Resumo

O estresse psicossocial tem um impacto profundo no bem-estar e na saúde. A resposta ao estresse está principalmente associada à amígdala, uma estrutura crucial do sistema de defesa do medo, essencial para a cognição social e regulação emocional. Estudos recentes de neuroimagem mostraram como o aumento da atividade metabólica na amígdala aumenta a inflamação e leva à doença cardiometabólica.

O desenvolvimento de estratégias terapêuticas depende da compreensão dos fatores que ativam o sistema de defesa do medo e dos mecanismos moleculares subsequentes que traduzem o estresse emocional em dano celular. O medo das emoções como consequência do trauma de apego é o gatilho mais importante da ativação mal-adaptativa do sistema de defesa do medo. As principais vias moleculares são mielopoiese aprimorada e expressão gênica pró-inflamatória aumentada, resistência a glicocorticóides e insulina e estresse oxidativo.

As estratégias terapêuticas podem se beneficiar de abordagens holísticas. A psicoterapia pode reduzir a ativação mal-adaptativa aumentada do sistema de defesa do medo. Intervenções biológicas podem amortecer os efeitos prejudiciais do estresse oxidativo no corpo.

Introdução

Tornou-se comum que o estresse mental é prejudicial à saúde e sabe-se que as pessoas com transtornos mentais têm maior risco de desenvolver doenças cardiometabólicas e uma expectativa de vida significativamente reduzida. A revisão de Kerahrodi e Michal (2020) demonstrou que o estresse mental é causado pela ativação mal-adaptativa do sistema de defesa do medo e destacará o papel das emoções, que são o principal sistema de motivação e regulação inata em humanos.

1. Primeiro, os autores forneceram uma visão geral do sistema de defesa do medo e do papel central da amígdala.
    
2. Segundo, descreveram como a ativação do sistema de defesa do medo leva à inflamação.
    
3. Terceiro, demonstraram os gatilhos mais importantes do sistema de defesa do medo.
    
4. Quarto, descreveram os caminhos da ativação da amígdala ao estresse oxidativo.
    
5. Quinto, mapearam as implicações clínicas e sociais

A amígdala e o sistema de defesa de medo

O sistema de defesa do medo é um sistema inato que monta respostas defensivas típicas da espécie, programadas para responder a ameaças que promovem a sobrevivência. A ativação do comportamento defensivo começa com uma reação de excitação processada pela amígdala que ocorre sem percepção consciente. A percepção consciente dessa reação é a sensação de ansiedade (por exemplo, tensão muscular no pescoço, sudorese, aumento da frequência cardíaca, hiperventilação, vasoespasmo com as mãos frias).

Lutar ou fugir representam respostas ativas (em humanos, por exemplo, ficar com raiva e falar ou se tornar submisso).

O congelamento é um estado de imobilidade atenta, que permite que o mamífero examine o ambiente e se prepare para reações de luta ou fuga (por exemplo, estado de alerta aprimorado com tensão corporal ativada). Em situações de ameaça inevitável, os mamíferos reagem com imobilidade tônica. Essa defesa terminal tem a função de desativar o reflexo assassino do predador quando o mamífero fica preso.

Nos humanos, essa defesa é caracterizada por experiências de dormência, medo, distorções perceptivas, como desrealização e despersonalização, e desesperança. Uma resposta de defesa semelhante é a imobilidade colapsada (em humanos, por exemplo, desmaios induzidos pelo medo devido à hipóxia cerebral).

A resposta final é a imobilidade quiescente, que ocorre após períodos de estresse agudo quando o mamífero retornou a um ambiente seguro e está servindo para se recuperar. Essa resposta defensiva é o mecanismo cerebral subjacente para condições clínicas, como síndromes de dor crônica ou exaustão prolongada.

Essas reações de defesa têm vias neuro-humorais específicas envolvendo a amígdala, o hipotálamo, a substância cinzenta periaquedutal e os núcleos simpático e vagal.

O sistema de defesa do medo desadaptado e a ansiedade desregulada constituem a base psicofisiológica dos transtornos mentais comuns.

Desencadeantes do sistema de defesa de meso e papel das emoções

Estímulos inatos ou ameaças externas podem desencadear o sistema de defesa do medo. Em humanos, por exemplo, a exposição a ruídos ou estímulos auditivos aversivos representa um estímulo natural que ativa a amígdala.

A exposição a estressores psicossociais, como áreas residenciais pobres e de baixa renda, são ameaças externas generalizadas que ativam o sistema de defesa do medo com efeitos deletérios sobre a saúde e a sobrevivência.

