Figura 1: estrutura química da cobalamina.
 

Nos alimentos, a B12 liga-se a proteínas que requerem hidrólise pela pepsina, exigindo o pH ácido do estômago.^3,4 Quando liberada, a cobalamina liga-se à haptocorrina (proteína R) produzida pelas glândulas salivares e esofágicas.^3,4

No duodeno, as proteases digerem a proteína R, permitindo a ligação da B12 ao Fator Intrínseco (FI) de Castle, uma glicoproteína sintetizada pelas células parietais do estômago, formando o complexo FI-B12. É isso que permite sua passagem para o enterócito no íleo terminal.^3,4

No enterócito, o complexo FI-B12 é capturado por endocitose mediada por outra proteína, a cubilina. A B12 é então liberada no citoplasma da célula endotelial e se liga principalmente à transcobalamina II (TC-II) e então entra pela via portal para atingir o fígado (que armazena (1000-3000 ug) e, finalmente, todos os tecidos.⁴

A absorção de B12 é realizada por mecanismo:

1. Ativo: fundamentalmente mediado por FI, cujo baixo nível de saturação permite aproveitar a ingestão de pequenas doses de B12 (2 μg).⁴
2. Passivo: IF independente, não saturável, responde por 1-2% da absorção de B12. É importante quando o FI diminui ou desaparece e explica a absorção de suplementos com altas doses orais de vitamina.⁴

A principal via de excreção é a bile e em pequena quantidade pelas fezes e urina. A maior parte da B12 é reciclada pela circulação entero-hepática.⁴

Devido ao fato de a B12 ser essencial no trofismo do sistema nervoso central e periférico e na síntese de hemácias, sua deficiência pode gerar neuropatia desmielinizante, demência, déficit cognitivo e anemia megaloblástica.⁵

A B12 participa como cofator em 2 reações enzimáticas:

1ª reação: adenosil-B12 (5-desoxiadenosilcobalamina) atua como cofator para a enzima mitocondrial metilmalonil CoA mutase, que catalisa a conversão de metilmalonil CoA em succinil CoA, etapa importante na oxidação de ácidos graxos de cadeia ímpar no ciclo de Krebs e no catabolismo de aminoácidos cetogênicos.⁵

2ª reação: metil-B12 (5-metilcobalamina) é um cofator na conversão da homocisteína em metionina, catalisada pela enzima metionina sintetase.

A metionina é necessária para a mielinização,⁵ portanto seu déficit produz alteração da sensibilidade profunda (Síndrome Cordonal Posterior).

A metionina sintetase também converte metiltetraidrofolato em tetraidrofolato, importante para a síntese de ácidos nucleicos para formar DNA. Por esta razão, a deficiência de B12 arrasta o metiltetraidrofolato (armadilha do folato), inibindo a síntese de DNA. Essa dissociação nucleocitoplasmática causa, nas células sanguíneas, anemia megaloblástica.⁵

A mais utilizada é a vitamina B12 total (Cbl total), que mede a B12 ligada às proteínas de transporte, haptocorrina e transcobalamina (HTCII), que fornece uma estimativa geral de seu estado no sangue.⁶

A holotranscobalamina (HTCII: B12 ativo) é um marcador precoce e mais eficaz do status da vitamina B12 (Cbl total) na dieta. Pode ser afetada pelo uso de contraceptivos, bem como por doenças renais ou hepáticas. O ponto de corte de suficiência para HTCII é uma concentração plasmática maior que 35 pmol/L.⁶

A deficiência total de Cbl no nível celular se manifesta através de um aumento na concentração plasmática dos produtos intermediários das vias metabólicas, nas quais participa como uma coenzima como a homocisteína (HCY) (também pode aumentar devido a deficiências de ácido fólico) e o ácido metilmalônico (MMA) urinário ou sérico, mas ambos podem estar alterados na insuficiência renal, por isso é útil avaliar a função glomerular com creatinina.⁶

Existem diferenças de critérios em todo o mundo, nos valores das determinações, para definir deficiência.⁶

