Los enfoques terapéuticos para mitigar la lesión pulmonar aguda grave asociada con la infección por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) han entrado rápidamente a ensayos clínicos principalmente en observaciones anecdóticas y pocos estudios clínicos.

Junto con los síntomas clínicos relacionados con la invasión viral, la respuesta molecular reportada conocida como tormenta de citoquinas ha atraído la mayor atención, tanto en la prensa científica como la prensa en general, como causa de lesión de órganos.

La hipótesis de que sofocar esta tormenta con terapias antiinflamatorias dirigidas a reducir la interleucina-6 (IL-6), la IL-1 o incluso el factor de necrosis tumoral podría ser beneficiosa ha dado lugar a varios ensayos en curso. La evidencia anecdótica de ensayos clínicos no controlados ha sugerido un posible efecto beneficioso, y anti-IL-6 ha demostrado ser eficaz en el receptor de antígeno quimérico T (CAR-T) y síndrome de respuesta a la citoquina (CRS).

Sin embargo, los intentos anteriores en ensayos clínicos aleatorizados para bloquear la tormenta de citoquinas asociadas con otras infecciones microbianas y con sepsis no han tenido éxito y, en algunos casos, han empeorado los resultados.

La redundancia de la acción de la citoquina, el retraso en la intervención y el papel esencial de estas citoquinas en la recuperación y la vigilancia inmunitaria se han propuesto como posibles explicaciones para estos hallazgos.

Los primeros informes de China enfatizaron las concentraciones plasmáticas elevadas de IL-6 y proporcionaron una justificación para la introducción de terapias anti-IL-6 (tocilizumab y sarulimab) en ensayos clínicos aleatorizados.

Sin embargo, los resultados de los primeros estudios sugirieron que las concentraciones plasmáticas de IL-6, aunque elevadas por encima de los valores obtenidos de pacientes de control saludables, eran modestas, especialmente cuando se comparan con la tormenta de citoquinas asociada con el shock séptico.

Aunque estudios controlados más recientes indican que las concentraciones plasmáticas de IL-6 pueden estar en el rango observado en las infecciones bacterianas, el curso de tiempo del cambio es muy diferente; en algunos casos, las concentraciones en pacientes con COVID-19 parecen aumentar con el tiempo con la gravedad de la enfermedad y el empeoramiento de la función pulmonar.

Estas dinámicas distinguen claramente la respuesta del SARS-CoV-2 de la que se ve en la sepsis.

Además, estudios previos de sepsis establecieron que las concentraciones de IL-6 podrían ser un indicador de la magnitud de la respuesta inflamatoria en lugar de la causa de la lesión de órganos. Por lo tanto, es importante preguntarse si los enfoques terapéuticos actuales sólo se dirigen a los síntomas o están modulando la enfermedad en sí.

Poco se sabe sobre las concentraciones de otros mediadores proinflamatorios o antiinflamatorios en pacientes con COVID-19. Interpretar los cambios en las concentraciones de citoquinas —todas parecen estar elevadas— sin parámetros celulares inmunes adicionales no proporciona claridad sobre la base molecular de COVID-19 ni sobre estrategias de tratamiento potenciales.

De hecho, cuando se miden en pacientes infectados con SARS-CoV-2, las concentraciones de IL-10 (la citoquina más inmunosupresora del cuerpo) también son elevadas, lo que podría conducir a una conclusión diferente para los enfoques terapéuticos y en la comprensión de la fisiopatología de la enfermedad.

Del mismo modo, existe la preocupación de que la supresión del sistema inmunitario innato y adaptativo para hacer frente al aumento de las concentraciones de citoquinas, como la elevada IL-6, podría permitir la replicación viral sin restricciones, suprimir la inmunidad adaptativa y retrasar los procesos de recuperación.

Perdido en el entusiasmo actual por los enfoques antiinflamatorios de la infección por SARS-CoV-2 está el creciente reconocimiento de que potentes mecanismos inmunosupresores también son frecuentes en estos pacientes.

