Resumen
Antecedentes

La hidroxicloroquina o cloroquina, a menudo en combinación con un macrólido de segunda generación, se están utilizando ampliamente para el tratamiento de COVID-19, a pesar de que no hay evidencia concluyente de su beneficio.

Aunque generalmente es seguro cuando se usa para indicaciones aprobadas como enfermedad autoinmune o malaria, la seguridad y el beneficio de estos regímenes de tratamiento se evalúan mal en COVID-19.

Métodos

Hicimos un análisis de registro multinacional del uso de hidroxicloroquina o cloroquina con o sin un macrólido para el tratamiento de COVID-19. El registro incluía datos de 671 hospitales en seis continentes. Se incluyeron pacientes hospitalizados entre el 20 de diciembre de 2019 y el 14 de abril de 2020, con un resultado de laboratorio positivo para SARS-CoV-2.

Los pacientes que recibieron uno de los tratamientos de interés dentro de las 48 h posteriores al diagnóstico se incluyeron en uno de los cuatro grupos de tratamiento (cloroquina sola, cloroquina con un macrólido, hidroxicloroquina sola o hidroxicloroquina con un macrólido) y los pacientes que no recibieron ninguno de estos tratamientos formaron el grupo de control.

Se excluyeron los pacientes para quienes uno de los tratamientos de interés se inició más de 48 h después del diagnóstico o mientras estaban en ventilación mecánica, así como los pacientes que recibieron remdesivir.

Los principales resultados de interés fueron la mortalidad hospitalaria y la aparición de arritmias ventriculares de novo (taquicardia ventricular no sostenida o sostenida o fibrilación ventricular).

Resultados

Se incluyeron 96.032 pacientes (edad media 53,8 años, 46,3% mujeres) con COVID-19 fueron hospitalizados durante el período de estudio y cumplieron los criterios de inclusión. De estos, 14.888 pacientes estaban en los grupos de tratamiento (1868 recibieron cloroquina, 3783 recibieron cloroquina con un macrólido, 3016 recibieron hidroxicloroquina y 6221 recibieron hidroxicloroquina con un macrólido) y 81.144 pacientes estaban en el grupo de control. 10 698 (11 · 1%) pacientes murieron en el hospital.

Después de controlar múltiples factores de confusión (edad, sexo, raza u origen étnico, índice de masa corporal, enfermedad cardiovascular subyacente y sus factores de riesgo, diabetes, enfermedad pulmonar subyacente, tabaquismo, condición inmunosuprimida y gravedad de la enfermedad basal), en comparación con la mortalidad el grupo control (9 · 3%), hidroxicloroquina (18 · 0%; razón de riesgo 1 · 335, IC 95% 1 · 223–1 · 457), hidroxicloroquina con un macrólido (23 · 8%; 1 · 447, 1 · 368–1 · 531), cloroquina (16 · 4%; 1 · 365, 1 · 218–1 · 531) y cloroquina con un macrólido (22 · 2%; 1 · 368, 1 · 273–1 · 469 ) se asociaron independientemente con un mayor riesgo de mortalidad hospitalaria.

En comparación con el grupo control (0 · 3%), hidroxicloroquina (6 · 1%; 2 · 369, 1 · 935–2 · 900), hidroxicloroquina con un macrólido (8 · 1%; 5 · 106, 4 · 106– 5 · 983), la cloroquina (4 · 3%; 3 · 561, 2 · 760–4 · 596) y la cloroquina con un macrólido (6 · 5%; 4 · 011, 3 · 344–4 · 812) fueron independientemente asociados con un mayor riesgo de arritmia ventricular de novo durante la hospitalización.

Discusión

En este gran análisis multinacional del mundo real, no observamos ningún beneficio de la hidroxicloroquina o la cloroquina (cuando se usa sola o en combinación con un macrólido) en los resultados hospitalarios, cuando se inició temprano después del diagnóstico de COVID-19.

Cada uno de los regímenes farmacológicos de cloroquina o hidroxicloroquina solo o en combinación con un macrólido se asoció con un mayor riesgo de aparición clínicamente significativa de arritmias ventriculares y un mayor riesgo de muerte hospitalaria con COVID-19.

El uso de hidroxicloroquina o cloroquina en COVID-19 se basa en la publicidad generalizada de pequeños estudios no controlados, que sugirieron que la combinación de hidroxicloroquina con la azitromicina macrólida fue exitosa para eliminar la replicación viral.

El 28 de marzo de 2020, la FDA emitió una autorización de uso de emergencia para estos medicamentos en pacientes si el acceso a ensayos clínicos no estaba disponible. Otros países, como China, han emitido directrices que permiten el uso de cloroquina en COVID-19. Varios países han estado almacenando los medicamentos, y se ha encontrado una escasez de ellos para indicaciones aprobadas, como enfermedades autoinmunes y artritis reumatoide.