No entanto, em humanos, os gatilhos dependentes da experiência são de particular importância para a ativação do sistema de defesa do medo. O mecanismo subjacente é chamado de defesa pavloviana ou condicionamento do medo: estímulos insignificantes tornam-se sinais de ameaça quando ocorrem ao lado de ameaças biologicamente significativas.

Nos humanos, mais do que em outras espécies, o desenvolvimento do cérebro é prolongado para permitir a adaptação ideal por meio da aquisição de comportamentos complexos. As experiências de apego com os pais desempenham um papel crítico na aquisição de comportamentos cognitivos e afetivos complexos e desempenham um papel único no condicionamento do medo.

Assim, as adversidades precoces do cuidador como abuso (físico, emocional, sexual) ou negligência das necessidades emocionais do bebê (por exemplo, devido a transtornos mentais dos pais ou perdas precoces de cuidadores ou adversidades sociais) são estressores muito poderosos para o desenvolvimento neurológico.

Esses efeitos são particularmente processados ​​pela amígdala e pelo córtex pré-frontal medial (mPFC). O CPFm é uma estrutura cerebral importante para a cognição social e a regulação das emoções e do comportamento.

Durante o desenvolvimento humano, a amígdala e o mPFC estão formando ricas interconexões. De fato, as experiências de apego seguro durante a infância estão associadas a uma maturação mais adaptativa da conectividade amígdala-mPFC e volumes menores da amígdala em comparação com experiências de apego inseguro.

O trauma de apego prediz o aumento do volume da amígdala na idade adulta e resulta no aumento da resposta da amígdala a estímulos salientes. Nesse contexto, é fundamental reconhecer que a relação de apego entre bebês e pais é regulada por emoções básicas, como alegria, tristeza, raiva, nojo, surpresa e medo.

As emoções são o principal sistema motivacional do ser humano.

Os bebês, incapazes de falar, se comunicam com seus pais por meio da expressão de seus sentimentos. As emoções são reguladores intra e interpessoais. A raiva, por exemplo, inicia tipos de comportamento autoafirmativo do bebê para o pai. As respostas adaptativas dos pais ao bebê zangado aumentarão a autoeficácia e a confiança do bebê na figura de apego.

No entanto, a reação dos pais também pode resultar no condicionamento do medo da emoção "raiva". Imagine que o pai reaja com ansiedade ou assuste o bebê tornando-se agressivo ou retraído, então a emoção da raiva se torna um sinal de ameaça para o bebê.

Devido à imensa dependência da figura de apego, o motivo mais crucial do bebê é manter o vínculo com o pai e evitar qualquer comportamento que possa comprometer o vínculo com o pai. Os transtornos mentais são o resultado de tais fobias afetivas aprendidas e a evitação ou defesa de tais emoções na idade adulta.

Como as emoções são o sistema motivacional básico dos seres humanos, o medo condicionado das emoções e a defesa contra os sentimentos tem um impacto profundo no desenvolvimento da identidade, autorregulação e habilidades interpessoais.

Um marcador crucial da saúde mental, portanto, é a capacidade de experimentar e expressar de forma adaptativa toda a gama de emoções.

É importante notar que muitos comportamentos não saudáveis, como fumar, por exemplo, são uma forma de lidar com uma ativação mal-adaptativa do sistema de defesa do medo.

Ativação e inflamação da amigdala

Estudos de imagem recentes demonstraram, pela primeira vez, como a ativação do sistema de defesa do medo baseado na amígdala leva à doença somática.

No primeiro estudo, Tawakol et al. (2017) demonstraram usando tomografia por emissão de pósitrons com 18F-fluorodesoxiglicose que o aumento da atividade metabólica da amígdala previu o desenvolvimento independente e robusto de eventos de aterosclerose e doenças cardiovasculares.

A atividade metabólica tonsilar foi ainda correlacionada com o nível de estresse auto-relatado, e o estresse percebido foi associado a medidas de inflamação. O aumento da atividade metabólica induzida pela amigdalina através das vias do sistema nervoso simpático, ativação da medula óssea e, portanto, aumento da liberação de células inflamatórias como consequência do aumento da inflamação vascular.

As mesmas vias foram elucidadas em uma amostra de pacientes com psoríase, uma doença inflamatória crônica da pele: o aumento da atividade metabólica da amígdala levou à ativação do sistema hematopoiético com aumento da liberação de monócitos ativados que estimulam a inflamação e a aterosclerose.

