Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causada por el nuevo síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es una amenaza importante para la salud mundial. La investigación sobre los factores de riesgo modificables potencialmente vinculados a una mayor susceptibilidad a la infección o a peores resultados entre quienes padecen la enfermedad se ha centrado en la comorbilidad cardiovascular, la hipertensión y la diabetes.

Se ha dirigido el interés al uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) / bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA) porque estos medicamentos pueden afectar la capacidad del SARS-CoV-2 para infectar células a través de la regulación positiva de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), el receptor para la entrada de células SARS-CoV-2.

Sobre la base de este mecanismo sugerido, los informes de los medios han planteado preguntas sobre el tratamiento de IECA/ARA en el contexto de COVID-19. En respuesta, los líderes de opinión han enfatizado que los datos no respaldan la interrupción de los IECA/ARA y han solicitado estudios de resultados.

Los datos están surgiendo de cohortes seleccionadas, y los resultados hasta la fecha han sugerido que el uso de IECA/ARA no se asoció con un mayor riesgo de COVID-19 o peores resultados entre aquellos con infección.

Para informar mejor estas preguntas, un estudio observacional a nivel nacional de pacientes en Dinamarca hasta el 4 de mayo de 2020, examinó si el uso de IECA/ARA estaba asociado con la susceptibilidad a COVID-19 y con el riesgo de muerte o infección grave entre aquellos con COVID-19 teniendo en cuenta las comorbilidades y la edad de los pacientes.

Diseño, entorno y participantes

Para examinar los resultados entre los pacientes con COVID-19, se realizó un estudio de cohorte retrospectivo utilizando datos de registros administrativos nacionales daneses. Los pacientes con COVID-19 del 22 de febrero al 4 de mayo de 2020 fueron identificados y se les dio seguimiento desde el día del diagnóstico hasta el resultado o al final del período de estudio (4 de mayo de 2020).

Para examinar la susceptibilidad a COVID-19, se utilizó un modelo de regresión de Cox con un marco de control de casos anidado para examinar la asociación entre el uso de IECA/ARA frente a otros fármacos antihipertensivos y la tasa de incidencia de un diagnóstico de COVID-19 en una cohorte de pacientes con hipertensión del 1 de febrero al 4 de mayo de 2020.

En el estudio de cohorte retrospectivo, el resultado primario fue la muerte, y un resultado secundario fue un resultado compuesto de muerte o COVID-19 grave. En el análisis de susceptibilidad anidado de casos y controles, el resultado fue el diagnóstico COVID-19.

Resultados

Para el estudio de cohorte retrospectivo diseñado para examinar los resultados entre pacientes con COVID-19, se incluyeron 4.480 pacientes con COVID-19; 895 (20%) usaron IECA/ARA y 3.585 (80%) no.

El primer paciente se incluyó el 22 de febrero de 2020 y el último el 4 de mayo de 2020. Los usuarios de IECA/ARA eran mayores que los no usuarios (72,8 años vs. 50,1 años y tenían más probabilidades de tener condiciones comórbidas, especialmente comorbilidad cardiovascular (por ejemplo, 21,6% vs 5,2% con infarto de miocardio previo y 14,6% vs 3,1% con insuficiencia cardíaca).

Los usuarios de IECA/ARA fueron con mayor frecuencia hombres. Un total de 2.222 pacientes (49,6%) fueron hospitalizados cuando se realizó el diagnóstico de COVID-19.

La mediana del tiempo de seguimiento fue de 34 días desde la fecha del diagnóstico de COVID-19. Al final del período de estudio, 165 pacientes seguían hospitalizados.

En el grupo IECA/ARA, el 18,1% murió en 30 días frente al 7,3% en el grupo no usuario.

El uso de IECA/ARA se asoció significativamente con un mayor riesgo de mortalidad en relación con el no uso en el análisis no ajustado (HR, 2,65 [IC 95%, 2,18-3,23]), pero la asociación no fue significativa después de tener en cuenta la edad y el historial médico (HR, 0,83 [IC 95%, 0,67-1,03]).

Los riesgos de mortalidad estandarizados a 30 días mostraron resultados similares con una mortalidad estandarizada ajustada de 8,8% (IC 95%, 7,6%-10,1%) entre los usuarios de IECA/ARA y 10,2% (IC 95%, 9,1% -11,3%) entre los no usuarios (diferencia de riesgo, -1,3% [IC 95%, -2,9% a 0,2%]; P=0,09).

