Definición

Varios consensos internacionales de los últimos años definieron a la sepsis como el síndrome de infección complicado por disfunción orgánica aguda, mientras que el shock séptico es la sepsis complicada por hipotensión resistente a la reanimación con líquidos o por hiperlactatemia.

Incidencia y causas

La incidencia de sepsis grave depende de cómo se defina la disfunción orgánica aguda y si esa disfunción se atribuye a una infección subyacente. La disfunción orgánica a menudo se define por la provisión de tratamiento de apoyo (e.g., respiración asistida) y de esta manera los estudios epidemiológicos tienen en cuenta los casos que reciben tratamiento en lugar de la incidencia real. En los EEUU el 2% de los pacientes que ingresan al hospital sufren sepsis grave (más de 750000 casos por año). Extrapolando a partir de las tasas de incidencia en los EEUU, Adhikari et al, estimaron que se producen en todo el mundo hasta 19 millones de casos por año. Se supone que la verdadera incidencia es mucho mayor.

La sepsis grave se produce debido a infecciones hospitalarias o extrahospitalarias. La neumonía es la causa más frecuente, responsable de alrededor de la mitad de los casos, seguida por las infecciones intrabdominales y las del aparato urinario.

El hemocultivo es positivo sólo en la mitad de los casos. Los gérmenes grampositivos hallados con más frecuencia son Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae, mientras que Escherichia coli, klebsiella species, y Pseudomonas aeruginosa predominan entres los gramnegativos.

En un estudio reciente con 14000 pacientes de unidades de cuidados intensivos (UCI) en 75 países, se hallaron bacterias gramnegativas en el 62% de los pacientes con sepsis grave, bacterias grampositivas en el 47% y hongos en el 19%.

Numerosos factores de riesgo pueden precipitar la sepsis y el shock séptico, entre ellos enfermedades crónicas (e.g., síndrome de inmunodeficiencia adquirida, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y muchas neoplasias) y el empleo de fármacos inmunosupresores. La edad, el sexo y la raza o grupo étnico influyen sobre la incidencia de sepsis grave, que es mayor en lactantes y ancianos y mayor en varones que en mujeres.

Hay considerable interés en la relación de las características genéticas del huésped con la incidencia y la evolución de la sepsis, en parte debido a la fuerte evidencia de factores de riesgo heredados.

Cuadro clínico

Las manifestaciones clínicas de la sepsis son muy variables y dependen del lugar de la infección inicial, el microrganismo causal, las características de la disfunción orgánica aguda, el estado de salud previo del paciente y el tiempo hasta el inicio del tratamiento. Tanto los signos de infección como de disfunción orgánica pueden ser sutiles y por eso los consensos internacionales más recientes proporcionan un listado de los signos de alarma de la sepsis incipiente (Tabla 1).

La disfunción orgánica aguda afecta con más frecuencia los sistemas respiratorio y cardiovascular. El compromiso respiratorio se manifiesta como síndrome de dificultad respiratoria aguda (hipoxemia con infiltrados bilaterales de origen no cardíaco). El compromiso cardiovascular se manifiesta principalmente como hipotensión o aumento del lactato en sangre. La hipotensión suele persistir tras la expansión de la volemia y es necesario administrar vasopresores. Puede haber disfunción miocárdica.

El cerebro y los riñones a menudo también se afectan.

La disfunción del sistema nervioso central se manifiesta como obnubilación o delirio. La polineuropatía y la miopatía de las enfermedades graves también son frecuentes, especialmente en pacientes con internación prolongada en la UCI.

La lesión renal aguda se manifiesta como disminución de la diuresis y aumento de la creatininemia.

El íleo paralítico, el aumento de la aminotransferasa, la alteración de la glucemia, la trombocitopenia y la coagulación intravascular diseminada, la disfunción suprarrenal y el síndrome del enfermo eutiroideo son frecuentes en pacientes con sepsis grave.

