Introducción

La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia, se diagnostica en el 50% de las autopsias de pacientes con demencia y, si bien la prevalencia de la enfermedad es del 1% a 2% a los 65 años, se duplica cada 5 años. Se trata de una patología progresiva, en la que el signo cardinal y, habitualmente, el primero en ser detectado, es la alteración en la memoria. A medida que la enfermedad progresa, se constata deterioro cognitivo, el cual interfiere con las actividades diarias. En los últimos años se ha progresado significativamente en la comprensión de los mecanismos neurobiológicos de este cuadro y existen nuevos fármacos dirigidos al tratamiento sintomático, basados en la sustitución de neurotransmisores y la modulación de los sistemas serotoninérgicos, noradrenérgicos o bien por neuropéptidos, además de la acción sobre receptores de aminoácidos excitatorios, como el ácido glutámico.

La demencia vascular es la segunda causa más frecuente de demencia en los países occidentales, dado que afecta del 1% a 20% de los individuos mayores de 65 años. El deterioro cognitivo presente en esta enfermedad es secundario al daño vascular del cerebro, por lo que las manifestaciones clínicas dependen del tamaño y la ubicación de las lesiones cerebrovasculares. Las intervenciones se enfocan en la prevención de la enfermedad mediante el control de factores de riesgo cardiovascular.

Las demencias mixtas, que se deben a la combinación de cuadros de tipo Alzheimer y fenómenos isquémicos, serían responsables de hasta un 55% de los casos de demencia. Es posible que la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular compartan mecanismos etiopatogénicos y, en los casos en que se superponen, se observa mayor frecuencia de depresión, fenómenos motores focales o sensitivos y alteraciones de la marcha, en comparación con las formas clásicas de enfermedad de Alzheimer.

El L-glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central, involucrado en procesos de aprendizaje, memoria y plasticidad neuronal. Existen pruebas sobre el papel que tiene el exceso de acción excitatoria en el daño presente en la enfermedad de Alzheimer y los accidentes cerebrovasculares isquémicos. Los antagonistas de los receptores para N-metil-D-aspartato, como la memantina, podrían evitar la neurotoxicidad mediada por aminoácidos excitatorios mediante la interferencia sobre la acción fisiológica del glutamato. En los últimos años, la memantina fue probada en varios ensayos clínicos en fases II y III para distintos tipos de demencias y se encuentra aprobada en Europa y los EE.UU. para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer moderada a grave.

El objetivo del presente estudio fue revisar la eficacia y la seguridad de la memantina en el tratamiento de las demencias, tanto las que se deben a la enfermedad de Alzheimer como las vasculares y las mixtas.

Métodos

Se incluyeron estudios de demencia por enfermedad de Alzheimer, vascular, mixta o inespecífica, que indicaran el tiempo de tratamiento, los instrumentos utilizados para la evaluación y los criterios de selección de la muestra; los ensayos debían ser a doble ciego, de grupos paralelos, aleatorizados y controlados con placebo. Se evaluó el desempeño cognitivo, la gravedad de la enfermedad, el rendimiento funcional, las alteraciones conductuales, los efectos sobre los cuidadores y la calidad de vida, la incidencia y la gravedad de los efectos adversos, la hospitalización y los costos.

Se analizó la calidad metodológica de cada estudio mediante las guías de Cochrane y se incluyeron sólo aquellos de calidad A o B. Se efectuó un metanálisis que utilizó información proveniente de todos los estudios incluidos y se calcularon los odds ratio (OR) para resultados binarios.

Resultados

Se identificaron 12 ensayos que cumplieron los criterios de inclusión, de los cuales 9 fueron en fase III y su duración fue de 12 a 28 semanas. Los 3 restantes fueron en fase II y duraron 4 o 6 semanas. El número de participantes de cada investigación fue de 60 a 579. El diagnóstico de demencia fue establecido mediante los criterios del texto revisado de la tercera edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-III-R) y de la cuarta edición (DSM-IV).

En 2 estudios sólo se incluyeron individuos con demencia vascular; en 6, sólo con enfermedad de Alzheimer, y en uno no hubo diagnóstico etiológico. En 7 estudios, el deterioro cognitivo era leve a moderado y en 3, grave.

Se demostró que el uso de memantina, en dosis de 20 mg/día durante 24 a 28 semanas, en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer moderada a grave, se asoció con mejoría en el examen clínico neurológico (p < 0.0001), el desempeño cognitivo (p < 0.00001, con heterogeneidad entre los estudios), la capacidad de llevar a cabo actividades de la vida diaria (p = 0.003) y menor empeoramiento del estado de ánimo y la conducta (p = 0.004), en comparación con placebo. La probabilidad de sufrir agitación fue menor (OR: 0.6; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.42 a 0.86, p = 0.005) y las tasas de abandono del tratamiento también fueron menores (OR: 0.66; IC 95%: 0.49 a 0.88, p = 0.005) que en los grupos placebo. Los cuidadores de los sujetos tratados debieron pasar menos tiempo en tareas de cuidado y supervisión y la diferencia fue significativa cuando se realizaron ajustes por varios factores de confusión (52 horas; IC 95%: 95 a 7, p = 0.02); los costos globales y sociales fueron menores en los sujetos tratados (p < 0.00001 y p < 0.01, respectivamente), aunque los costos médicos directos fueron mayores. No se detectaron diferencias estadísticamente significativas en la proporción de individuos que tuvo al menos un efecto adverso.

