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Este estudio identificó 4 fenotipos de sepsis que se correlacionan con los patrones de respuesta y resultados clínicos:
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Introducción
La sepsis, definida como una respuesta inmune desregulada a una infección que conduce a una disfunción orgánica aguda, afecta a millones de personas por año y conlleva un alto riesgo de muerte incluso cuando se brinda atención de inmediato.
Aunque la comprensión de la respuesta inmune del huésped sí ha avanzado considerablemente, no se ha traducido en nuevas terapias. Una barrera importante para el progreso es la definición demasiado amplia del síndrome, que abarca una amplia gama multidimensional de características clínicas y biológicas.
Naturalmente, diferentes combinaciones de estas características pueden agruparse en subconjuntos o fenotipos no descritos previamente que pueden tener diferentes riesgos para un mal resultado y pueden responder de manera diferente a los tratamientos.
Sin embargo, los esfuerzos para determinar tales fenotipos han permanecido limitados y se han centrado principalmente en los pacientes en la unidad de cuidados intensivos. Además, estos fenotipos deben ser identificables en o poco después de la presentación en el hospital para guiar el tratamiento.
Puntos clave
Pregunta
¿Los fenotipos de sepsis clínica identificables en la presentación del hospital se correlacionan con los biomarcadores de la respuesta del huésped y los resultados clínicos y son relevantes para comprender la heterogeneidad de los efectos del tratamiento?
Hallazgos
En este análisis retrospectivo con datos de 63858 pacientes en 3 cohortes de observación, se derivaron, validaron y demostraron 4 nuevos fenotipos de sepsis (α, β, γ y δ) con diferentes características demográficas, valores de laboratorio y patrones de disfunción orgánica. Correlacionar con biomarcadores y mortalidad.
En las simulaciones que utilizan datos de 3 ensayos clínicos aleatorios con 4737 pacientes, los resultados relacionados con los tratamientos fueron sensibles a los cambios en la distribución de estos fenotipos.
Significado
Se identificaron cuatro nuevos fenotipos clínicos de sepsis que se correlacionaron con los patrones de respuesta del huésped y los resultados clínicos y pueden ayudar a informar el diseño e interpretación de los ensayos clínicos.
Resumen
Importancia
La sepsis es un síndrome heterogéneo. La identificación de distintos fenotipos clínicos puede permitir una terapia más precisa y mejorar la atención.
Objetivo:
Derivar los fenotipos de sepsis a partir de datos clínicos, determinar su reproducibilidad y correlación con los biomarcadores de respuesta del huésped y los resultados clínicos, y evaluar la posible relación causal con los resultados de los ensayos clínicos aleatorios (ECA).
Diseño, configuración y participantes
Análisis retrospectivo de conjuntos de datos utilizando herramientas estadísticas, de aprendizaje automático y de simulación. Los fenotipos se derivaron del total de 20189 pacientes (16552 pacientes únicos) que cumplieron con los criterios de Sepsis-3 dentro de las 6 horas posteriores a la presentación hospitalaria en 12 hospitales de Pensilvania (2010-2012) utilizando consenso k significa agrupamiento aplicado a 29 variables.
La reproducibilidad y la correlación con los parámetros biológicos y los resultados clínicos se evaluaron en una segunda base de datos (2013-2014; n = 43086 pacientes totales y n = 31160 pacientes únicos), en un estudio prospectivo de cohorte de sepsis por neumonía (n = 583) , y en 3 ECA de sepsis (n = 4737).
Exposiciones
Todas las variables clínicas y de laboratorio en el registro sanitario electrónico.
Principales resultados y medidas
Frecuencia de fenotipo (α, β, γ y), biomarcadores de respuesta del huésped, mortalidad de 28 días y 365 días, y resultados de simulación de ECA.
Resultados
Los 4 fenotipos de sepsis estaban fuertemente correlacionados con los patrones de respuesta inmune del huésped, la mortalidad y otros resultados clínicos.
La cohorte de derivación incluyó a 20189 pacientes con sepsis (edad media, 64 [SD, 17] años; 10022 [50%] hombres; promedio máximo de 24 horas de evaluación de la falla de órganos secuencial [SOFA] puntuación, 3.9 [SD, 2.4] ).