Este enfoque recuerda a lo observado en las primeras investigaciones de la inflamación inducida por sepsis, ya que fue casi una década más tarde que la contribución de la supresión inmune a la sepsis fue generalmente aceptada.

Como era de esperar, las infecciones nosocomiales secundarias, a menudo con patógenos generalmente asociados con la supresión inmune, están presentes en hasta el 50% de los pacientes hospitalizados. Este cuadro inmunológico temprano de la infección por SARS-CoV-2 es uno que comparte muchas similitudes con la sepsis bacteriana, pero se deben observar algunas diferencias.

En particular, la modesta respuesta inflamatoria y la supresión progresiva y profunda de la inmunidad adaptativa en COVID-19 en relación con la sepsis aboga tal vez por un enfoque terapéutico diferente. El apoyo a la inmunidad protectora del huésped debe considerarse como un componente esencial de cualquier intervención terapéutica, de igual importancia o tal vez mayor importancia que la tormenta de citoquinas.

¿Cuál es el enfoque más racional para apoyar la inmunidad protectora del huésped?

Varios estimulantes inmunológicos en el arsenal clínico están disponibles para pacientes infectados con SARS-CoV-2. Centrarse en los agentes que apuntan a la inmunidad adaptativa en general, y la función de células T en particular, parece ser el enfoque más racional, basado en la observación de la pérdida progresiva de células T.

Los inhibidores de la vía del ligando de muerte programada o inhibidores de punto de control, como nivolumab y pembrolizumab (anti PD-1), han redefinido el cáncer y algunas otras infecciones virales.

Las células T de pacientes con COVID-19 muestran evidencia de agotamiento asociada con el aumento de la expresión CD279 (PD-1).

Además, la citoquina IL-7 ha sido eficaz en múltiples otras infecciones virales. Los primeros ensayos clínicos de ambos tratamientos se han iniciado en la sepsis y se ha demostrado que son seguros y tienen actividad biológica. La IL-7 ha demostrado beneficios en la elevación del recuento de linfocitos en pacientes sépticos con linfocitopenia y en la restauración de la inmunidad protectora en la leucoencefalopatía multifocal progresiva inducida por el virus JC.

Su eficacia, y la de otros estimulantes inmunológicos, sólo ha comenzado a ser explorado en sepsis, y debe ser considerado en la infección SARS-CoV-2. Aunque los estimulantes inmunes como IL-7 o nivolumab podrían teóricamente alimentar la tormenta de citoquinas, ambos se han administrado a pacientes con sepsis con concentraciones de IL-6 similares a las de pacientes con COVID-19, sin exacerbación de las respuestas inflamatorias.

Los ensayos clínicos aleatorizados basados en los mejores hallazgos observacionales siguen siendo primordiales para avanzar, y propondríamos comenzar con IL-7. Debido a la complejidad de la respuesta del huésped y al hecho de que las monoterapias no han funcionado en ensayos de sepsis en el pasado, sugerimos que se dé prioridad a los modificadores de respuesta biológica que son pluripotentes (como IL-7) o terapias combinadas que se dirijan a múltiples vías inmunológicas simultáneamente (IL-7 y anti-PD-1).

¿Qué nos ha enseñado el tratamiento de pacientes con sepsis sobre los enfoques de tratamiento para pacientes con COVID-19?

Al igual que la sepsis, es probable que los antimicrobianos (antivirales en este caso) y la terapia de soporte sigan siendo la base de las intervenciones terapéuticas para la infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, si la infección por SARS-CoV-2 es similar a otras enfermedades crónicas inflamatorias e inmunosupresoras, como la sepsis, argumentamos que los estimulantes inmunes, y no los agentes antiinflamatorios, deben considerarse como la opción de tratamiento de primera línea.