A los 30 días, el punto final combinado de muerte o COVID-19 grave se había producido en el 31,9% de los usuarios de IECA/ARA y en el 14,2% de los no usuarios.

El riesgo estandarizado ajustado a 30 días fue 17,9% (IC 95%, 15.9% -19.7%) en el grupo IECA/ARA vs 17,2% (IC 95%, 15.9% -18.5%) en el grupo no usuario (diferencia de riesgo, 0,6 % [IC 95%, -1,7% a 2,9%]; P=0,62).

Al igual que el resultado primario de muerte, el uso de IECA/ARA se asoció significativamente con una tasa más alta del punto final combinado de muerte o COVID-19 grave en el análisis no ajustado (HR, 2,49 [IC 95%, 2,15-2,88]), pero esto la asociación no fue significativa después de ajustar por edad y comorbilidades (HR, 1,04 [IC 95%, 0,89-1,23]).

Se detectó COVID-19 grave en 576 pacientes (12,9%) en 30 días: 203 (22,6%) entre los usuarios de IECA/ARA y 373 (10,4%) entre los no usuarios.

El riesgo absoluto estandarizado ajustado de 30 días de COVID-19 grave fue del 14,8% (IC del 95%, 12,7% -16,9%) en el grupo de IECA/ARA y del 12,9% (IC del 95%, 11,7% -14,2%) en el grupo de no usuarios (diferencia de riesgo, 1.9% [IC 95%, -0.8% a 4.5%]; P=0.17).

El uso de IECA/ARA se asoció con COVID-19 grave en el análisis no ajustado (HR, 2,34 [IC 95%, 1,97-2,77]), pero esta asociación no fue significativa después de ajustar por edad y comorbilidades (HR, 1,15 [IC 95%, 0,95-1,41]).

En comparación con el uso de otros fármacos antihipertensivos, el uso de IECA/ARA no se asoció significativamente con COVID-19 (HR ajustada, 1,05 [IC 95%, 0,80-1,36]).

Este hallazgo fue similar para los usuarios de IECA y para los usuarios de ARA analizados por separado. Para los usuarios de IECA/ARA en comparación con los usuarios de bloqueadores de los canales de calcio, la tasa de incidencia de COVID-19 no fue significativamente diferente (HR, 1,23 [IC 95%, 0,89 a 1,70]).

Los usuarios de IECA/ARA eran más jóvenes que los usuarios de bloqueadores de los canales de calcio (mediana de edad, 72,8 años vs 73,6 años) y tenían más probabilidades de haber tenido insuficiencia cardíaca previa (14,6% vs 6,8%) e infarto de miocardio (21,6% vs 17,9%).

Los análisis que compararon usuarios de IECA/ARA versus usuarios de bloqueadores de los canales de calcio y análisis que evaluaron a los usuarios de IECA y usuarios de ARA por separado en comparación con los no usuarios arrojaron HR que no fueron estadísticamente significativos.

Se examinaron los siguientes subgrupos:

(1) Pacientes que requirieron hospitalización.

(2) Pacientes con hipertensión conocida.

(3) Por sexo.

(4) Por grupos de edad.

Los resultados fueron similares a los resultados generales, y todas las pruebas de interacción con estas covariables no fueron estadísticamente significativas (P>0.05).

Todos los análisis se repitieron entre pacientes con una prescripción de medicamentos dentro de los 3 meses posteriores al índice, y los resultados fueron similares a los resultados principales.

Discusión

Entre los pacientes diagnosticados con COVID-19, este estudio no encontró una asociación significativa entre el uso previo de IECA/ARA y la mortalidad o enfermedad grave después de ajustar la demografía inicial y las comorbilidades.

En los análisis de susceptibilidad, el uso de IECA/ARA no se asoció con una mayor tasa de incidencia de diagnóstico de COVID-19 en comparación con los usuarios de otros medicamentos antihipertensivos.

La idea de que la inhibición de ACE2 puede conferir peores resultados en COVID-19 se basa en el conocimiento mecanicista sugestivo de estudios en animales. La enzima ACE2 es una proteína de la membrana celular, que el nuevo SARS-CoV-2 utiliza como receptor para ingresar a las células.