Evolución

"La sepsis grave acelera significativamente el deterioro físico y neurocognitivo"

Antes de la introducción de los cuidados intensivos la sepsis grave y el shock séptico eran letales. En la actualidad la mortalidad es del 20 - 30%. Con la disminución de las tasas de mortalidad la atención se centró en la recuperación de los pacientes que sobreviven. Numerosos estudios sugieren que éstos continúan con mayor riesgo de muerte durante los meses y años siguientes. Un análisis reciente del Health and Retirement Study, sobre una gran cohorte longitudinal de pacientes en proceso de envejecimiento, sugirió que la sepsis grave acelera significativamente el deterioro físico y neurocognitivo.

Fisiopatología

Respuesta del huésped
La infección desencadena una respuesta del huésped mucho más compleja, variable y prolongada de lo que se creía años atrás. Tanto los mecanismos proinflamatorios como los antinflamatorios pueden contribuir a la eliminación de la infección y la recuperación de los tejidos por un lado y a la lesión de órganos y las infecciones secundarias por el otro. La respuesta específica en cualquier paciente depende del microrganismo causal (carga y virulencia) y del huésped (características genéticas y enfermedades concomitantes).

En general, se cree que las reacciones proinflamatorias (para eliminar los microrganismos invasores) son responsables del daño tisular en la sepsis grave, mientras que las respuestas antinflamatorias (importantes para limitar la lesión tisular local y sistémica) son responsables de la mayor vulnerabilidad a las infecciones secundarias.

Inmunidad innata
Los microrganismos patógenos activan las células inmunitarias a través de la interacción con receptores de reconocimiento de patrones, de los que se identificaron cuatro clases principales — receptores tipo peaje, receptores de lectina tipo C, receptores tipo gen inducible del ácido retinoico 1, y receptores tipo dominio de oligomerización de unión a nucleótidos. El último grupo actúa parcialmente en complejos proteicos llamados inflamasomas. Estos receptores reconocen estructuras que se conservan entre las especies microbianas, los llamados patrones moleculares asociados a microrganismos patógenos, que producen aumento de transcripción de los genes inflamatorios e inicio de la inmunidad innata. Los mismos receptores también detectan moléculas endógenas de las células dañadas, llamadas patrones moleculares asociados al daño o alarminas. Éstas también se liberan en lesiones sin infección, como los traumatismos, dando origen al concepto de que la patogenia de la insuficiencia multiorgánica en la sepsis no es diferente de la de las enfermedades graves no infecciosas.

Alteraciones de la coagulación
La sepsis grave casi siempre se asocia con trastornos de la coagulación, que con frecuencia llevan a la coagulación intravascular diseminada. El exceso de deposición de fibrina es motivado por la coagulación a través de la acción del factor tisular, una glucoproteína transmembrana expresada por diversos tipos de células; por alteración de los mecanismos anticoagulantes, entre ellos el sistema de la proteína C y la antitrombina y por alteración de la eliminación de fibrina debida a depresión del sistema fibrinolítico.

Mecanismos antinflamatorios e inmunosupresión
El sistema inmunitario posee mecanismos humorales, celulares y neurales que atenúan los posibles efectos nocivos de la respuesta proinflamatoria. Los fagocitos se pueden transformar en un fenotipo antinflamatorio que promueve la reparación tisular. Las células T reguladoras y las células supresoras derivadas de la serie mieloide reducen más aún la inflamación.

Los mecanismos neurales pueden inhibir la inflamación, con liberación de noradrenalina en el bazo y secreción de acetilcolina por un subgrupo de células T CD4+. La liberación de acetilcolina tiene como objetivo a los receptores α7 colinérgicos de los macrófagos y suprime la liberación de citocinas proinflamatorias.

Los pacientes que sobreviven a la sepsis, pero continúan dependiendo de cuidados intensivos, muestran signos de inmunosupresión. Frecuentemente tienen focos infecciosos persistentes a pesar del tratamiento antibiótico o sufren la reactivación de alguna infección viral latente.

