• A síndrome do anticorpo antifosfolipídico é caracterizada por trombose recorrente (arterial, venosa, microvascular) e/ou complicações na gravidez na presença de anticorpos antifosfolipídeos persistentes (anticoagulante lúpico, anti-β2-glicoproteína 1 e anticardiolipina).

• Pode ser uma doença primária ou associada a outra doença autoimune (especialmente lúpus eritematoso sistêmico).

• O teste de anticorpos antifosfolipídeos deve ser considerado em pacientes <50 anos de idade com tromboembolismo arterial ou venoso não provocado, trombose em locais incomuns ou complicações da gravidez.

• A base do tratamento é a terapia antitrombótica, e as recomendações variam dependendo das complicações arteriais, venosas ou na gravidez.

• Se associado ao lúpus eritematoso sistêmico, a hidroxicloroquina é recomendada para profilaxia primária e secundária.

• O tratamento antitrombótico é o padrão ouro e eficaz.

• Anticoagulante lúpico ou ação da anti-β2-glicoproteína 1 isolada (maior risco de trombose do que com a presença de anticardiolipina isolada).

• Altos títulos de anticorpos (particularmente IgG).

• Positivo para múltiplos anticorpos (associado ao maior risco de trombose).

• Fatores de risco adicionais para trombose no diagnóstico (por exemplo, trombose na hipertensão, tabagismo e diabetes mellitus e para trombose venosa por hiperlipidemia).

As anormalidades hematológicas mais comumente observadas na SAF são o tempo prolongado de tromboplastina parcial ativada (que não é corrigido pela mistura com plasma normal devido à presença de um anticoagulante lúpico) e trombocitopenia leve a moderada.

Anormalidades hematológicas menos comuns são anemia hemolítica e microangiopatias trombóticas (por exemplo, púrpura trombocitopênica trombótica).

Outras características da SAF incluem disfunção cognitiva (mesmo na ausência de acidente vascular cerebral), doença renal, doença cardíaca valvular e manifestações cutâneas, como úlceras graves e necrose. Em raras ocasiões, pacientes com SAF podem apresentar simultaneamente trombose em múltiplos órgãos, denominada SAF catastrófica, que é fatal em até 50% dos pacientes se não tratada a tempo.

Não existem critérios diagnósticos para SAF, portanto, é preciso cautela ao extrapolar os critérios de classificação desenvolvidos para pesquisa para a prática clínica, pois não foram validados para uso clínico. Manifestações menos comuns da doença também não atendem aos critérios de investigação.

Suspeita-se do diagnóstico de SAF em pacientes com eventos trombóticos recorrentes ou inexplicáveis ​​ou complicações na gravidez, particularmente em pacientes jovens com doença autoimune (por exemplo, LES).

Outras características clínicas podem apoiar o diagnóstico, como a existência de Livedo reticularis ou um tempo prolongado de tromboplastina parcial ativado, de outra forma inexplicável. No entanto, outras causas de trombose, como malignidade, trombocitopenia (incluindo induzida por heparina e trombofilias), também devem ser consideradas.

O diagnóstico de SAF é estabelecido pela presença de qualquer um dos anticorpos antifosfolipídeos mencionados e pela apresentação clínica apropriada.

Os anticorpos devem estar presentes no teste repetido com um intervalo não inferior a 12 semanas, pois, em outras condições, podem aparecer de forma transitória (por exemplo, infecções). Testes para outros anticorpos antifosfolipídeos direcionados contra outros antígenos (por exemplo, anticorpos antifosfatidilserina/protrombina) permanecem controversos e não são recomendados para uso rotineiro.

Podem ocorrer resultados falsos positivos. Os anticorpos antifosfolipídeos podem estar presentes em até 12% da população geral, enquanto sua prevalência aumenta com a idade. Na ausência de SAF, anticorpos podem ser observados em infecções, uso de drogas e malignidade.