Los estudios en modelos animales experimentales han mostrado resultados mixtos, y no parece haber un vínculo mecanicista claro entre la regulación positiva de ACE2 y la virulencia y los resultados de COVID-19.

La enzima ACE2 se expresa ampliamente en todo el cuerpo, incluso en las células epiteliales de los alvéolos, el punto de entrada para el SARS-CoV-2.

Recientemente han surgido datos de estudios observacionales de cohortes de pacientes seleccionados. Aunque los resultados sugieren que el uso de IECA/ARA no está asociado con un mayor riesgo de COVID-19 o peores resultados relacionados con COVID-19, estos informes han incluido pacientes de sistemas de atención médica individuales con características y antecedentes bastante diferentes.

Li et al examinaron una serie de casos de hospitales en Wuhan, China, y no encontraron asociación entre los inhibidores del sistema renina-angiotensina y COVID-19. Se han informado resultados similares con diseños comparables en sistemas de atención de salud seleccionados de América del Norte e Italia.

Reynolds et al estudiaron pacientes con COVID-19 e hipertensión y no encontraron diferencias significativas en los resultados de COVID-19 con el uso de IECA/ARA en relación con otros fármacos antihipertensivos.

El presente estudio representa análisis poblacionales de datos de un país entero con bases de datos completas y validadas. Además, incluye análisis de susceptibilidad y resultados, y los resultados sugieren que no hay asociación entre el uso de IECA/ARA y el diagnóstico de COVID-19 o en los resultados entre pacientes infectados. Estos hallazgos fueron consistentes en subgrupos importantes y en los análisis comparativos con usuarios de bloqueadores de los canales de calcio.

El tratamiento IECA/ARA se ha estudiado en diversas enfermedades cardiovasculares y se ha comprobado que es eficaz para reducir la muerte y los puntos finales cardiovasculares. En esta cohorte del estudio, el 21,6% de los usuarios de IECA/ARA tenían antecedentes de infarto de miocardio y el 14,6% antecedentes de insuficiencia cardíaca, dos escenarios en los que estos fármacos han demostrado eficacia, con reducción de la mortalidad con respecto al placebo. L

Los ensayos clínicos en un entorno no COVID-19 han mostrado peores resultados en pacientes con insuficiencia cardíaca cuando se interrumpieron los inhibidores del sistema renina-angiotensina.

Los hallazgos del presente estudio respaldan que, cuando está clínicamente indicado, la terapia IECA/ARA debe continuarse en el contexto de COVID-19 a menos que el paciente sea hemodinámicamente inestable. Varios estudios aleatorizados de discontinuación de IECA/ARA en el contexto de la pandemia de COVID-19 están en curso.

El presente estudio encontró que la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares, así como el uso de IECA/ARA, fueron más frecuentes entre los pacientes con edad avanzada.

A su vez, el uso de IECA/ARA se asoció con peores resultados de COVID-19 en análisis no ajustados. Sin embargo, al tener en cuenta la edad, esta asociación ya no era significativa, y esto también se mantuvo después de un ajuste multivariable adicional.

Por lo tanto, este estudio no respalda un vínculo causal entre la inhibición de la renina-angiotensina por los IECA o los ARA y la susceptibilidad a COVID-19 o peores resultados de COVID-19.

Las sociedades profesionales han emitido declaraciones de posición de que los IECA/ARA no deben suspenderse, declaraciones que este estudio respalda. Además, para pacientes con neumonía, el uso de IECA/ARA se ha asociado con mejores resultados y esto también fue sugerido recientemente por datos observacionales en pacientes con COVID-19.

> Limitaciones

Este estudio tiene varias limitaciones. Por ejemplo, este fue un estudio observacional; no se puede hacer inferencia causal y las relaciones deben interpretarse como asociaciones. Además, los datos se derivaron de una muestra nacional de pacientes con COVID-19 pero en un corto período de tiempo.

Por otra parte, el análisis principal de este estudio comparó a los usuarios de IECA/ARA con los no usuarios, pero la confusión por indicación puede haber influido en los resultados y, por lo tanto, también se realizó un análisis con usuarios de bloqueadores de canales de calcio. Los resultados fueron similares para el uso de IECA/ARA versus su no uso y el uso de IECA/ARA vs uso de bloqueadores de canales de calcio.