En 3 estudios se investigó el uso de 20 mg/día de memantina en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada y, luego de 24 semanas de tratamiento, se observó mejoría en el examen clínico neurológico (p = 0.03) y la cognición (p = 0.01) en los sujetos tratados con el fármaco, sin que se hallaran diferencias significativas en el desempeño diario, el estado de ánimo y la conducta, la tasa de abandono del estudio o la proporción de individuos con al menos un efecto adverso, ni en la frecuencia de agitación. El riesgo de somnolencia fue mayor en los individuos tratados (p = 0.008).

En cuanto a los 2 ensayos que evaluaron el uso de 20 mg/día de memantina en pacientes con demencia vascular leve a moderada, luego de 28 semanas no se observaron diferencias en la impresión clínica, el desempeño diario, la tasa de abandono o el número de individuos con al menos un efecto adverso, pero sí en la cognición (p = 0.0002) y el riesgo de agitación (p = 0.04) en favor de los que recibieron memantina. En dosis de 10 mg/día, en sujetos con enfermedad de Alzheimer o demencia vascular, un estudio reveló que, luego de 12 semanas, la mejoría clínica resultó superior en los pacientes tratados con el fármaco (p = 0.0003), así como el desempeño diario.

En otro ensayo se observó que, luego de 4 a 6 semanas de tratamiento, aquellos pacientes con demencia vascular leve a moderada, enfermedad de Alzheimer o demencia mixta, que recibían 20 a 30 mg/día, presentaban mejoría en la impresión clínica general (p < 0.0001), la cognición (p = 0.02), las actividades diarias (p = 0.00001) y el estado de ánimo y la conducta (p < 0.0001), sin diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la aparición de efectos adversos en comparación con placebo.

El análisis combinado de 8 ensayos que evaluaron el efecto de la memantina en la enfermedad de Alzheimer leve a grave o en la demencia vascular reveló que, luego de 24 a 28 semanas, había diferencias significativas, en favor del fármaco, en la impresión general (p = 0.0001), la cognición (p < 0.00001), el desempeño diario (p = 0.03), el estado de ánimo y la conducta (p = 0.003), sin diferencias significativas en cuanto a la tasa de abandono del estudio o la frecuencia de efectos adversos, aunque menos pacientes tuvieron agitación en el grupo que recibió memantina (p = 0.04). Se observó que en pacientes que recibieron 10 a 30 mg/día del fármaco, por demencia vascular leve a moderada, enfermedad de Alzheimer o demencia mixta, luego de 4 a 12 semanas se observó mejoría en el examen clínico neurológico (p < 0.00001).

Discusión y conclusiones

Los presentes resultados indicaron que el uso de 20 mg/día de memantina en la enfermedad de Alzheimer moderada a grave se asocia con un efecto positivo sobre la cognición, el estado de ánimo, la conducta y la capacidad de realizar tareas de la vida diaria, y el efecto es clínicamente evidenciable. El tratamiento con donepecilo no pareció interferir con este efecto, pero se observó heterogeneidad entre los resultados informados por los distintos ensayos.

En pacientes con demencia vascular leve a moderada se detectó un efecto beneficioso sobre la cognición con el tratamiento con 20 mg/día, luego de 28 semanas. Sin embargo, este cambio no fue detectable por impresión clínica. Esta dosis también fue útil en la enfermedad de Alzheimer leve a moderada, luego de 24 semanas de tratamiento, en cuanto al desempeño cognitivo. Los perfiles de seguridad y tolerabilidad en general fueron adecuados y las tasas de abandono fueron generalmente bajas, similares a las de los grupos placebo. Un efecto que se observó en todos los grupos de individuos con demencia moderada a grave fue reducción de la incidencia de agitación asociada con el tratamiento con memantina.

Los autores concluyen que el tratamiento durante 28 semanas con 20 mg/día de memantina fue eficaz en la reducción del deterioro cognitivo y funcional, en comparación con placebo, en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a grave. Si bien el deterioro cognitivo también disminuyó en individuos con demencia leve a moderada, con la misma dosis y en 28 semanas, el efecto no fue detectable clínicamente en casos de demencia vascular, pero sí en la enfermedad de Alzheimer. El fármaco fue, en general, bien tolerado, con una baja incidencia de efectos adversos.

SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica