Miastenia gravis

Introducción

La miastenia gravis (MG) es el trastorno más común que afecta la unión neuromuscular (UNM) de los músculos esqueléticos. La presentación clásica es una debilidad fluctuante que es más prominente por la tarde. Por lo general, afecta los músculos de los ojos, la garganta y las extremidades. La transmisión reducida de impulsos eléctricos a través de la unión neuromuscular debido a la formación de autoanticuerpos contra proteínas específicas de la membrana postsináptica provoca en consecuencia debilidad muscular. Una amplia variedad de condiciones pueden precipitar la MG, como infecciones, inmunizaciones, cirugías y medicamentos.

La miastenia gravis provoca un número importante de complicaciones. Estas incluyen crisis miasténica, una parálisis respiratoria aguda que requiere cuidados intensivos, así como eventos adversos debido al tratamiento con medicamentos a largo plazo, como infecciones oportunistas y neoplasias malignas linfoproliferativas.

Es necesaria una comprensión completa de los mecanismos fisiopatológicos, las manifestaciones clínicas, las estrategias de tratamiento y las complicaciones de la miastenia gravis para mejorar la atención y los resultados del paciente.

Etiología

La miastenia gravis, similar a otros trastornos autoinmunes, ocurre en individuos genéticamente susceptibles.

Los factores precipitantes incluyen afecciones como infecciones, inmunizaciones, cirugías y medicamentos.

Las proteínas comúnmente implicadas en la unión neuromuscular (UNM) contra las cuales se producen autoanticuerpos incluyen los  receptores nicotínicos de acetilcolina (n-AChR),  la quinasa específica del músculo (MuSK)  y  la proteína 4 relacionada con la lipoproteína (LPR4).  El complejo proteico Agrin-LRP4-MuSK es esencial para la formación y el mantenimiento de NMJ, incluida la distribución y agrupación del AChR. [1]  Aproximadamente el 10% de los pacientes con MG tienen un timoma y está implicado en la producción de autoanticuerpos. [2]

Clasificación de la miastenia gravis

Dependiendo del tipo de características clínicas y del tipo de anticuerpos involucrados, la MG se puede clasificar en varios subgrupos. Cada grupo responde de manera diferente al tratamiento y, por lo tanto, tiene un valor pronóstico: [3]

• MG de inicio temprano: edad de inicio menor de 50 años con hiperplasia tímica.
• MG de inicio tardío: Edad de inicio mayor a 50 años con atrofia tímica.
• MG asociada a timoma.
• MG con anticuerpos anti-MuSK
• MG ocular: síntomas solo de los músculos perioculares
• MG sin anticuerpos AChR y MuSK detectables

Epidemiología

La miastenia gravis tiene una prevalencia de 20 por 100.000 habitantes en los EE. UU. Exhibe predominio femenino en los menores de 40 años y predominio masculino en los mayores de 50 años. La MG infantil es bastante poco común en las poblaciones occidentales, pero es prevalente en los países asiáticos, afectando alrededor del 50% de los pacientes menores de 15 años. Suelen presentarse con síntomas de debilidad de los músculos extraoculares. [4] [5]

Fisiopatología

Los mecanismos fisiopatológicos de la MG dependen del tipo de anticuerpos presentes.

En  la MG n-AChR,  los anticuerpos son del subtipo IgG1 e IgG3. Se unen al receptor n-ACh presente en la membrana postsináptica de los músculos esqueléticos y activan el sistema del complemento que conduce a la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC). El MAC provoca la degradación final de los receptores. También pueden actuar bloqueando funcionalmente la unión de la ACh a su receptor o mejorando la endocitosis del receptor de n-ACh unido al anticuerpo.

En  MusK MG  y  LPR4 MG, los anticuerpos son del subtipo IgG4 y no tienen la propiedad activadora del complemento. Se unen al complejo proteico Agrin-LRP4-MuSK en la NMJ, cuya función principal es el mantenimiento de la unión neuromuscular (UNM), incluida la distribución y agrupación del receptor n-ACh. La inhibición del complejo conduce a una reducción del número de receptores de n-ACh. [6] [7]  La ​​ACh liberada en la terminal nerviosa, a su vez, es incapaz de generar el potencial postsináptico necesario para generar un potencial de acción en el músculo debido a un número reducido de receptores n-ACh que conducen a los síntomas de debilidad muscular. La debilidad es más pronunciada con el uso repetido de un grupo de músculos, ya que provoca el agotamiento del almacén de ACh en la UNM.

Histopatología

Los hallazgos histopatológicos en MG difieren según el tipo de anticuerpos presentes.