Outros estudos de neuroimagem mostraram que a atividade da amígdala estava associada à adiposidade visceral basal, bem como ao aumento da adiposidade visceral e ao desenvolvimento de diabetes mellitus independente da adiposidade. Novamente, esses efeitos prejudiciais à saúde foram mediados principalmente por um aumento na leucopoiese pró-inflamatória induzida pela ativação do sistema de defesa do medo.

Ativação da amigdala e estresse oxidativo

A cascata neuroquímica induzida pela ativação mal-adaptativa do sistema de defesa do medo relacionado à amígdala pode ter consequências duradouras, como inflamação, aterosclerose, alterações na sensibilidade à insulina e doenças cardiovasculares. A ativação crônica da amígdala leva à ativação do sistema nervoso simpático (SNS) e do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) (Fig. 1).

Figura 1: A ativação crônica da amígdala leva à ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPAA), bem como à ativação do sistema nervoso simpático (SNS). A ativação do SNS leva à secreção de renina e liberação de angiotensina II (ATII). ATII ativa NOX2 (NADPH oxidase 2) nas células endoteliais, levando ao estresse oxidativo. Isso pode causar o desacoplamento da óxido nítrico sintetase endotelial (eNOS). O estresse oxidativo nas células endoteliais ativa o NF-kB (fator nuclear k-potenciador da cadeia leve de células B ativadas), levando à indução de moléculas de adesão que levam à inflamação vascular. O eixo HPAA é mediado por CRF (fator liberador de corticotropina), ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) e corticosteróides. Quando estimulado, o eixo HPA libera rapidamente glicocorticóides (GC). O GC aumenta a expressão de NOX1 (NADPH oxidase 1) nas células musculares vasculares. GC e NA (Norepinefrina) podem levar à diminuição da sensibilidade à insulina. O esquema foi adotado em parte por Li et al. Br J Pharmacol. 2019 (Li, Kigallen e Münzel, 2019).

O sistema nervoso simpático, o estresse oxidativo e os monócitos pró-inflamatórios

A ativação do SNS na liberação rápida de adrenalina e noradrenalina, principalmente pela medula adrenal. O SNS estimula a secreção de renina e a produção de angiotensina II (ATII). A NADPH oxidase (NOX2) nas células endoteliais é ativada pela ATII, levando ao estresse oxidativo.

O termo estresse oxidativo é comumente definido como um excesso de fatores pró-oxidativos, espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio (RNS) sobre antioxidantes. Altas concentrações de ROS e RNS, e baixa capacidade antioxidante, podem danificar vários componentes celulares. A consequência é um sofrimento celular grave com função celular prejudicada e morte celular.

O NOX2 ativado pode induzir o desacoplamento da oxidase nítrica endotelial (eNOS). O desacoplamento da eNOS leva à redução da produção de NO. Além disso, a norepinefrina aumenta a expressão de NOX e promove a adesão de células imunes à parede vascular. A infiltração de células imunes causa estresse oxidativo vascular através da atividade de NOX2.

Além disso, a sinalização de ROS ativa fatores de transcrição, levando à expressão de vários genes envolvidos na ação supressora de tumor e antioxidante. Por exemplo, a sinalização de ROS pode aumentar a expressão do fator nuclear kappa B (NF-κB). O NF-κB regula a expressão de quase 500 genes diferentes, incluindo enzimas, por exemplo, NO sintase induzível (iNOS), citocinas e fator de necrose tumoral (TNF).

O NF-κB pode ser ativado transitoriamente por vários estímulos, como exposição aguda ao álcool, fumaça de cigarro, estresse fisiológico, mas também por estresse mental levando a respostas neuroinflamatórias em camundongos, representando um "sensor de estresse".

A ativação do SNS aumenta a monocitopoiese na medula óssea, resultando na expansão de monócitos pró-inflamatórios. Além disso, a inflamação crônica leva a uma mudança na topografia hematopoiética da medula óssea para o baço. A migração de células progenitoras hematopoiéticas da medula óssea para a periferia contribui para o aumento da produção de leucócitos.

Dados acumulados sugerem que o estresse psicossocial e um estilo de vida pouco saudável iniciam o deslocamento de células-tronco hematopoiéticas e a liberação de progenitores da medula óssea para a periferia.

Além disso, o aumento da atividade do sistema nervoso simpático diminuiu a expressão da quimiocina C-X-C 12 (CXCL12) no nicho de células-tronco hematopoiéticas e aumentou a produção de neutrófilos e monócitos em camundongos expostos ao estresse. Isso levou a uma extensa liberação de leucócitos inflamatórios na circulação e promoveu inflamação da placa aterosclerótica.

