Antecedentes

A medida que la enfermedad coronavirus 2019 (Covid-19) se extendió por todo el mundo, se reconoció cada vez más que las personas con un aumento del riesgo cardiovascular subyacente pueden verse excesivamente afectadas. Varios estudios de series de casos han observado arritmias cardíacas, cardiomiopatía y paro cardíaco como eventos finales en pacientes con Covid-19.

Durante los brotes de gripe estacional también se han notificado mayores incidencias de arritmias cardíacas, síndromes coronarios agudos y eventos relacionados con la insuficiencia cardíaca, lo que sugiere que las infecciones respiratorias agudas pueden provocar la activación de vías de coagulación, efectos proinflamatorios y disfunción de las células endoteliales.

Además, se ha expresado la preocupación de que la terapia farmacológica de enfermedades cardiovasculares pueda contribuir a la gravedad de la enfermedad en pacientes con Covid-19.

Se ha demostrado que el SARS-CoV-2, agente causante de Covid-19, se establece en el huésped mediante el uso de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) como receptor celular. ACE2 se expresa predominantemente en la membrana de las células del corazón, intestino, riñón, y alveolar pulmonar (tipo II).

La ACE2 regula la actividad de la angiotensina II generada a través de ACE1 y es protectora contra la activación perjudicial del sistema de renina-angiotensina-aldosterona. La angiotensina II es catalizada por ACE2 a angiotensina (1–7), que ejerce efectos vasodilatadores, antiinflamatorios, antifibroticos y anticrecimiento.

Se ha sugerido que los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA2) pueden aumentar la expresión de ACE2, que se ha demostrado en el corazón en ratas, lo que podría conferir una predisposición a infecciones más graves y resultados adversos durante Covid-19.

A pesar de estas incertidumbres, algunos han recomendado el cese del tratamiento con inhibidores de la ECA y ARA2 en pacientes con Covid-19. Sin embargo, varias sociedades científicas, entre ellas la American Heart Association, y el Consejo de Hipertensión de la Sociedad Europea de Cardiología, han instado a que estos medicamentos no se interrumpan en ausencia de evidencia clínica clara de daño.

Por lo tanto, se realizó este estudio para investigar la relación entre las enfermedades cardiovasculares subyacentes y los resultados de Covid-19 y para evaluar la asociación entre la terapia farmacológica cardiovascular y la mortalidad en esta enfermedad.

Métodos

Utilizando una base de datos observacional de 169 hospitales de Asia, Europa y América del Norte, se evaluó la relación entre las enfermedades cardiovasculares y la terapia farmacológica con la muerte en el hospital entre pacientes hospitalizados con Covid-19 que fueron ingresados entre el 20 de diciembre de 2019 y el 15 de marzo de 2020, y que se registraron en el registro Surgical Outcomes Collaborative como haber fallecido en el hospital o haber sobrevivido hasta el alta al 28 de marzo de 2020

Resultados

La población de estudio incluyó 8910 pacientes hospitalizados de 169 hospitales (1536 pacientes de América del Norte, 5755 de Europa, y 1619 de Asia).

La edad media era de 49±16 años (16,5% de los pacientes tenían >65 años de edad), 40% de los pacientes eran mujeres, 63,5% eran blancos, 7,9% eran negros, 6,3% hispanos y 19,3% asiáticos.

Respecto a los factores de riesgo cardiovascular, el 30,5% de los pacientes tenía hiperlipidemia, el 26,3% tenía hipertensión, el 14,3% tenía diabetes mellitus, el 16,8% ex fumadores y el 5,5% eran fumadores actuales.

La enfermedad cardiovascular preexistente en esta muestra incluyó enfermedad de las arterias coronarias (presente en el 11,3% de los pacientes), antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (2,1%), y antecedentes de arritmia cardíaca (3,4%).

La terapia médica incluyó inhibidores de la ECA (8,6% de los pacientes), ARA2 (6,2%), estatinas (9,7%), betabloqueantes (5,9%) y agentes antiplaquetarios (3,3%). La insulina se utilizó en el 3,4% de los pacientes, y otros agentes hipoglucemiantes se utilizaron en el 9,6%.

La duración media de la estancia hospitalaria fue de 10,7±2,7 días, con una mortalidad general del 5,8%.

De los pacientes que habían sido ingresados en una unidad de cuidados intensivos (UCI) durante su hospitalización, el 24,7% murió, en comparación con el 4,0% de los pacientes que no habían sido admitidos en una UCI.

Los pacientes que no sobrevivieron eran mayores, en su gran parte blancos, y más a menudo hombres, y tenían una mayor prevalencia de diabetes mellitus, hiperlipidemia, enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardíaca y arritmias cardíacas.

Los pacientes que murieron también eran más propensos a haber tenido EPOC y antecedentes de tabaquismo.

Entre los medicamentos, los IECA y las estatinas fueron más comúnmente utilizados por los sobrevivientes que por los que no sobrevivieron, mientras que no se encontró ninguna asociación entre la supervivencia y el uso de ARA2.

