Nuevos conceptos y tratamientos | 01 DIC 14

Carcinoma de células renales

Manejo médico y quirúrgico del carcinoma de células renales. Breve reseña de sus características genéticas. Novedades de los últimos 15 años.
Autor/a: Eric Jonasch, Jianjun Gao, W Kimryn Rathmell. Renal cell carcinoma. Fuente: BMJ 2014;349:g4797 Renal cell carcinoma
INDICE:  1.  | 2. Referencias

Introducción

La investigación y el manejo del carcinoma de células renales (CCR) han atravesado un período de cambios sin precedentes. Esto se debe en gran parte a los avances en los descubrimientos genómicos y biológicos que se pueden traducir en beneficios para los pacientes. Lo fundamental para estos avances fue el conocimiento de las mutaciones del gen von Hippel-Lindau (VHL), y la estabilización resultante de la vía de la respuesta a la hipoxia, una importante promotora del CCR de células claras.

En la actualidad, con el fin de evitar el tratamiento excesivo o la toxicidad medicamentosa, están surgiendo numerosas terapias basadas en este descubrimiento y se están surgiendo otros conceptos sobre el manejo de la enfermedad. El ritmo de los nuevos hallazgos no ha disminuido y regularmente se producen actualizaciones muy importantes, tanto para ajustarse a la evolución de la literatura como de las normas, y para estar preparados y listos para adaptarse a los cambios que se avecinan, ya que este campo sigue en crecimiento.


Incidencia y prevalencia

A nivel mundial, el CCR es el noveno cáncer más común, con 337.860 casos nuevos diagnosticados en 2012. Se estima que en ese año hubo en EE. UU. 65.150 pacientes con cánceres de riñón y pelvis renal, con 13.680 muertes relacionadas. La OMS estima que en 2012 hubo en Europa 121.629 casos nuevos de CCR, de los cuales 75.676 eran hombres.

La incidencia del CCR varía geográficamente, siendo mayor en los países desarrollados, pero poco se sabe sobre la causa de estas incidencias más elevadas en hombres y países desarrollados. Se ha responsabilizado a los cambios genómicos, factores ocupacionales y otras exposiciones ambientales, como el tabaquismo.

Con el mayor uso de las imágenes abdominales como método de cribado y de diagnóstico, el descubrimiento incidental de tumores renales y CCR es más frecuente. En una revisión reciente, el 14% de los 3.001 pacientes asintomáticos que fueron sometidos a una colonografía por tomografía computarizada era portador de una tumoración renal >1 cm.


Clasificación del CCR

En la última década se ha hecho evidente que no todos los CCR están relacionados. Ya no es apropiado agruparlos juntos en los ensayos clínicos, o considerarlos integrados a la práctica oncológica y urológica.

Carcinoma de células renales y otras enfermedades renales

Los autores informan que evitarán deliberadamente el término "subtipo", el cual se refiere a una agrupación subordinada dentro de una clasificación general. Más bien, dicen, se referirán a los tipos de cáncer como entidades independientes, entre las que describirán los CCR de células claras, papilar y de células cromófobas y hará una breve revisión de varios cánceres renales raros (carcinoma del túbulo colector y los carcinomas de la médula renal, cromófobo y urotelial). También analizan varias lesiones renales benignas porque pueden parecerse al CCR y complicar su manejo.

CCR de células claras

Este cáncer representa el 70% de todos los cánceres renales. Histológicamente se define por la presencia de células con citoplasma claro, con grupos anidados de células rodeadas por una red endotelial densa.

CCR papilar

Es el segundo tumor más común. Existen 2 subtipos de CCR papilar—papilar tipo I y tipo II. El diagnóstico se basa sobre todo en el aspecto papilar de su arquitectura. Las células típicas tienen un citoplasma basofílico y se observan histiocitos espumosos característicos.

CRR cromófobo

Estas células tumorales tienen un citoplasma en gran parte vacío, con una compensación perinuclear característica, y a menudo tienen un bajo índice mitótico. En general, estos tumores son los que tienen el riesgo más bajo de desarrollar metástasis.

Tumores raros del nefrón y el sistema colector


Cada uno de estos tipos tumorales ocurre en <5% de los casos. Se cree que los carcinomas renales derivan de los túbulos, con variaciones regionales en el sitio de origen. Sin embargo, los tumores también se desarrollan a partir de las células y los tejidos de la médula renal y del sistema colector. Estos tumores─carcinoma del túbulo colector, carcinoma medular renal y carcinoma urotelial—son entidades muy diferentes, poco parecidas al CCR. No hay estándares de atención estrictos para su manejo.