Una revisión observacional retrospectiva de 368 hombres con COVID-19 tratados en los hospitales de Asuntos de Veteranos de EE. UU. planteó la preocupación de que el uso de hidroxicloroquina se asociara con un mayor riesgo de muerte; sin embargo, las características basales entre los grupos analizados fueron diferentes y no se puede descartar la posibilidad de sesgo.

Otro estudio observacional en 181 pacientes de Francia informó que el uso de hidroxicloroquina en una dosis de 600 mg por día no se asoció con un beneficio clínico medible en pacientes con neumonía por COVID-19.
Nuestro análisis a gran escala, internacional y del mundo real respalda la ausencia de un beneficio clínico de cloroquina e hidroxicloroquina y apunta a un daño potencial en pacientes hospitalizados con COVID-19.

La cloroquina y la hidroxicloroquina están asociadas con problemas de toxicidad cardiovascular, particularmente debido a su relación conocida con la inestabilidad eléctrica, caracterizada por la prolongación del intervalo QT (el tiempo necesario para la despolarización y repolarización ventricular). Este mecanismo se relaciona con el bloqueo del canal de potasio hERG, que alarga la repolarización ventricular y la duración de los potenciales de acción ventricular. Bajo condiciones específicas, las despolarizaciones tempranas pueden desencadenar arritmias ventriculares.

Tal propensión a la provocación de arritmias se observa con mayor frecuencia en personas con enfermedad cardiovascular estructural, y se ha informado que la lesión cardíaca ocurre con alta frecuencia durante la enfermedad COVID-19. Además, las personas con enfermedad cardiovascular representan una población vulnerable que experimenta peores resultados con COVID-19.

Los estudios patológicos han señalado alteraciones en el endotelio vascular y una endoteliitis difusa observada en múltiples órganos en COVID-19. Si los pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente y aquellos que experimentan una lesión cardiovascular de novo tienen una mayor predilección a las arritmias ventriculares con cloroquina o sus análogos, sigue siendo incierto pero plausible.

El COVID-19 se ejemplifica mediante la replicación viral inicial seguida de una inflamación sistémica mejorada. El uso de cloroquina o hidroxicloroquina en combinación con un macrólido está diseñado para usar sus propiedades antimicrobianas de manera sinérgica. 

Los macrólidos, como la azitromicina y la claritromicina, son antibióticos con efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios. Sin embargo, estos medicamentos prolongan el intervalo QT y aumentan el riesgo de muerte súbita cardíaca.

En un análisis preliminar, Borba y colegas informó un ensayo aleatorio doble ciego con 81 pacientes adultos que fueron hospitalizados con COVID-19 grave en un centro de atención terciaria en Brasil. Este estudio sugirió que una dosis más alta de cloroquina representaba un peligro para la seguridad, especialmente cuando se toma simultáneamente con azitromicina y oseltamivir.

En otro estudio de cohorte de 90 pacientes con neumonía por COVID-19, Mercuro y colegas encontraron que el uso concomitante de un macrólido se asoció con un cambio mayor en el intervalo QT corregido.

Nuestro estudio no examinó el intervalo QT, sino que analizó directamente el riesgo de arritmias ventriculares clínicamente significativas. Mostramos una asociación independiente del uso de hidroxicloroquina o cloroquina con la aparición de arritmias ventriculares de novo. También observamos que el riesgo de arritmias ventriculares de novo aumentó cuando los medicamentos se usaron en combinación con un macrólido. 

En nuestro análisis, que estuvo dominado por pacientes de América del Norte, notamos que un IMC más alto surgió como un marcador de riesgo para una peor supervivencia en el hospital. La obesidad es un factor de riesgo conocido de arritmias cardíacas y muerte súbita cardíaca.

Las arritmias más comúnmente reportadas son la fibrilación auricular y la taquicardia ventricular. Aunque la edad, la raza y el IMC fueron predictivos de un mayor riesgo de muerte con COVID-19 en nuestro análisis, no se encontró que estuvieran asociados con un mayor riesgo de arritmias ventriculares en nuestro análisis de regresión multivariable.  Las únicas variables encontradas para predecir independientemente las arritmias ventriculares fueron los cuatro regímenes de tratamiento, junto con la enfermedad cardiovascular subyacente y la EPOC.

Por lo tanto, la presencia de comorbilidad cardiovascular en la población del estudio podría explicar parcialmente el riesgo observado de mayor toxicidad cardiovascular con el uso de cloroquina o hidroxicloroquina, especialmente cuando se usa en combinación con macrólidos.

En esta investigación, consistente con nuestros hallazgos previos en una cohorte más pequeña de 8910 pacientes, descubrimos que las mujeres y los pacientes tratados con inhibidores de la ECA (pero no con bloqueadores de los receptores de angiotensina) o estatinas tenían una menor mortalidad con COVID-19. Estos hallazgos implican que los medicamentos que estabilizan la función cardiovascular y mejoran la disfunción de las células endoteliales podrían mejorar el pronóstico, independientemente del uso de combinaciones de fármacos cardiotóxicos.