Sin embargo, la fisiopatología y los mecanismos del SARS-CoV-2 todavía se están aclarando, y existe una gran incertidumbre en predecir la eficacia de los enfoques terapéuticos actuales. Apenas estamos empezando a explorar la interacción del daño endotelial mediado por virus, los efectos de señalización patógeno-receptor (incluyendo ACE2) y las alteraciones en la hemostasis y la coagulación como base para las manifestaciones clínicas heterogéneas que se ven en los pacientes.

Innegablemente, puede haber un subconjunto de pacientes con liberación de citoquinas proinflamatorias exageradas que podrían obtener beneficios de las terapias anti-IL-6 o anti-IL-1. Sin embargo, hasta que se disponga de mejores métodos para determinar (entre la heterogeneidad en los fenotipos clínicos) qué pacientes cumplen estos criterios, será difícil establecer un beneficio.

Las observaciones de los centros clínicos que tratan con grandes volúmenes de pacientes con COVID-19, muestran evidencia convincente de que la mortalidad de los pacientes está directamente relacionada con la insuficiencia multiorgánica, incluida la coagulopatía y probablemente el daño al endotelio.

Estos pacientes también tienen alteración de la función inmune, como se muestra en la linfopenia. Los autores sospechan que un enfoque equilibrado y biológicamente plausible sería proporcionar un tratamiento antiinflamatorio al principio del curso de la enfermedad junto con terapias antivirales, como remdesivir.

Sin embargo, a medida que la enfermedad pasa a un estado de supresión inmune, las terapias que restauran la inmunidad protectora del huésped deben considerarse una alta prioridad para los pacientes en cuidados intensivos con lesión pulmonar en progreso.

¿Qué más hay que considerar?

En primer lugar, se necesitan mejores métodos para evaluar el estado funcional de las células inmunitarias en pacientes con COVID-19. Las concentraciones de citoquinas circulantes pueden reflejar el grado de inflamación sistémica, pero no son indicativas del estado funcional de las poblaciones de linfocitos y células mieloides individuales.

Las pruebas fácilmente aplicables que informan sobre si el sistema inmunitario adaptativo está agotado o si las células mieloides están activadas o no, guiarían mejor la aplicación de fármacos que pueden modular adecuadamente la respuesta inmune.

También permitiría terapias inmunitarias equilibradas dirigidas a células inmunitarias innatas o adaptativas. Este enfoque se utiliza en la inmunoterapia contra el cáncer hoy en día y se está probando en el tratamiento de la sepsis. Este enfoque terapéutico equilibrado permitirá el despliegue preciso de terapias inhibitorias (anti-IL-6 y anti-IL-1) o estimulantes (IL-7 e inhibidores de punto de control), probablemente como adyuvantes a los medicamentos antivirales.

En segundo lugar, necesitamos mejores medidas de carga viral con un tiempo de respuesta rápido. Nuestra capacidad para identificar y cuantificar infecciones bacterianas en pacientes con sepsis sigue siendo bastante rudimentaria, y la cuantificación de las cargas virales mediante qPCR no ha proporcionado la precisión requerida, lo que ha obstaculizado nuestra capacidad de evaluar la eficacia de las intervenciones.

Lo más importante es que, al diseñar y realizar ensayos de intervención en pacientes con COVID-19, necesitamos recordar las lecciones aprendidas de la epidemia de sepsis en curso que mata a 250.000 personas al año en los Estados Unidos.

La inflamación es a menudo transitoria, y la Surviving Sepsis Campaign ha demostrado que el reconocimiento temprano y la implementación inmediata de las mejores prácticas pueden reducir la mortalidad temprana y las lesiones en los órganos debido a la tormenta de citoquinas.

Por el contrario, la supresión inmune es prolongada, progresiva y, en última instancia, letal.

Es necesario equilibrar el tratamiento eficaz de los pacientes en esta pandemia, administrarse con precisión de forma individual y aprovechar nuestro conocimiento de los fracasos del pasado para que podamos alcanzar éxitos futuros.