Acción de los antidepresivos sobre la neurogénesis en personas adultas

En este trabajo la hipótesis que guía la revisión de recientes artículos de investigación básica y clínica es que la depresión puede ser efecto de la exposición crónica al estrés, que a su vez conduce a la disfunción celular. Un aspecto de esta disfunción es un decremento en la neurogénesis del hipocampo de la persona adulta. Según esta hipótesis, los cambios inducidos por el estrés llevan a una pérdida neta de la plasticidad sináptica, que puede manifestarse en sintomatología depresiva. Así, uno de los mecanismos de acción de los fármacos antidepresivos (AD) podría ser el incremento de la proliferación celular, revirtiendo de este modo el efecto del estrés crónico. 

Neurogénesis y proliferación celular. Se ha identificado proliferación celular y neurogénesis en el gyrus dentado de animales adultos de diferentes especies, incluyendo, entre otros, ratas, primates y humanos. Las células que proliferan maduran y se convierten en neuronas, y efectúan conexiones sinápticas funcionales con el circuito hipocámpico. La autora advierte, no obstante, que a pesar que la neurogénesis del hipocampo ha sido demostrada en casi todas las especies investigadas incluidos los primates, se están realizando investigaciones adicionales y no hay acuerdo entre investigadores prominentes acerca de la proliferación celular y la neurogénesis en las áreas corticales. Aclara la autora que aunque los efectos de los AD no se limitan al hipocampo, la presente revisión se circunscribe a la neurogénesis y la proliferación celular en el hipocampo.

Estrés y neurogénesis. Son diversas las variables que influyen en la neurogénesis y la proliferación celular en el hipocampo del adulto, tales como edad, género, tensión, hormonas, factores ambientales, ejercicio físico y ejercitación mental. Los resultados más consistentes al respecto son los relativos a los efectos negativos del estrés en la proliferación celular y la neurogénesis. En los trabajos de Pham et al. (2003) se demuestra que en la rata un estrés limitado afecta negativamente la proliferación celular, y que para un descenso en la regulación es necesario un período más prolongado. Estudios realizados con pequeños roedores y aves mostraron que la exposición crónica al estrés psicosocial produce una disminución en la proliferación celular, aunque no pareciera que esto se traduzca siempre en una disminución en la neurogénesis. También ha sido mostrado que el estrés afecta la supervivencia de las células, aunque pareciera que sucede en caso de una exposición prolongada al estrés.

La autora refiere diversas hipótesis que intentan explicar los mecanismos mediante los cuales el estrés crónico regula la neurogénesis:

· El efecto cumulativo del estrés en la proliferación, la neurogénesis y la supervivencia celular produce los cambios en la remodelación dendrítica que podría ser responsable de la patofisiología del trastorno depresivo crónico.
· El estrés prenatal, entre otros factores, produce una disminución de la proliferación celular en la rata adulta, efecto éste relacionado con el sexo: la incidencia de la depresión es mayor en las hembras que en los machos, y se ha visto que el estrógeno es un regulador de la proliferación celular.
· Además del efecto en el hipocampo, el estrés reiterado resulta en una atrofia y una reducción de la arborización dendrítica de las neuronas piramidales CA3. Tanto McEwen (2001) como Sapolsky (2000) propusieron que el efecto del estrés en las células granuladas del gyrus dentado, así como en las neuronas piramidales CA3 pueden ser el resultado de la hipersecreción de glucocorticoides (GCs) como la corticoesterona (CORT) y la sobreproducción de aminoácidos excitatorios.

Los paradigmas del estrés mencionados hasta acá aumentan los niveles de CORT en animales que no sufren otra afección, por lo que se infiere que el aumento en CORT inducido por el estrés podría ser el responsable de la disminución en la  proliferación celular. Subraya la autora que aunque el estrés disminuya, la proliferación celular no es la única explicación de la patofisiología de la depresión y los síntomas depresivos, ya que estrés y depresión se interrelacionan de manera multifacética y hasta ahora no del todo desentrañada. La predisposición genética jugaría también un papel en la vulnerabilidad al estrés.

Antidepresivos y neurogénesis. El tratamiento con AD incrementa la proliferación celular y la neurogénesis, como se ha visto en estudios realizados con algún fármaco específico de cada una de las siguientes familias: un ISRS, un IMAO, un inhibidores específico de la recaptación de la norepinefrina y un inhibidor de la fosfodiesterasa-IV, al tiempo que se ha visto que es necesario un tratamiento prolongado para que haya proliferación celular (suele observarse recién a partir de los 14 días), que se corresponde con el tiempo necesario para que se haga manifiesta la acción terapéutica de los AD. Asimismo, en la rata adulta, el electrochoque incrementa también la proliferación celular. En cambio, no se ha observado que la estimulación magnética transcraneal tenga efecto alguno.       

En su conjunto, los datos obtenidos en múltiples investigaciones indican que los AD aumentan la neurogénesis por la acción de los AD sobre la proliferación y la supervivencia celular. El tratamiento antidepresivo aumenta la cantidad de células nacidas en el hipocampo (proliferación) y la mayoría de esas células se diferencian