Músculo: en n-AChR MG, los músculos muestran cambios atróficos significativos, mientras que, en MuSK MG, hay cambios atróficos musculares mínimos y anomalías mitocondriales significativas (características gigantes, inflamadas y degenerativas). Las diferencias sugieren diferentes mecanismos fisiopatológicos de los dos subtipos de MG. La atrofia neurogénica parece ser prominente en la MG n-AchR, mientras que las anomalías mitocondriales en la MG MuSK. [8]

Timo: en n-AChR MG, el timo muestra hiperplasia epitelial y afectación extraparenquimatosa con áreas de células T y centros germinales (GC). En MuSK MG, el timo muestra cambios relacionados con la edad y los cambios hiperplásicos son muy poco comunes. En la MG seronegativa, se pueden observar infiltrados en la mitad de los pacientes. [9]  Estos hallazgos de hiperplasia epitelial tímica e infiltrado de células T sugieren que el timo está involucrado en la producción de autoanticuerpos contra las proteínas musculares.

Historia y exploración física

La característica clínica distintiva de la MG es la debilidad muscular fluctuante que varía en gravedad, empeora con la actividad física y mejora con el reposo. Puede ser precipitada por una amplia variedad de factores como infecciones, cirugía, inmunizaciones, calor, estrés emocional, embarazo, medicamentos (comúnmente aminoglucósidos, fluoroquinolonas, betabloqueantes, agentes bloqueantes neuromusculares) y empeoramiento de enfermedades médicas crónicas.

En la anamnesis, se debe preguntar a los pacientes sobre el momento de los síntomas, a qué hora del día suelen aparecer los síntomas, así como sobre la mejoría con el reposo. Indagar sobre signos sutiles como tos después de tragar, aumento del tiempo para terminar de comer, ronquera de la voz, fácil fatiga al subir escaleras y errores lentos y frecuentes al escribir o mecanografiar; estos síntomas son más prominentes al final del día o del turno de trabajo.

Los síntomas más comunes incluyen los siguientes:

Debilidad de los músculos extraoculares: alrededor del 85% de los pacientes la tendrán en la presentación inicial.

Las quejas comunes de los pacientes incluyen diplopía, ptosis o ambas. Estos síntomas pueden progresar y causar MG generalizada que afecta los músculos bulbares, axiales y de las extremidades en el 50% de los pacientes en dos años. [10]

Debilidad del músculo bulbar: Esta puede ser la presentación inicial en el 15% de los pacientes y causa síntomas como dificultad para masticar o ahogos frecuentes, disfagia, ronquera y disartria. [10]  La participación de los músculos faciales causa una cara inexpresiva, y la participación de los músculos del cuello causa un síndrome de cabeza caída.

Debilidad de las extremidades: esto generalmente involucra más a los músculos proximales que a los distales, y las extremidades superiores están más afectadas que las inferiores.

Crisis miasténica: Se debe a la afectación de los músculos intercostales y del diafragma y es una emergencia médica.

No hay síntomas autonómicos como palpitaciones, alteraciones intestinales o de la vejiga que ocurren en la MG, ya que solo involucra a los receptores colinérgicos nicotínicos.

El examen físico puede revelar una potencia muscular normal debido al patrón fluctuante de la enfermedad. En tales casos, las contracciones musculares repetidas o sostenidas pueden demostrar debilidad. La mejoría se observa después de un período de descanso o de la aplicación de hielo (prueba de la bolsa de hielo) al grupo de músculos involucrado. Las pupilas, los reflejos tendinosos profundos y los exámenes sensoriales son normales.

MuSK MG  tiene características clínicas que son bastante diferentes de  n-AChR MG. Es más común en mujeres, respeta relativamente los músculos extraoculares y comúnmente afecta los músculos bulbares, faciales y del cuello. Las crisis miasténicas también son frecuentes en el  MuSK MG. [11]

Evaluación

El diagnóstico de miastenia gravis (MG) es principalmente clínico.

Las investigaciones y procedimientos de laboratorio suelen ayudar al médico a confirmar los hallazgos clínicos.

Pruebas serológicas: La prueba anti-AChR Ab es muy específica y confirma el diagnóstico en pacientes con hallazgos clínicos clásicos. Está presente en cuatro quintas partes de los pacientes con MG generalizada y sólo en la mitad de los pacientes con MG ocular pura. El resto de los pacientes, alrededor del 5% al ​​10%, demostrarán anticuerpos anti-MuSK. Solo en unos pocos casos esporádicos se encuentran presentes en el mismo paciente tanto, anticuerpos anti-AChR como anti-MuSK. Del 3% al 50% de los pacientes restantes que son seronegativos a cualquiera de estos anticuerpos demostrarán anticuerpos anti-LRP4. Los anticuerpos antimúsculo estriado están presentes en el 30% de los pacientes con MG. Son más útiles como marcador serológico de timoma, especialmente en pacientes más jóvenes. [2] [9] [12]