Embora se acredite que os anticorpos antifosfolipídeos sejam essenciais para o desenvolvimento de trombose na SAF, a maioria das pessoas consideradas saudáveis ​​que os possuem não desenvolve SAF, principalmente quando os anticorpos são observados isoladamente, em títulos baixos ou ausentes no reteste.

No tratamento da SAF, o hematologista deve intervir. Se estiver associada a uma doença autoimune (como LES), também pode ser tratada por um reumatologista. Por outro lado, o obstetra participará do manejo das complicações relacionadas à gravidez associadas à síndrome.

O tratamento da SAF inclui profilaxia primária para prevenir eventos trombóticos e obstétricos precoces, profilaxia secundária para eventos trombóticos venosos e arteriais, manejo de trombose recorrente e complicações obstétricas.

> Profilaxia primária

A aspirina continua sendo um tratamento controverso para prevenir um primeiro evento trombótico na presença de anticorpos antifosfolipídeos. No entanto, pode ser considerado em pacientes que têm anticorpos de alto risco (ou seja, positividade tripla ou múltipla, anticoagulante lúpico, anticorpos persistentes de título médio a alto) e se tiverem outros fatores de risco trombóticos (por exemplo, hipertensão, tabagismo, diabetes, hiperlipidemia, cirurgia recente).

Para pacientes com SAF associada ao LES, a hidroxicloroquina é recomendada, pois tem se mostrado benéfica como profilaxia primária, induzindo a redução dos episódios tromboembólicos. No entanto, o uso na SAF primária não é recomendado atualmente.

> Prevenção de trombose venosa

Em pacientes com SAF que desenvolveram trombose venosa não provocada, recomenda-se anticoagulação com heparina não fracionada ou heparina de baixo peso molecular seguida de antagonista da vitamina K (varfarina), com International Normalized Ratio (INR) alvo de 2-3.

Em 2 ensaios clínicos randomizados, altas doses de varfarina (INR 3-4) não demonstraram reduzir o risco de recorrência de eventos trombóticos venosos, mas também foram associadas a uma maior taxa de sangramento.

A anticoagulação deve ser mantida em longo prazo, pois sua suspensão está associada a alto risco de trombose recorrente. As viagens aéreas de longa distância podem exigir outras medidas para prevenir o tromboembolismo venoso (por exemplo, meias de compressão).

> Prevenção da trombose arterial

Não há consenso devido à falta de evidências de alta qualidade para o manejo ideal da SAF com trombose arterial. Devido às taxas mais altas de trombose arterial recorrente, os especialistas recomendam anticoagulação com varfarina, com INR alvo > 3,0, ou uma combinação de aspirina e varfarina, com INR alvo de 2-3.

Embora estudos de coorte sugiram uma taxa de trombose recorrente com um INR >3 alcançado com varfarina, dois ensaios clínicos randomizados não mostraram diferença na taxa de recorrência com varfarina com valores de INR mais elevados.

Dois outros estudos, um prospectivo e outro retrospectivo, mostraram menor taxa de trombose arterial recorrente com aspirina e varfarina combinadas. Outros estudos mostraram que a monoterapia com varfarina ou aspirina foi igualmente eficaz na prevenção de acidente vascular cerebral isquêmico em pacientes com histórico de acidente vascular cerebral e um anticorpo antifosfolipídeo isolado. Portanto, alguns especialistas sugeriram que os pacientes podem ser tratados apenas com aspirina, desde que não haja outras indicações para anticoagulação.

> Trombose recorrente no paciente anticoagulado

Um evento trombótico recorrente apesar da anticoagulação terapêutica é um cenário bem reconhecido, mas relativamente raro.

Não há evidências de alta qualidade para apoiar uma estratégia terapêutica. As opções potenciais incluem intensificar a terapia com varfarina para atingir um INR alvo de 3-4, adicionar aspirina (embora isso esteja associado ao aumento do risco de sangramento), adicionar hidroxicloroquina ou uma estatina, usar um anticoagulante diferente, como heparina molecular de baixo peso ou seu combinação. As estatinas têm propriedades imunomoduladoras, anti-inflamatórias e antitrombóticas pleiotrópicas, mas faltam ensaios clínicos.

> Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídico obstétrica

Quando a gravidez apresenta complicações obstétricas e trombóticas, o tratamento atualmente recomendado é aspirina em baixas doses e doses terapêuticas de heparina de baixo peso molecular. No entanto, até 20% das gestações são malsucedidas apesar do tratamento. Os fatores de risco para uma gravidez malsucedida são: tripla positividade para anticorpos antifosfolípides, doença autoimune associada e manifestações trombóticas.

As SAF obstétricas são tratadas com hidroxicloroquina, prednisolona em baixa dose até 14 semanas de gestação, imunoglobulina, plasmaférese e imunoadsorção. Portadores assintomáticos são candidatos à tromboprofilaxia pós-parto, dado o risco aumentado de trombose nesse período. A aspirina em baixas doses tem sido usada como profilaxia primária em pacientes com anticorpos antifosfolípides, mas não há dados claros sobre isso.

> Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídico catastrófica

A SAF catastrófica é caracterizada por múltiplos trombos com resposta inflamatória sistêmica e alta taxa de mortalidade. Devido à raridade dessa condição e à alta taxa de mortalidade, não existem ensaios controlados avaliando o tratamento ideal.

Uma revisão retrospectiva do Registro Internacional de Pacientes com SAF Catastrófica constatou que anticoagulação, esteróides em altas doses, plasmaférese e/ou imunoglobulinas (terapia tripla) tiveram a maior taxa de sobrevida e, portanto, este é o tratamento recomendado para SAF catastrófica, embora com pouco certeza.

> Anticoagulantes orais diretos

Não há evidências suficientes para fazer recomendações sobre o uso de anticoagulantes orais diretos na SAF.

Dois ensaios clínicos randomizados avaliaram seu uso na SAF. Um deles comparou a rivaroxabana com a varfarina, usando a variação percentual média na geração de trombina, um marcador de hipercoagulabilidade, como medida de desfecho primário, e descobriu que a rivaroxabana é inferior à varfarina na inibição da geração de trombina.

O exame das taxas de tromboembolismo venoso, como medida de desfecho secundário, não mostrou diferença entre as 2 intervenções, nem diferença nos eventos adversos.

O outro estudo, que examinou a trombose como desfecho primário em uma população de alto risco (tripla positividade para anticorpos antifosfolipídeos), foi interrompido precocemente devido a uma maior taxa de eventos trombóticos arteriais no grupo tratado com rivaroxabana. Existem ensaios em andamento avaliando outros anticoagulantes orais diretos, como o apixabano.

A pesquisa sobre terapias imunomoduladoras está aumentando devido aos mecanismos imunológicos envolvidos na SAF. Os resultados de testes em camundongos sugeriram que a inibição de células B está envolvida.

Uma série de casos piloto de fase 2 aberta de 19 participantes que receberam rituximabe sugeriu que a droga pode ser o tratamento de manifestações não trombóticas (por exemplo, úlceras cutâneas, disfunção cognitiva).

Outra revisão de uma série de casos de 24 pacientes que receberam rituximabe também observou melhorias variáveis ​​em úlceras cutâneas, trombocitopenia, disfunção da válvula cardíaca e disfunção cognitiva, bem como em 2 pacientes com trombose. Os principais eventos adversos incluíram complicações infecciosas. A ativação do complemento também demonstrou iniciar e amplificar o SAF.

Existem relatos de casos descrevendo o uso de eculizumab, um anticorpo monoclonal C5, para o tratamento da SAF. Foi usado com sucesso como tratamento para microangiopatia trombótica após transplante renal em pacientes com história de LES e microangiopatia trombótica renal e como profilaxia para microangiopatia trombótica recorrente após transplante. O principal risco é a infecção por organismos encapsulados e, portanto, os pacientes devem ser imunizados contra Neisseria meningitidis.