O eixo HPA e glicocorticóides

A cascata do eixo HPA é altamente eficaz na manutenção da alostase e adaptação a estímulos estressantes.

Na depressão, a atividade do eixo HPA está associada à hipercortisolemia e redução do feedback inibitório. Em indivíduos solitários, a ativação do eixo HPA é um achado consistente. O eixo HPA é mediado pelo fator liberador de corticotropina (CRF), hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Quando estimulado, o eixo HPA libera rapidamente altas concentrações de hormônios glicocorticóides do estresse, resultando em aumento do metabolismo celular e formação espontânea de radicais de oxigênio e nitrogênio.

A liberação de glicocorticóides segue um ritmo circadiano, com níveis mais altos pela manhã e níveis mais baixos à noite. Os glicocorticóides governam a função fisiológica, incluindo imunidade, sensibilidade à insulina, atividade cardiovascular, processos reprodutivos, neurodegeneração e apoptose.

A manutenção a longo prazo de um estado defensivo mal-adaptativo pode levar à hipersecreção de glicocorticóides e desregulação da função do receptor de glicocorticóides (GR), incluindo degradação do GR, interrupção da translocação do GR, DNA de ligação ao GR e alterações no estado de fosforilação do GR. Descobertas anteriores sugerem que os receptores de glicocorticóides podem se translocar para as mitocôndrias e modular a expressão gênica mitocondrial.

A resistência aos glicocorticóides pode ser potencializada por citocinas inflamatórias. A regulação da função mitocondrial pela corticosterona está associada à neuroproteção. O tratamento com doses baixas de corticosterona teve um efeito neuroprotetor. O tratamento com altas doses de corticosterona foi tóxico para os neurônios corticais. A regulação da função mitocondrial neuronal por esteróides também está relacionada à neuroproteção e plasticidade sináptica.

A liberação endógena de CRF pode ser medida na amígdala durante o estresse. Ações ansiolíticas potentes são observadas quando antagonistas do receptor de CRF são administrados na amígdala. Neurônios contendo CRF da amígdala podem ser modulados diretamente por alterações nos glicocorticóides circulantes via receptores de glicocorticóides, que são expressos em neurônios contendo CRF da amígdala.

Os transtornos mentais estão associados com o estresse oxidativo

Os transtornos mentais estão associados com inflamação aumentada.

Essa relação foi demonstrada para transtornos de ansiedade (transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno do pânico e transtornos fóbicos), transtornos de sintomas somáticos e, particularmente, para depressão maior. Em pacientes depressivos, a inflamação está associada a alterações neuroquímicas, neuroendócrinas e comportamentais.

O NOX2, como fonte essencial de estresse oxidativo, está associado ao estresse severo da vida. Além disso, existe uma correlação negativa entre depressão e status antioxidante. Efeitos do tipo antidepressivo podem ser induzidos reduzindo os níveis de NO ou bloqueando a síntese de NO no cérebro.

Em pacientes com transtorno depressivo maior, o tratamento a longo prazo com drogas antidepressivas teve efeitos positivos no dano oxidativo e no perfil inflamatório, bem como nas atividades de enzimas antioxidantes.

A psicoterapia também pode modular o estresse oxidativo em pacientes com depressão maior. O tratamento reduziu os níveis basais de NO sérico aumentado para valores próximos aos do grupo controle saudável. Além disso, a psicoterapia, por meio da rotulagem de afeto (colocar os sentimentos em palavras), pode diminuir a ansiedade.

Em conjunto, a ativação crônica do sistema de defesa do medo leva à ativação do SNS e do eixo HPA. Isso leva ao desacoplamento da eNOS, alterações na sensibilidade do GC e aumento da monocitopoiese na medula óssea, inflamação crônica e doenças relacionadas (aterosclerose, obesidade, diabetes).

Implicações clínicas e sociais

No nível populacional, ações para superar as disparidades sociais e aumentar ambientes saudáveis ​​e seguros representariam medidas para reduzir a ansiedade, a inflamação e o estresse oxidativo. Outras abordagens baseadas na população são medidas legislativas para promover a nutrição antioxidante e um estilo de vida fisicamente ativo, conforme recomendado por diretrizes recentes.

Existem muitas intervenções baseadas em evidências para melhorar a adaptabilidade do sistema de defesa do medo, melhorar a saúde emocional e melhorar o estilo de vida, variando de cuidados intensivos de saúde mental, psicoterapia e meditação de atenção plena para melhorar o autocuidado e o relaxamento.