Lesiones benignas y premalignas del riñón

Finalmente, existen diversas condiciones no neoplásicas del riñón que dan lugar a tumores que pueden presentar los mismos signos radiológicos que los cánceres renales. Estos tumores son los angiomiolipomas sarcomatosos, que son lesiones que pueden alcanzar un gran tamaño y causar hemorragia espontánea. Por otra parte, los oncocitomas, que tienen un bajo potencial maligno, comparten muchas características citológicas y biológicas con el CCR cromófobo y pueden complicar el diagnóstico en las muestras de biopsia.


Mutaciones clave y características genómicas de los carcinomas derivados del riñón

CCR de células claras


Este tipo de cáncer ha sido recientemente definido en The Cancer Genoma Atlas. La característica genética más estrechamente relacionada con este cáncer es la pérdida o la mutación del gen supresor tumoral VHL. Las mutaciones genéticas provocan el síndrome epónimo VHL.

La mutación o pérdida del VHL ocurre en el 60-90% de los casos esporádicos. La pérdida de esta proteína provoca la estabilización de la familia de factores inducibles por la hipoxia─genes activadores de las proteínas de transcripción que están involucradas en la mediación de la respuesta a la hipoxia. Esto, a su vez, activa los genes implicados en la angiogénesis, la migración celular y el metabolismo.

Además de estos acontecimientos genéticos comunes existen otros sucesos estrechamente relacionados con el CCR, como las mutaciones con pérdida de la característica heterocigota en un gran grupo de genes que regulan la remodelación de la cromatina. Los genes más comúnmente activados son PBRM1, BAP1 y SETD2, aunque también se observan mutaciones en una variedad de otros modificadores de histonas (KDM5a, ARID1a y UTX).

El impacto de estas mutaciones sobre los resultados y propiedades biológicas de esos cánceres recién ahora se están conociendo, ya que se ha reconocido una asociación entre las mutaciones de SETD2 y los cambios en el paquete de cromatina. Finalmente, en una gran proporción de tumores también se han identificado mutaciones en los genes asociados a la vía de señalización mTOR (PIK3CA, PTEN y MTOR).

CCR papilar

Este tipo de tumor se conoce mucho menos. Existen 2 síndromes familiares asociados a un riesgo mayor de CCR de tipo papilar. Las mutaciones del protooncogén MET predisponen al CCR papilar multifocal tipo I. Por otra parte, el síndrome de leiomiomatosis hereditaria y CCR—causado por las mutaciones en el gen fumarato hidratasa—entraña un riesgo de CCR papilar de tipo familiar. Aunque en este grupo de enfermos los tumores esporádicos suelen corresponder a los tipos histológicos papilar I y II, no se sabe bien si tienen las mismas mutaciones que su contraparte hereditaria. En breve estarán publicados los resultados de estudios a gran escala del perfil genómico.

CRR cromófobo

La mayoría de estos tumores tiene pérdidas cromosómicas, incluyendo la pérdida de los cromosomas 1, 2, 6, 10, 13, 17, y 21, aunque el efecto de estas pérdidas masivas del contenido de ADN sigue siendo desconocido. Excepto las mutaciones en PTEN, localizadas en 10q23, y de TP53, localizadas en 17p13, en el CCR cromófobo se han identificado otras pocas mutaciones de los genes supresores tumorales. El síndrome de tumor cromófobo familiar está ligado al síndrome de Birt-Hogg-Dube, causado por las mutaciones de la línea germinal en el gen foliculina FLCN.26.

Tumores raros

Entre estos tumores están los no clasificados, los que pueden estar mal catalogados como alguno de los subtipos de CCR antes descritos, o también los que están clasificados como carcinoma del túbulo colector, tumores uroteliales (una variante del carcinoma de células de transición), y el carcinoma de la médula renal.

El carcinoma de la médula renal se halla exclusivamente en los pacientes con una hemoglobinopatía, más comúnmente la anemia de células falciformes, y se caracteriza por la pérdida de la expresión del gen SNF5/INI-1regulador de la cromatina. Existe muy poca  información del genoma que permita comprender mejor la fisiopatología de estos tumores.


