evidência suficiente para apoiar sua utilidade em imagens da DCL ou outra α-sinucleinopatia. A medição do CL de agregados de α-sinucleína fornece resultados preliminares encorajadores.

Outros candidatos precoces a biomarcadores diretos ou indiretos incluíram a identificação de depósitos de α-sinucleína fosforilada no tecido nervoso periférico a partir de biópsia de pele, análise da marcha e anormalidades na discriminação da visão de cores.

• DCL de início com delírio

A ocorrência de delírio (ou estado confusional agudo) como uma manifestação precoce de DCL foi descrita em vários relatos.

É importante reconhecer que a DCL pode se apresentar inicialmente como delírio porque a maioria das diretrizes para distúrbios comportamentais recomenda antipsicóticos como tratamento de primeira linha. O delírio prolongado também pode aumentar o índice de suspeita da DCL.

Em pacientes diagnosticados com delírio, uma busca cuidadosa de outras características da DCL com baixo limiar para teste de biomarcadores deve ser realizada, especialmente naqueles com delírio recorrente, inexplicável ou prolongado. A extensão em que as apresentações delirantes mostraram anormalidades de biomarcadores associadas a DCL ou outras apresentações prodrômicas da DCL não é clara.

• DCL de início psiquiátrico

Estudos anteriores sugeriram que a DCL pode se apresentar como um transtorno psiquiátrico primário. Transtorno depressivo maior e psicose de início tardio são as apresentações mais comuns. Os sintomas incluem alucinações visuais e outras modais e delírios sistematizados, como síndrome de Capgras, apatia, ansiedade e depressão.

Casos da DCL de início psiquiátrico não são facilmente diferenciados de casos de psicose de início tardio sem CL com base apenas em fenômenos psiquiátricos primários ou no perfil neuropsicológico. Embora as manifestações psiquiátricas primárias sejam frequentemente acompanhadas por déficits cognitivos leves, a avaliação cognitiva e a interpretação do desempenho podem ser difíceis quando os sintomas psiquiátricos são proeminentes.

Relatos iniciais sugeriram que a cintilografia com 123I-MIBG pode ser útil no IMIBG de início psiquiátrico, embora sejam necessários mais estudos para confirmar esses achados e determinar o valor de outros biomarcadores da DCL nesses casos. Em resumo, ainda não está claro como identificar pacientes com sintomas psiquiátricos proeminentes de início tardio que podem ter doença de CL subjacente e, posteriormente, progredir para DCL.

• Distúrbio comportamental idiopático do sono REM

É caracterizado por comportamento anormal de promulgação do sono durante o sono REM, acompanhado de perda de atonia muscular (sono REM sem atonia ou SRSA) na PSG.

Para o diagnóstico da DCL prodrômico, uma história clínica de REM é obtida a partir de uma queixa clara de uma encenação de sonho por um parceiro de cama ou outro espectador, sem evidência de distúrbios que possam mimetizar o REM.

As condições conhecidas que imitam uma REM incluem sonambulismo, falar durante o sono ou outros comportamentos decorrentes de estágios de sono não REM, apneia obstrutiva do sono, despertares confusionais ou convulsões noturnas.

Na ausência de PSG, o risco de um diagnóstico de REM falso-positivo é reduzido pelo uso de questionários de sono otimizados.

A REM é considerada idiopática até que esteja associada a outra condição neurológica em andamento, sendo a mais comum a α-sinucleinopatia (DP, ECL ou ASM). Embora possa ser uma das primeiras manifestações, não é possível distinguir claramente se uma pessoa com REM irá desenvolver primeiro demência, ou seja, evoluir para um diagnóstico primário de DCL, ou parkinsonismo, ou seja, para um diagnóstico de PDP/ASM primário. Qualquer subtipo de DCL associado à REM confirmado por PSG provavelmente representa doença de CL subjacente.

• Disfunção autonômica/anosmia e outros sintomas prodrômicos inespecíficos da doença do CL

Pacientes com DCL frequentemente relataram história de disfunção autonômica, com 25%-50% queixando-se de uma ou mais constipação, tontura ortostática, incontinência urinária, disfunção erétil, aumento da sudorese ou salivação. No entanto, como existem muitas outras causas de disfunção autonômica em idosos, esses sintomas têm baixo valor preditivo.

• Conclusão

O diagnóstico de DCL depende da identificação de características clínicas centrais totalmente expressas que podem ser leves ou ausentes no estágio prodrômico, quando a evidência de biomarcadores também pode ser mais fraca e até diferir daquela encontrada no estágio prodrômico. Vários novos biomarcadores candidatos diretos e indiretos estão em desenvolvimento.

Reconhece-se que o fenótipo clínico dos distúrbios neurodegenerativos reflete a interação entre várias patologias cerebrais e, portanto, é provável que sejam necessários vários biomarcadores de patologias individuais (por exemplo, α-sinucleína, β-amilóide e tau) ou de patologias individuais substitutos (por exemplo, imagem metabólica/EEG).

Embora as síndromes prodrômicas de 3 DCL tenham sido descritas separadamente, é improvável que sejam mutuamente exclusivas e pode haver sobreposição substancial.

Apesar dos potenciais benefícios do diagnóstico precoce, deve-se também estar ciente da importância de evitar um falso diagnóstico de DCL prodrômico com as potenciais consequências negativas que isso possa ter para um indivíduo. A validade preditiva das diferentes categorias e combinações de critérios aqui propostas precisam ser esclarecidas por estudos prospectivos antes de serem adotadas para uso clínico generalizado.

O DSM5 recomenda um diagnóstico de transtorno neurocognitivo leve (TNL) com LC "para indivíduos que apresentam as características centrais ou sugestivas em um estágio em que os déficits cognitivos ou funcionais não são graves o suficiente para atender aos critérios de DCL maior". A CID-11 adotou uma abordagem semelhante para diagnosticar TNL leve no nível sindrômico, listando tanto a doença de LC quanto a DP como possíveis causas.