Os valores de referência para homens e mulheres com mais de 18 anos variam entre 2 e 4 μg/d. A necessidade de B12 em mulheres durante a gravidez e lactação é maior do que para mulheres não grávidas.⁷ Não há recomendações especiais de ingestão para idosos, apesar da má absorção e deficiência de B12 nessa faixa etária.⁷

Tabela 1: Valores de referência dietéticos para a vitamina B12 (μg/dia)

A B12 não é sintetizada por animais, plantas ou fungos. Somente na presença de cobalto, algumas cepas de bactérias e arqueobactérias são capazes de fazê-lo.⁸ Por esta razão, a B12 só está presente naturalmente em alimentos de origem animal: fígado (principalmente fonte concentrada, pois é seu órgão de armazenamento), carnes, queijos e em pequenas quantidades em ovos, leite e iogurte. Está ausente em alimentos de origem vegetal, a menos que sejam fortificados.⁹

O rúmen de bovinos, ovinos e caprinos contém cepas bacterianas capazes de sintetizar B12, que é então absorvida no intestino e passa para os diferentes tecidos e leite. Suínos e aves, por serem onívoros, obtêm B12 de sua dieta, de modo que seu teor neste tipo de carne costuma ser menor do que na vacina.^8,10 No ambiente aquático, a B12 produzida é capturadA pelo fitoplâncton, que é consumido pelo zooplâncton e pelo resto da cadeia alimentar marinha, por isso, peixes e mariscos também são fonte de B12. Em geral, o teor de vitamina é maior em grandes peixes carnívoros do que em peixes pequenos.

Tabela 2: conteúdo de vitamina B12 nos alimentos. % VD calculado com a RDA para um adulto (2,4 ug/d) Fonte: elaboração própria com base em dados de composição de alimentos do USDA.¹¹

A Academia Americana de Nutrição e Dietética em seu documento de posição sobre nutrição vegetariana¹² indicou que alimentos fermentados, como tempeh, alga nori, spirulina, alga chlorella ou levedura nutricional não fortificada não podem ser considerados fontes adequadas ou práticas para ingestão dietética de B12.

• Crianças e adolescentes

Durante a infância e adolescência, a manutenção do estado adequado de cobalamina (B12) é importante para o crescimento e desenvolvimento. Como as manifestações precoces da deficiência não são específicas, isso pode retardar o diagnóstico.¹³

Em crianças menores de seis meses, a principal causa de deficiência é a depleção materna antes da concepção e durante a gravidez.¹⁴ Outras causas comuns são as parasitoses intestinais e as deficiências por má absorção, que aumentam com a idade. Erros inatos do metabolismo de vitaminas são raros.¹³

Os sintomas mais comuns de deficiência são geralmente hipotonia, convulsões, atraso ou regressão do desenvolvimento, movimentos anormais dos olhos, irritabilidade e, em alguns casos, atrofia cerebral.

Não existem valores de referência para adolescentes

A comparação entre vários estudos é complexa porque associam diferentes variáveis ​​sociodemográficas e antropométricas com diferentes pontos de corte e biomarcadores. Apesar disso, os dados mostrariam que as deficiências são mais acentuadas nos países em desenvolvimento do que nos países desenvolvidos.^13,14

Por exemplo, em estudo transversal realizado em Nova Delhi com 347 adolescentes entre 11 e 18 anos de famílias de alta, média e baixa renda, eles apresentaram deficiência de B12 na proporção de 47,1%, 80,7% e 87,5% respectivamente para um ponto de corte estabelecido < 200 pg/mL para cobalamina plasmática em jejum.¹⁵

Por outro lado, no estudo transversal HELENA¹⁶ realizado em 10 cidades europeias com 1051 adolescentes entre 12 e 17 anos, apenas 2% apresentavam deficiência de cobalamina com ponto de corte <149 pmol/le deficiência de 5%, usando holotranscobalamina com valor de referência <30 pmol/l.

• Gravidez

A deficiência de B12 está relacionada a gestações com má evolução, risco de parto prematuro, baixo peso ao nascer; defeitos do tubo neural e cardiopatia congênita (estes dois últimos estão associados à deficiência de folato) e, portanto, maior risco de morbidade infantil.⁴

Em uma revisão sistemática e meta-análise que incluiu dezoito estudos (11.216 observações), foram avaliadas as associações das concentrações plasmáticas maternas de B12 com o peso ao nascer da prole e a duração da gestação. Não foi observada associação linear entre os níveis maternos de B12 durante a gravidez e o peso ao nascer, mas valores de B12 inferiores a 148 pmol/L foram associados ao aumento do risco de baixo peso ao nascer. Houve associação linear entre níveis maternos de B12 e parto prematuro.¹⁷

Outra revisão sistemática e metanálise, incluindo um total de 57 artigos de prevalência e 23 artigos de baixo peso, mostrou estimativas combinadas de insuficiência de vitamina B12 de 21%, 19% e 29% no primeiro, segundo e terceiro trimestres, respectivamente, com altas taxas para o subcontinente indiano e o Mediterrâneo oriental.¹⁸ Os autores concluíram que a insuficiência de B12 durante a gravidez é comum mesmo em populações não vegetarianas e que as concentrações de B12 diminuem do primeiro ao terceiro trimestre, mas não encontraram associação consistente entre insuficiência de B12 e baixo peso ao nascer.¹⁸

• Idosos

A partir dos 60 anos, a deficiência de B12 deve-se principalmente à absorção prejudicada.^4,19 As causas mais frequentes associadas à doença inflamatória crônica do estômago (gastrite atrófica), que inclui a:^4,19

- Anemia perniciosa (Gastrite Tipo A): doença autoimune, associada à presença de autoanticorpos que se ligam ao IF, impedindo a formação do complexo IF-B12, inibindo a absorção da vitamina.^4,19

- Infecção pela bactéria Helicobacter Pylori (Gastrite Tipo B) que induz inflamação crônica do estômago que pode levar à atrofia.^4,19,20

- Má absorção de B12, considerada a principal causa de deficiência nesta população como consequência da atrofia gástrica que leva a uma diminuição progressiva na secreção de ácido clorídrico e enzimas necessárias para liberar B12 dos alimentos e devido ao supercrescimento bacteriano no intestino delgado causando má absorção de vitaminas.^4,19

Estudos recentes sugeriram que a coincidência dos níveis suprafisiológicos de folato sérico com a deficiência de B12 aumenta o comprometimento cognitivo e a anemia. Concentrações plasmáticas aumentadas de homocisteína total e ácido metilmalônico (dois indicadores funcionais do status de B12) também foram observadas. Esses dados implicaram fortemente que o folato plasmático elevado está associado à exacerbação do estado bioquímico e clínico da deficiência de B12.²¹

Há consenso internacional sobre a necessidade de garantir a ingestão adequada de B12, principalmente em idosos, no caso da fortificação com ácido fólico.²¹

Alguns medicamentos podem interferir na absorção da vitamina B12, principalmente em pessoas suscetíveis à sua deficiência, como idosos ou com distúrbios de absorção (acloridria, gastrite, gastrectomia). Estes são:

- Inibidores da bomba de prótons, antagonistas do receptor histaminérgico 2 e outros antiácidos, por reduzirem a acidez gástrica^22,23 com redução da liberação de B12 das proteínas que a transportam, causando menor absorção no íleo.²⁴ A inibição da bomba de prótons aumenta o risco de deficiência de B12 em 2-4 vezes,²⁵ o que torna necessário considerar o uso em longo prazo (3-4 anos) de antagonistas dos receptores H2 e inibidores da bomba de prótons, principalmente em pacientes com problemas prévios de desnutrição.