La cohorte de validación incluyó 43.086 pacientes (edad media, 67 [SD, 17] años; 21993 [51%] hombres; puntuación máxima media de SOFA de 24 horas, 3,6 [SD, 2,0]).
De los 4 fenotipos derivados, el fenotipo α fue el más común (n = 6625; 33%) e incluyó pacientes con la administración más baja de un vasopresor; en el fenotipo β (n = 5512; 27%), los pacientes eran mayores y tenían más enfermedades crónicas y disfunción renal; en el fenotipo γ (n = 5385; 27%), los pacientes tenían más inflamación y disfunción pulmonar; y en el fenotipo (n = 2667; 13%), los pacientes tenían más disfunción hepática y shock séptico.
Las distribuciones de fenotipos fueron similares en la cohorte de validación. Hubo diferencias constantes en los patrones de biomarcadores por fenotipo.
En la cohorte de derivación, la mortalidad acumulada a los 28 días fue de 287 muertes de 5691 pacientes únicos (5%) para el fenotipo α; 561 de 4420 (13%) para el fenotipo β; 1031 de 4318 (24%) para el fenotipo γ; y 897 de 2223 (40%) para el fenotipo.
En todas las cohortes y ensayos, la mortalidad a los 28 y 365 días fue la más alta entre el fenotipo δ frente a los otros 3 fenotipos (p <0,001).
En los modelos de simulación, la proporción de ECA que reportaron beneficios, daños o ningún efecto cambió considerablemente (por ejemplo, la variación de las frecuencias fenotípicas dentro de un ECA de terapia temprana dirigida por objetivos cambió los resultados de> 33% de probabilidad de beneficio a> 60% de probabilidad de daño).
Diagramas de acorde que muestran variables clínicas anormales por fenotipo
En A, las cintas se conectan desde un fenotipo individual a un sistema de órganos si la media del grupo es mayor o menor que la media general de toda la cohorte. Por ejemplo, es más probable que el fenotipo (azul claro) tenga miembros con disfunción hepática y cardiovascular (cintas conectadas con estas partes del círculo) versus miembros del fenotipo β (púrpura claro) que tienen más probabilidades de tener disfunción renal y otros variables anormales (p. ej., mayor edad, comorbilidad). En B-E, cada fenotipo se resalta por separado y las cintas se conectan a los diferentes patrones de variables clínicas y disfunciones del sistema orgánico en la parte superior del círculo.
Discusión
En este análisis retrospectivo de los conjuntos de datos de pacientes con sepsis, se obtuvieron 4 fenotipos clínicos de sepsis utilizando datos clínicos disponibles de forma rutinaria en el momento de la presentación en el hospital.
Los fenotipos fueron multidimensionales, difirieron en sus características demográficas, anomalías de laboratorio, patrones de disfunción orgánica y no fueron homólogos a los grupos de pacientes tradicionales, como por lugar de infección, patrones de disfunción orgánica o gravedad de la enfermedad.
La frecuencia y las características de los fenotipos fueron reproducibles en cohortes adicionales y utilizando diferentes métodos de aprendizaje automático.
Los 4 fenotipos de sepsis estaban fuertemente correlacionados con los patrones de respuesta inmune del huésped, la mortalidad y otros resultados clínicos.
En las simulaciones de 3 ensayos grandes y multicéntricos, las conclusiones sobre el beneficio o daño estimado del tratamiento fueron sensibles a las distribuciones de los fenotipos, especialmente los fenotipos α y δ.
Conclusiones y relevancia
En este análisis retrospectivo de los conjuntos de datos de pacientes con sepsis, se identificaron 4 fenotipos clínicos que se correlacionaban con los patrones de respuesta del huésped y los resultados clínicos, y las simulaciones sugirieron que estos fenotipos pueden ayudar a comprender la heterogeneidad de los efectos del tratamiento.
Se necesita más investigación para determinar la utilidad de estos fenotipos en la atención clínica y para informar el diseño e interpretación de los ensayos.