Introducción

Los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia actualmente son considerados componentes fundamentales de la carga que la enfermedad implica sobre los pacientes con enfermedad de Alzheimer, así como sobre sus cuidadores. Estos cambios se asocian con la aceleración de la progresión de la enfermedad y la institucionalización temprana, por lo que se ha estudiado el efecto de los inhibidores de la acetilcolinesterasa y el de los neurolépticos para el tratamiento de estos síntomas.

La memantina es un antagonista no competitivo de los receptores de N-metil-D-aspartato, específico pero con afinidad moderada, con cinética rápida dependiente de voltaje. En Italia, este fármaco se utiliza desde 2004 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer moderadamente grave a grave (puntaje < 15 en la Mini-Mental State Examination [MMSE]) y, en 2005, se amplió la indicación a individuos con enfermedad moderada (puntaje < 20 en la MMSE). Varios ensayos clínicos, aleatorizados, demostraron que la memantina es eficaz sobre los síntomas conductuales de la enfermedad, dado que tiene un efecto beneficioso sobre la agitación y la agresión, con buena tolerabilidad. Sin embargo, es necesario evaluar el efecto sobre la calidad y la duración de la vida a largo plazo, y los estudios de vigilancia posterior a la comercialización son útiles para investigar su desempeño en el mundo real.

El objetivo del presente estudio fue analizar la eficacia de la memantina en la práctica clínica.

Materiales y métodos

Se incluyó en este estudio a 399 individuos con enfermedad de Alzheimer que presentaban puntajes de 5 a 14 en la MMSE, que no estuvieran internados ni recibieran tratamiento con memantina o colinérgicos. Se administró memantina durante 6 meses en dosis diarias de 20 mg, durante 4 semanas, con incrementos semanales de 5 mg. Los pacientes realizaron controles al tercer y sexto mes de tratamiento, y se registró la proporción que no presentó deterioro clínico en ninguno de los parámetros evaluados.

Los investigadores emplearon el Neuropsychiatric Inventory (NPI), de 0 a 144 puntos, para estudiar la frecuencia y la gravedad de diversos síntomas conductuales, de ocasionales a muy frecuentes y de leves a graves, respectivamente. Luego, los individuos fueron agrupados en cuatro categorías, según el cuadro predominante: afectivo, físico, psicosis o hipomanía.

Los grupos se compararon mediante las pruebas de la t y de chi al cuadrado.

Resultados

De la cohorte inicial de pacientes, los autores incluyeron en el análisis a 297 sujetos cuyos registros de los 12 puntajes del NPI estuviesen completos. En éstos, la duración de la enfermedad había sido menor (4.2 ± 2.2 años, contra 5.0 ± 3.1 años en los pacientes que no registraron todos los puntajes, p < 0.001), el puntaje total del NPI fue mayor que en los pacientes excluidos del análisis conductual (27.7 ± 23.5 contra 22.2 ± 20.4, p = 0.004) y la proporción de pacientes que recibía psicofármacos fue mayor (53.4% contra 40.6%, p = 0.03) que en los sujetos excluidos. Algunos de estos fármacos eran antipsicóticos, antidepresivos, benzodiazepinas, hipnóticos, estabilizadores del estado de ánimo, anticonvulsivos y antiparkinsonianos.

La proporción de individuos que respondió al tratamiento fue similar en los pacientes incluidos y los excluidos del análisis conductual (26.9% contra 26.5%, respectivamente); el 19% de los pacientes presentó al menos una comorbilidad relevante. El 37.4% de los participantes abandonó el tratamiento en forma precoz y, de éstos, el 43% no concurrió a las consultas planificadas. Los sujetos que no acudieron al seguimiento fueron más ancianos cuando se presentó la enfermedad (74 ± 7.8 años contra 71 ± 8.1 años, p = 0.003), cuando ésta se diagnosticó (76 ± 7.8 años contra 73 ± 8.1 años, p = 0.003) y al momento de ser incluidos en el estudio (78 ± 7.5 años contra 76 ± 7.5 años, p = 0.005), en comparación con los participantes que completaron el seguimiento. Además, los puntajes del NPI fueron mayores en los primeros (31 ± 24.6 contra 26 ± 22.7, p = 0.10), y el uso previo de inhibidores de la acetilcolinesterasa fue menor (70% contra 79%, p = 0.10).

