Antecedentes

La hidroxicloroquina y la azitromicina se han utilizado para tratar pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19). Sin embargo, la evidencia sobre la seguridad y la eficacia de estas terapias es limitada.

Métodos

Realizamos un ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto, de tres grupos, controlado que incluyó pacientes hospitalizados con Covid-19 sospechoso o confirmado que no recibían oxígeno suplementario o un máximo de 4 litros por minuto de oxígeno suplementario.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1: 1: 1 para recibir atención estándar, atención estándar más hidroxicloroquina a una dosis de 400 mg dos veces al día, o atención estándar más hidroxicloroquina a una dosis de 400 mg dos veces al día más azitromicina a una dosis de 500 mg una vez al día durante 7 días.

El resultado primario fue el estado clínico a los 15 días según lo evaluado con el uso de una escala ordinal de siete niveles (con niveles que van de uno a siete y puntuaciones más altas que indican una condición peor) en la población de intención de tratar modificada (pacientes con un diagnóstico confirmado de Covid-19).

La seguridad también fue evaluada.

Resultados

Un total de 667 pacientes fueron aleatorizados; 504 pacientes habían confirmado Covid-19 y fueron incluidos en el análisis modificado por intención de tratar.

En comparación con la atención estándar, las probabilidades proporcionales de tener una puntuación más alta en la escala ordinal de siete puntos a los 15 días no se vieron afectadas por la hidroxicloroquina sola (odds ratio, 1.21; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0.69 a 2.11; P = 1.00) o hidroxicloroquina más azitromicina (odds ratio, 0.99; IC 95%, 0.57 a 1.73; P = 1.00).

La prolongación del intervalo QT corregido y la elevación de los niveles de enzimas hepáticas fueron más frecuentes en pacientes que recibieron hidroxicloroquina, solos o con azitromicina, que en aquellos que no recibieron ninguno de los agentes.

Distribución de los resultados de la escala ordinal en el tiempo. Se muestra el curso de los resultados a escala ordinal evaluados a lo largo del tiempo desde la aleatorización. Sin embargo, no se muestran todos los niveles de la escala de siete niveles. Debido a que los datos sobre la limitación de la actividad no estaban disponibles diariamente para pacientes ambulatorios, los niveles 1 y 2 (es decir, los niveles para pacientes que no fueron hospitalizados y no tenían limitaciones en las actividades y para aquellos que no fueron hospitalizados pero que tenían limitaciones en las actividades, respectivamente) se combinaron (equivalente a la escala de seis niveles descrita en la sección Métodos). Por lo tanto, en esta figura, los niveles 1 y 2 indican no hospitalizado. Un total de 36 pacientes fueron dados de alta después de una estancia hospitalaria de 1 día (7 pacientes que habían sido asignados para recibir hidroxicloroquina más azitromicina, 8 en el grupo de hidroxicloroquina sola y 21 en el grupo control). 

Discusión

En este ensayo abierto, multicéntrico, aleatorizado y controlado que involucró a pacientes hospitalizados con Covid-19 leve a moderado confirmado, un ciclo de hidroxicloroquina de 7 días, ya sea con azitromicina o solo, no dio lugar a mejores resultados clínicos medidos por un siete -escala ordinal a los 15 días.

Tampoco hubo efecto sobre ninguno de los resultados secundarios. La aparición de cualquier evento adverso, la elevación de los niveles de enzimas hepáticas y la prolongación del intervalo QTc fueron más frecuentes en pacientes que recibieron hidroxicloroquina con azitromicina o hidroxicloroquina sola que en aquellos que no recibieron ninguno de los agentes.

La prescripción de cursos cortos (<28 días) de hidroxicloroquina o cloroquina en los Estados Unidos aumentó casi 2000% entre el 21 de marzo de 2019 y el 21 de marzo de 2020, con una disminución posterior. En Brasil, la hidroxicloroquina se recomendó formalmente para el tratamiento del Covid-19 por el Ministerio de Salud desde el 25 de marzo de 2020 para casos graves y desde el 20 de mayo de 2020 para casos leves. Sin embargo, hasta la fecha no se han observado beneficios clínicos en ensayos aleatorizados y controlados que evalúen la hidroxicloroquina para el tratamiento de Covid-19. Además, las dosis más altas de cloroquina (600 mg dos veces al día durante 10 días) posiblemente se asociaron con una mayor mortalidad.

Nuestro ensayo incluyó pacientes con Covid-19 leve a moderado que no recibían más de 4 litros por minuto de oxígeno suplementario. La hidroxicloroquina se administró relativamente temprano después del inicio de los síntomas (mediana, 7 días), que es más temprano que el tiempo promedio desde el inicio de los síntomas hasta el tratamiento en un ensayo de tratamiento con remdesivir para Covid-19. Además, la adición de azitromicina no mejoró los resultados como había sido sugerido por series de casos observacionales.

En este ensayo en el que participaron pacientes hospitalizados con Covid-19 leve a moderado, no encontramos una diferencia significativa en un resultado del estado clínico ordinal de 15 días entre los grupos que recibieron atención estándar, hidroxicloroquina sola o hidroxicloroquina más azitromicina.

Los pacientes que recibieron hidroxicloroquina, ya sea con azitromicina o solos, tuvieron eventos más frecuentes de prolongación del intervalo QTc y elevación de los niveles de enzimas hepáticas que los pacientes que no recibieron ninguno de los agentes.