La edad superior a 65 años, la enfermedad de las arterias coronarias, la insuficiencia cardíaca congestiva, la arritmia cardíaca, la EPOC y el tabaquismo actual se asociaron con un mayor riesgo de muerte en el hospital.

El sexo femenino y el uso de IECA y estatinas se asociaron con una mayor probabilidad de supervivencia, sin encontrar ninguna asociación para el uso de ARA2.

Para el sexo femenino, la proporción de probabilidades de morir en el hospital fue de 0,79 (IC del 95%, 0,65 a 0,95); para el uso de IECAs, la relación de probabilidades fue de 0,33 (IC del 95%, 0,20 a 0,54); y para el uso de estatinas, la relación de probabilidades fue de 0,35 (IC del 95%, 0,24 a 0,52).

Para el uso de ARB, la relación de probabilidades fue de 1,23 (IC 95%, 0,87 a 1,74).

Se examinó por separado la interacción del uso de IECAs con la mortalidad en el subgrupo con hipertensión y la interacción del uso de estatinas con la mortalidad en el subgrupo con hiperlipidemia. Estos análisis, fueron coherentes con los resultados del análisis primario.

Discusión

Esta investigación confirma informes previos de la relación independiente de la vejez, enfermedad cardiovascular subyacente, tabaquismo actual y EPOC con la muerte en Covid-19.

Estos resultados también sugieren que las mujeres son proporcionalmente más propensas que los hombres a sobrevivir a la infección.

No se observaron asociaciones dañinas ni beneficiosas para la terapia antiplaquetaria, betabloqueantes o terapia hipoglucemiante.

Es importante señalar que no se pudo confirmar la preocupación sobre la posible asociación dañina de inhibidores de la ECA o ARA2 con la mortalidad hospitalaria en este contexto clínico.

En las infecciones virales como la gripe, la edad avanzada se asocia con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y muerte. En la epidemia de SARS de 2003 se observaron diferencias de acuerdo al sexo en el riesgo de muerte similares a las observadas.

Las mujeres tienen una inmunidad innata y adaptativa más fuerte y una mayor resistencia a las infecciones virales que los hombres.

En los modelos animales de infección por SARS-CoV-1, se ha descrito una mayor susceptibilidad de ratones machos al SARS-CoV-1 y una mayor acumulación de macrófagos y neutrófilos en los pulmones. La ovariectomía o el uso de antagonistas de los receptores de estrógeno aumentó la mortalidad por infección por SARS-CoV-1 en hembras.

Además, la diferencia de riesgo entre los sexos aumentó con el avance de la edad. Estos hallazgos pueden apoyar la observación en esta investigación que sugirió una asociación entre la supervivencia y el sexo femenino, independientemente de la edad avanzada.

La infección por SARS-CoV-2 es una enfermedad leve en la mayoría de las personas, pero en algunas la enfermedad progresa a una enfermedad respiratoria grave caracterizada por un síndrome hiperinflamatorio, disfunción multiorgánica y muerte.

En el pulmón, la glicoproteína de espiga viral del SARS-CoV-2 interactúa con la ACE2 en la superficie celular, y el virus se internaliza por endocitosis. El evento endocítico, vía actividad de la metaloopeptidasa ADAM, cliva la ACE2 de la membrana celular, lo que resulta en una pérdida de protección mediada por la misma contra los efectos de la activación del sistema de reenina-angiotensina-aldosterona del tejido mientras media la liberación de citoquinas proinflamatorias en la circulación.

El estrés de la enfermedad crítica y la inflamación pueden unirse en la desestabilización de las enfermedades cardiovasculares preexistentes.

La disfunción de las células endoteliales vasculares, la depresión miocárdica asociada a la inflamación, la cardiomiopatía por estrés, la infección viral directa del corazón y sus vasos, o la respuesta del huésped pueden causar o empeorar la insuficiencia cardíaca, la isquemia relacionada con la demanda y las arritmias. Estos factores pueden subyacen a las asociaciones observadas entre las enfermedades cardiovasculares y la muerte en Covid-19.

El uso de IECA o estatinas se asoció con una mayor supervivencia entre los pacientes con Covid-19. Sin embargo, estas asociaciones deben ser consideradas con extrema precaución. Debido a que el estudio no fue un ensayo aleatorio y controlado, no puede excluirse la posibilidad de confusión.

Además, se examinaron las relaciones entre muchas variables y la mortalidad en el hospital, y no se preespecificó ninguna hipótesis primaria; estos factores aumentaron la probabilidad de que se encontraran asociaciones fortuitas.

Por lo tanto, no se debe inferir una relación causa-efecto entre la terapia farmacológica y la supervivencia.

Estos datos tampoco ofrecen ninguna información sobre el efecto potencial del inicio del tratamiento con IECA o con estatinas en pacientes con Covid-19 que no tienen una indicación puntual para estos medicamentos.

Se necesitarán ensayos clínicos aleatorizados que evalúen el papel de los IECAs y las estatinas antes de que se pueda llegar a una conclusión con respecto a un beneficio potencial de estos agentes en pacientes con Covid-19.