Al inicio del estudio, la prevalencia de los cuadros afectivos fue del 79%; la de síntomas físicos, del 79%; la de psicosis, del 50% y la de hipomanía, del 36%. El tratamiento mejoró los cuadros afectivos en mayor medida que los otros (30%), mientras que los síntomas físicos fueron los menos afectados por la terapia (24%). El análisis multivariado reveló que, en los pacientes tratados con dosis estables de memantina, la probabilidad de mejoría conductual fue mayor que en los sujetos que habían abandonado el tratamiento o no completaron la titulación, con odds ratio [OR] para los síntomas afectivos de 9 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 3.75 a 21.63), de 17.78 para los síntomas físicos (IC 95%: 5.91 a 53.51) y de 23.66 para la psicosis (IC 95%: 5.05 a 110.85). Los casos en los que se observó mejoría conductual luego de 3 meses de tratamiento se asociaron con mayor probabilidad de respuesta luego de 6 meses, con OR de 10.51 para los cuadros afectivos (IC 95%: 4.92 a 22.48), de 10.75 para los físicos (IC 95%: 4.57 a 25.33) y de 25.48 para la psicosis (IC 95%: 7.26 a 89.35). No se evaluó el efecto sobre la hipomanía debido a su baja prevalencia.

Al inicio del estudio, la prevalencia de apatía o indiferencia fue del 66%, mientras que el 62% de los participantes presentó agitación o agresión; el 59%, irritabilidad o labilidad; el 53%, alteraciones motoras; el 52%, ansiedad; el 46%, delirios; el 46%, depresión o disforia; el 44%, conducta nocturna; el 37%, alucinaciones; el 35%, alteraciones del apetito o la alimentación; el 34%, desinhibición y el 22%, euforia. La mayor tasa de aparición de síntomas (50%) luego del tratamiento fue a nivel de los síntomas de depresión o disforia, mientras que las alteraciones del apetito o la alimentación fueron las menos frecuentes (36%).

Discusión

Este estudio de vigilancia posterior a la comercialización fue el primero en su tipo en evaluar la eficacia del tratamiento con memantina sobre los síntomas conductuales en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderadamente grave a grave. La administración de dosis estables (10 mg dos veces por día) de este fármaco se asoció con mayor probabilidad de alivio en los síntomas afectivos, físicos y psicóticos, en comparación con los pacientes que abandonaron el tratamiento o en aquellos que se modificó la dosis. Sin embargo, esta disminución fue discreta, dado que sólo se observó en el 24% a 30% de los pacientes. Los autores afirman que la mejoría conductual luego de 3 meses de terapia predice la respuesta que se observará luego de 6 meses.

Una limitación posible de los estudios aleatorizados y controlados es que los individuos incluidos no siempre representan adecuadamente a toda la población a quien se indica el fármaco, por lo que es importante tener en cuenta los estudios realizados posterior a la comercialización, dado que es frecuente que los sujetos presenten alguna comorbilidad o reciban psicofármacos concomitantes (un quinto y más de la mitad de los individuos incluidos en el presente estudio, respectivamente). Luego de 6 meses de tratamiento, los autores detectaron tasas de mejoría de entre 24% y 30%, según el campo de la conducta evaluado, lo que demuestra una eficacia discreta de la memantina. El análisis multivariado reveló que la probabilidad de mejoría en las esferas afectiva, física y de psicosis fue mayor en los sujetos que recibieron 20 mg del fármaco, en comparación con los que no completaron el tratamiento. Estos resultados fueron similares a los encontrados previamente en ensayos controlados con placebo. El análisis de regresión logística no indicó que la combinación con otros psicofármacos aliviara los síntomas conductuales en esta población.

Conclusiones

Los autores concluyen que este estudio demostró que, en dosis de 20 mg/día, el tratamiento con memantina durante 6 meses se asocia con un alivio discreto, del 24% a 30%, en los síntomas conductuales, tanto en los afectivos como en los físicos y de psicosis, en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderadamente grave a grave. El efecto beneficioso, generalmente, se observa dentro de los 3 primeros meses de tratamiento.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica