Resumen

Importancia

Los ensayos clínicos que evalúan la eficacia de los antagonistas de IL-6 en pacientes hospitalizados por COVID-19 han informado de diferentes beneficios, ningún efecto y daño.

Objetivo

Estimar la asociación entre la administración de antagonistas de IL-6 en comparación con la atención habitual o placebo y la mortalidad por todas las causas a los 28 días y otros resultados.

Fuentes de datos

Los ensayos se identificaron mediante búsquedas sistemáticas en bases de datos electrónicas entre octubre de 2020 y enero de 2021. Las búsquedas no se restringieron por el estado del ensayo o el idioma. Se identificaron ensayos adicionales mediante el contacto con expertos.

Selección de estudios

Los ensayos elegibles asignaron al azar a pacientes hospitalizados por COVID-19 a un grupo en el que se administraron antagonistas de IL-6 y a un grupo en el que no se administraron antagonistas de IL-6 ni otros inmunomoduladores, excepto corticosteroides. Entre 72 ensayos potencialmente elegibles, 27 (37,5%) cumplieron los criterios de selección de estudios.

Extracción y síntesis de datos

En este metanálisis prospectivo, el riesgo de sesgo se evaluó mediante la herramienta Cochrane de evaluación del riesgo de sesgo. La inconsistencia entre los resultados de los ensayos se evaluó mediante la estadística I2. El análisis primario fue un metanálisis de efectos fijos ponderados de varianza inversa de los odds ratios (OR) para la mortalidad por todas las causas a los 28 días.

Principales resultados y medidas

La principal medida de resultado fue la mortalidad por todas las causas a los 28 días después de la aleatorización. Hubo 9 resultados secundarios que incluyeron progresión a ventilación mecánica invasiva o muerte y riesgo de infección secundaria a los 28 días.

Resultados

Se incluyó un total de 10930 pacientes (mediana de edad, 61 años [rango de medianas, 52-68 años]; 3560 [33%] eran mujeres) que participaron en 27 ensayos.

A los 28 días, hubo 1407 muertes entre 6449 pacientes asignados al azar a antagonistas de IL-6 y 1158 muertes entre 4481 pacientes asignados al azar a la atención habitual o placebo (OR de resumen, 0,86 [IC del 95%, 0,79-0,95]; p = 0,003 basado en un metanálisis de efectos fijos).

Esto corresponde a un riesgo de mortalidad absoluto del 22% para los antagonistas de IL-6 en comparación con un riesgo de mortalidad asumido del 25% para la atención habitual o placebo.

Los OR de resumen correspondientes fueron 0,83 (IC del 95%, 0,74-0,92; P <0,001) para tocilizumab y 1,08 (IC del 95%, 0,86-1,36; P = 0,52) para sarilumab.

Las OR resumidas para la asociación con la mortalidad en comparación con la atención habitual o placebo en los que recibieron corticosteroides fueron 0,77 (IC del 95%, 0,68-0,87) para tocilizumab y 0,92 (IC del 95%, 0,61-1,38) para sarilumab.

Los OR para la asociación con progresión a ventilación mecánica invasiva o muerte, en comparación con la atención habitual o placebo, fueron 0,77 (IC del 95%, 0,70-0,85) para todos los antagonistas de IL-6, 0,74 (IC del 95%, 0,66-0,82) para tocilizumab y 1,00 (IC del 95%, 0,74-1,34) para sarilumab.

Se produjeron infecciones secundarias a los 28 días en el 21,9% de los pacientes tratados con antagonistas de IL-6 frente al 17,6% de los pacientes tratados con la atención habitual o placebo (OR que representa el tamaño de la muestra del ensayo, 0,99; IC del 95%, 0,85-1,16).

Comentarios

Los ensayos aleatorizados de antagonistas de IL-6 en pacientes hospitalizados con COVID-19 han arrojado resultados contradictorios, aunque estudios recientes como RECOVERY apoyan el uso de estos agentes en pacientes con COVID-19 grave o crítico. Ahora, la OMS ha publicado un metanálisis que abarca 10.930 pacientes hospitalizados en 27 ensayos aleatorizados de tocilizumab o sarilumab en comparación con la atención habitual o placebo.

Los participantes que recibieron un antagonista de IL-6 tuvieron un menor riesgo de muerte que los que recibieron la atención habitual o placebo (razón de posibilidades, 0,86).

El beneficio del bloqueo de IL-6 fue evidente solo en los participantes que también recibieron corticosteroides. La disminución de la mortalidad con los antagonistas de IL-6 se observó en los participantes que requirieron oxígeno suplementario, oxígeno nasal de alto flujo o ventilación no invasiva, pero no en los que requirieron ventilación mecánica o ECMO en la asignación al azar.

El beneficio fue más claro para el tocilizumab que para el sarilumab (quizás porque una mayor proporción estaba recibiendo corticosteroides concomitantes y una fracción menor estaba ventilada mecánicamente en el primer grupo). Se produjeron infecciones secundarias en el 21,9% de los que recibieron un antagonista de IL-6 y en el 17,6% de los que recibieron la atención habitual o placebo.

Con base en este estudio, la OMS actualizó sus pautas de tratamiento para recomendar la coadministración de antagonistas de IL-6 con corticosteroides en pacientes hospitalizados con COVID-19 grave o crítico. Estas recomendaciones coinciden en gran medida con las de los NIH y la Infectious Diseases Society of America. Queda por determinar si el uso de un antagonista de IL-6 es mejor que un inhibidor de Jak (que beneficia a una población de pacientes similar).

Sin embargo, lo que está claro es la necesidad de ampliar el acceso global a los antagonistas de IL-6 o inhibidores de Jak para usarlos junto con corticosteroides en pacientes seleccionados hospitalizados con COVID-19.