- Metformina: afeta a absorção de B12 no íleo, possivelmente por interferir no mecanismo cálcio-dependente relacionado ao fator intrínseco – cubilina.²⁷

- Colchicina: induz má absorção reversível de B12 por meio da redução de receptores para fator intrínseco na mucosa intestinal.²⁸

- Ácido ascórbico: doses de 0,5 g ou mais, dentro das refeições, destroem quantidades substanciais de B12 por ação direta, enquanto a ingestão de 2 g diários de ácido ascórbico foi associada a níveis séricos baixos de B12.²⁹

Os efeitos dessas interferências medicamentosas podem ser retardados entre 5 e 10 anos devido à reutilização da B12 pelo circuito entero-hepático e seu importante acúmulo no fígado.

As plantas não sintetizam ou necessitam dessa vitamina para seu crescimento, manutenção e desenvolvimento.¹⁰ Vestígios de cobalamina (<0,1 μg/100 g) podem ser encontrados em alguns vegetais, como brócolis, repolho, aspargo ou feijão.⁹ Os cogumelos da família Agariscus Bisporus contêm baixíssimas concentrações de B12 e o Shiitake, um dos cogumelos mais consumidos em dietas vegetarianas, apresenta altas concentrações, mas com grande variabilidade (5,61 ± 3,9g/100g de peso seco).^10,6

A existência desta vitamina nas plantas só pode ser explicada através de uma relação simbiótica entre elas e alguns microrganismos que sintetizam B12, como as espécies de Methylobacaterium que vivem em terra ou nas partes aéreas das plantas. As baixas concentrações e a flutuação do teor dessa vitamina nesse grupo de alimentos fazem com que não sejam consideradas fontes adequadas.¹⁰

A concentração não é o único fator a ser considerado. A recomendação de incorporar Spirulina é comum devido à sua alta concentração de B12. No entanto, como no caso de algumas espécies comestíveis de cianobactérias, predominam as formas inativas da vitamina denominadas pseudovitaminas B12 (na proporção de 80/20 (83% pseudo-B12 e 17% B12 ativo)). Essas têm menos afinidade pelo fator intrínseco e, portanto, são menos absorvidas no intestino dos mamíferos.³¹ Por esse motivo, as cianobactérias não são consideradas fontes adequadas de B12 em vegetarianos.

Há controvérsia sobre a alga nori como fonte de B12. As mais consumidas são a azul-esverdeada e a roxa das espécies Enteromorpha e Porphyra, respectivamente. Essas algas contêm altas concentrações de cobalamina variando de 32,3 a 63,6 μg/100g.³¹ Ao purificar e caracterizar a B12 neste tipo de alga seca, há grande variabilidade na literatura sobre o tipo de vitamina encontrada e as determinações utilizadas para identificá-la. Alguns trabalhos mencionaram ter detectado vitamina B12 biologicamente ativa e em outros não.³² Além disso, faltam estudos clínicos para identificar as algas como fontes alimentares dessa vitamina.

Outra crença é que alimentos fermentados, como alguns vegetais e leguminosas, podem aumentar a concentração e a biodisponibilidade de B12. No caso de vegetais como o chucrute, só é possível que o teor de B12 aumente se for inoculado com Proponiobacteria. Atualmente, a aleatoriedade dos microrganismos em alimentos fermentados pode gerar uma alta diversidade no teor da vitamina, o que dificulta sua padronização para considerá-los fontes usuais dessa vitamina.⁶

As microalgas não são uma fonte confiável de B12. Suplementos que combinam espirulina com B12 não são adequados, pois os análogos podem bloquear a ação do ativo B12.³³

A deficiência de B12 pode ser tratada com fórmulas orais ou injetáveis⁴, que são igualmente eficazes, pois não requerem fator intrínseco. Na deficiência clínica: anemia perniciosa, ou com sintomas neurológicos, 1 mg por via intramuscular é indicado diariamente por uma semana, depois 1 mg semanalmente por 4 semanas e se a causa persistir, 1mg mensalmente por toda a vida.⁴

Em pacientes com deficiências leves ou moderadas, serão utilizados alimentos fortificados e/ou suplementos orais diários.^6,19