Estadificación y pronóstico del CCR

El sistema de estadificación más comúnmente utilizado para el CCR es el sistema del American Joint Committee on Cancer para las metástasis ganglionares (TNM). Este sistema fue revisado por última vez en 2010 y contiene 3 componentes: T, se refiere el tamaño del tumor primario y la extensión de la invasión. N, describe el estado de las metástasis en los ganglios linfáticos regionales y, M, indica la existencia de metástasis a distancia.

Los números o letras que figuran después de T, N y M subcategorizan el tamaño del tumor o la extensión de la enfermedad. La información TNM se combina para asignar un estadio anatómico entre I y IV, el que a su vez se correlaciona con el pronóstico.

Los pacientes con CCR en estadio I tienen una supervivencia específica de la enfermedad a los 5 años del 80-95%; en los pacientes con CCR en estadio II, esa supervivencia es del 80%. En estos dos grupos, la invasión tumoral del sistema colector urinario se asocia con un pronóstico significativamente peor—la supervivencia a los 5 años es de solo el 60%, comparada con el 90% de aquellos sin invasión tumoral.

Para los pacientes en estadio III, la supervivencia a los 5 años es de casi el 60%. En la era de las citocinas, desde finales de la década de 1980 hasta 2006, los pacientes en estadio IV tenían una supervivencia específica de la enfermedad a los 5 años <10%, con una supervivencia general media de 10-15 meses. Sin embargo, con el desarrollo de los agentes dirigidos, la supervivencia general media de estos pacientes se ha extendido más allá de los 2 años.


Manejo de la enfermedad localizada

En casi las tres cuartas partes de las personas con CCR la enfermedad está localizada, y el estándar de oro para el manejo de los pacientes sin evidencia de metástasis a distancia sigue siendo el tratamiento local definitivo. La incidencia de tumores renales pequeños (<4 cm) ha aumentado y hoy en día su manejo sigue siendo un dilema para los urólogos. Esto ha conducido a nuevas consideraciones y debates acerca de las estrategias de manejo que incorporan la biopsia o la vigilancia de las lesiones de menor riesgo.

Nefrectomía (parcial vs. radical) y laparoscopia

La nefrectomía parcial o radical sigue siendo el estándar de oro para el manejo de los tumores renales. Durante mucho tiempo, la selección de los tumores para la nefrectomía parcial ha dependido de su localización anatómica, su estadio u otras manifestaciones que pueden limitar la posibilidad de una resección completa. Estudios clínicos aleatorizados han examinado el potencial de los enfoques ahorradores de nefrones para preservar la función renal y reducir la morbilidad a largo plazo que acompaña a la falta de un riñón.

En el análisis final de los resultados, el análisis de la intención de tratar mostró una supervivencia general a los 10 años del 81,1% para la nefrectomía radical y del 75,7% para la cirugía ahorradora de nefrones. Con una relación de riesgo de 1,50, el test de no inferioridad no fue significativo pero el test de superioridad sí lo fue, a favor de la nefrectomía radical.

Sin embargo, en los pacientes con CCR que cumplían con todos los criterios histopatológicos y clínicos de elegibilidad, la diferencia fue menos pronunciada (relación de riesgo 1,43 y 1,34, respectivamente) y el test de superioridad no mejoró significativamente. Solo 12 de 17 muertes fueron provocadas por el CCR (4 nefrectomías radicales y 8 nefrectomías parciales) y 21 pacientes sufrieron la progresión de la enfermedad (9 luego de la nefrectomía radical y 12 luego de la nefrectomía ahorradora de nefrones).

Los resultados favorecieron a la nefrectomía parcial, debido a la preservación de la función renal. Por lo tanto, las guías más nuevas recomiendan la nefrectomía parcial, siempre que sea posible anatómicamente; la nefrectomía radical se recomienda en casos apropiados.

Se han comenzado a realizar procedimientos laparoscópicos porque permiten que los pacientes tengan una mejor recuperación posoperatoria y los cirujanos una mayor visibilidad del campo quirúrgico. Varios estudios han comparado la laparoscopia estándar con la laparoscopia robótica y han comprobado que la nefrectomía laparoscópica parcial se asocia con tasas más elevadas de conversión a la nefrectomía radical, comparada con las técnicas robóticas (11,5% vs. 1%;) y un mayor descenso del índice de filtrado glomerular estimado (−16,0% vs. −12,6%).

No hubo diferencias significativas con respecto a al tiempo de isquemia caliente, la pérdida de sangre estimada, a tasa de transfusión o, la complicación posoperatoria. En la actualidad, los modelos de comparación de costos favorecen el uso de la laparoscopia no robótica estándar.

Enfoques de ablación

El uso de terapias de ablación ha ido en aumento y cada vez con mayor aceptación, avalado por diversas razones. Los tumores renales pueden ser tratados con ablación definitiva por radiofrecuencia, incluyendo la ablación con las nuevas microondas, la crioablación y la radiación estereotáctica, pero el efecto sobre el tumor es incierto porque en el examen histológico posterior a la ablación se han hallado células tumorales viables, aún cuando radiográficamente parece que el tumor ha sido eliminado por completo.

No hay estudios aleatorizados que hayan comparado las terapias de ablación con la nefrectomía o que hayan comparado directamente las opciones de ablación entre sí. Sin embargo, debido a la poca invasividad de las técnicas de ablación, las mismas son importantes para el manejo de los tumores renales pequeños en los pacientes cuyas comorbilidades u otros factores impiden la intervención quirúrgica.

Controversias acerca de la disección obligada de los ganglios

En la mayor parte del resto de los cánceres, para estadificar correctamente la enfermedad es esencial evaluar los ganglios linfáticos locales, con el fin de detectar la invasión de la enfermedad, haciendo el análisis del ganglio linfático centinela o la disección ganglionar extensa, usando los parámetros de la práctica estándar. Sin embargo, aunque en los estadios avanzados los ganglios que drenan en el retroperitoneo están comúnmente afectados, la eliminación de los ganglios comprometidos clínicamente no es una práctica habitual la en las instituciones especializadas.

La European Organisation for Research and Treatment of Cancer hizo una investigación al respecto en un estudio aleatorizado en fase III y detectó cáncer en alrededor del 4% de los ganglios resecados mientras que la resección ganglionar no ocasionó diferencias en la morbilidad o los resultados a largo plazo. Los pacientes deben ser considerados en forma individual y la resección de los ganglios aparentemente involucrados sigue siendo una parte importante del tratamiento de la enfermedad localmente avanzada resecable.

Factores de riesgo de progresión

Se han evaluado y validado varios algoritmos clínicos para predecir el riesgo de recurrencia después del tratamiento local definitivo. Uno de los primeros algoritmos aun sigue siendo muy utilizando. El puntaje pronóstico de Leibovich tiene en cuenta el tamaño, el estadio, el grado, la necrosis histológica y el compromiso de los ganglios regionales. Este algoritmo está diseñado para evaluar el riesgo de metástasis.

Otros modelos incluyen la evaluación clínica del tamaño, el grado y la necrosis, como el Mayo Scoring System, el sistema de estadificación integrado de la Universidad de California, Los Angeles, el cual cuantifica el estadio, el grado y el estado funcional del tumor. Existen  otros algoritmos de riesgo clínico preoperatorio. Una revisión reciente comparó los algoritmos. Aunque actualmente se han identificado muchos cuadros biológicos y genéticos del CCR, ninguno ha sido prospectivamente validado como factor de riesgo.
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“A medida que nuestro conocimiento de las mutaciones genéticas y de la expresión de los genes y de las proteínas aumenta,” dicen los autores, “será importante ir integrando las novedades a los algoritmos clínicos que se están utilizando en la actualidad.”

Tratamiento adyuvante

Lamentablemente, dicen, no se ha comprobado que las terapias adyuvantes brinden importantes beneficios para el CCR. Los ensayos aleatorizados sobre inmunoterapia con citocinas no hallaron beneficios. Ya se están por publicar varios estudios de terapias adyuvantes que examinaron la acción de los agentes que inhiben el receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular y el mTOR . Del mismo modo, la terapia neoadyuvante tampoco ha sido rigurosamente examinada en estudios prospectivos.

Varios ensayos pequeños de agentes dirigidos al factor de crecimiento del endotelio vascular han conseguido una escasa respuesta del tumor primario. En general, estos agentes no aumentan la morbilidad quirúrgica perioperatoria comparados con la cirugía sin terapia neoadyuvante. Con el bevacizumab se observó un riesgo significativamente mayor de complicaciones de la herida, probablemente debido a su vida media larga.

Actualmente, se usa el tratamiento preoperatorio para disminuir el tamaño de los tumores borderline o irresecables, cuando la opción es segura para los pacientes con una histología  que confirma la presencia de células claras. Los efectos sobre el riesgo de recurrencia u otros resultados se desconocen.

Manejo de la enfermedad metastásica


El tratamiento del CCR metastásico ha cambiado mucho en los últimos 15 años. En la mayoría de los pacientes, antes de comenzar con los fármacos sistémicos, se aplica la práctica establecida de realizar la nefrectomía citorreductora. Luego, se hace el tratamiento con alguna combinación de los 8 agentes aprobados por la Food and Drug Administration (FDA), los que incluyen fármacos inmunoterapéuticos, antiangiogénicos e inhibidores de mTOR.

Los datos de National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) apuntan a aumentar la supervivencia global d los pacientes con CCR metastásico diagnosticados después de 2005. La supervivencia media de los pacientes tratados con nefrectomía citorreductora aumentó a partir de la introducción de la terapia dirigida (19 vs. 13 meses), mientras que la supervivencia media de los pacientes que no fueron sometidos a la nefrectomía citorreductora aumentó muy poco (4 vs. 3 meses). Sin embargo, aun con el tratamiento, en la mayoría de las personas la enfermedad progresa y es la causa de su muerte.. Es evidente que se requieren nuevos y mejores tratamientos.

Nefrectomía citorreductora

En EE. UU, cerca del 17% de los pacientes con diagnóstico de CCR de novo tienen metástasis. Dos estudios aleatorizados en fase III publicados en 2001 mostraron una aumento de la supervivencia en los pacientes con CCR metastásico tratados con nefrectomía citorreductora previa a la aplicación del interferón α.

Una revisión de los datos de SEER mostró que el porcentaje de pacientes sometidos a la nefrectomía citorreductora fue aumentando gradualmente desde 1993 hasta 2004, del 29% al 39%, para luego descender un poco en 2010, (34%). Un ensayo aleatorizado prospectivo está evaluando el efecto de la nefrectomía citorreductora en los pacientes tratados con sunitinib (durante la confección de este artículo todavía estaba reclutando participantes).

Algoritmos pronósticos para los pacientes con CCR metastásico

Un análisis retrospectivo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) evaluó a 670 pacientes con CCR metastásico tratados con inmunoterapia. Luego, ser desarrolló un algoritmo pronóstico a partir de un análisis multivariado de una serie de parámetros clínicos y de laboratorio. Finalmente, el algoritmo incluyó 5 factores adversos independientes diferentes:

• Estado funcional de Karnofsky ≤2
• Menos de 1 año entre el diagnóstico y el primer tratamiento sistémico
• Hipercalcemia
• Anemia
• Lactato deshidrogenasa mayor a 1 vez y media el límite superior normal

Los pacientes sin ninguna de las 5 características negativas tuvieron una supervivencia media de 30 meses, mientras que aquellos con ≥3 de esas característica tuvieron una supervivencia media de 4,8 meses. Unos pocos años después se realizó un análisis similar en 645 pacientes que subsecuentemente recibieron terapia molecular dirigida y surgió un sexto componente que se incorporó al algoritmo.

Como en el algoritmo del MSKCC, tiene en cuenta el estado funcional, la anemia, la hipercalcemia y el lapso entre el diagnóstico y el tratamiento, pero en vez de lactato deshidrogenasa incluyó la trombocitosis y la leucocitosis. Este algoritmo también separó a los pacientes en diferentes categorías según el pronóstico.

Fármacos sistémicos actualmente disponibles

En la actualidad se reconocen 3 categorías de fármacos sistémicos utilizados para el tratamiento del CCR metastásico: las citocinas, los fármacos dirigidos a  la vía del VEGF y los inhibidores de mTOR.

Citocinas

En 1992, la FDA aprobó la administración de dosis elevadas de interleucina 2 (IL-2). La aprobación se basó en una serie de estudios en fase II que describen el resultado en 250 pacientes tratados con 600.000 a 720-000 UI/kg de IL-2, por vía intravenosa, cada 8 horas, hasta un máximo de 14 dosis por ciclo. Los pacientes mostraron una tasa de respuesta global (la suma de las tasas de respuesta parcial y completa)  del 15% y una tasa de respuesta completa del 5%.

 

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