Numerosos estudios comprobaron la disminución de la respuesta leucocitaria a los gérmenes o virus en pacientes con sepsis, lo que se corroboró recientemente por estudios posmortem. El aumento de la apoptosis, en especial de las células B, las células CD4+ T y las células dendríticas foliculares, participa en la inmunosupresión y la muerte asociadas con la sepsis.

Disfunción orgánica
Aunque los mecanismos que subyacen a la insuficiencia orgánica en la sepsis no están del todo claros, la disminución de la oxigenación tisular es fundamental. Ésta se produce en el shock séptico por varios factores: hipotensión, disminución de la deformación de los eritrocitos y trombosis microvascular. La inflamación puede causar disfunción del endotelio vascular, acompañada por muerte celular y pérdida de la integridad de la barrera celular y origina edema subcutáneo y de las cavidades corporales. Además, el daño mitocondrial causado por el estrés oxidativo altera el uso del oxígeno celular. Las mitocondrias dañadas liberan alarminas al compartimiento extracelular, que pueden activar a los neutrófilos y aumentar el daño tisular.

Tratamiento

"El tratamiento con antibióticos intravenosos se debe empezar lo antes posible"

La campaña Surviving Sepsis, realizada por un conjunto internacional de sociedades profesionales dedicadas a los cuidados intensivos, el tratamiento de las infecciones y la medicina de urgencia, emitió recomendaciones para el tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico. Los aspectos más importantes están organizados en dos paquetes principales:

- el tratamiento inicial que se debe realizar dentro de las 6 horas de la consulta del paciente y
- un paquete que se aplicará en la unidad de cuidados intensivos.

La implementación de esta metodología se asocia con mejores resultados.

Los principios del primer paquete son efectuar la reanimación cardiorrespiratoria y reducir las amenazas inmediatas de infección descontrolada. Para la reanimación es necesaria la administración de líquidos y vasopresores por vía intravenosa, oxígeno y respiración asistida, según necesidad .

El tratamiento inicial exige determinar el diagnóstico probable, obtener cultivos, iniciar tratamiento antibiótico empírico que cubra todos los patógenos y controlar la fuente de la infección. El tratamiento con antibióticos intravenosos se debe empezar lo antes posible, ya que la antibioticoterapia inadecuada o tardía se asocia con aumento de la mortalidad.

No se ha determinado si la combinación de antibióticos produce mejores resultados que la administración de uno solo. Las recomendaciones sugieren utilizar la combinación de antibióticos sólo en la sepsis neutropénica y en la sepsis causada por Pseudomonas. El tratamiento antimicótico empírico solo se indicará en pacientes con alto riesgo de candidiasis invasivas.

Se debe trasladar al paciente a la UCI. Después de las primeras 6 horas la atención se centra en su monitoreo y el soporte de la función orgánica, la evitación de complicaciones y la disminución del tratamiento con antibióticos de amplio espectro para evitar la resistencia bacteriana, reducir los efectos tóxicos y los costos.

El único tratamiento inmunoregulador sugerido es un curso breve de hidrocortisona (200 a 300 mg/día durante 7 días, o hasta que no sea necesario el tratamiento vasopresor) en los pacientes con shock séptico. Un metanálisis apoya esta recomendación, pero los dos estudios más grandes tuvieron resultados contradictorios.

En busca de nuevos tratamientos

Fracasos recientes 
Una de las mayores decepciones ha sido convertir los avances del conocimiento de la fisiopatología de la sepsis en tratamientos eficaces. Los investigadores utilizaron agentes específicos y otros con efectos más pleiotrópicos. Los agentes específicos son aquéllos que interrumpen la cascada inicial de citocinas y los que interfieren con las alteraciones de la coagulación (antitrombina o proteína C activada).

Estas estrategias no resultaron eficaces hasta el presente e incluso la proteína C activada debió ser retirada del mercado. Tampoco hay estudios a gran escala con anticitocinas.

Entre los fármacos con efecto inmunoregulador más amplio se destacan los glucocorticoides. La inmunoglobulina intravenosa también se asoció con un posible beneficio, pero quedan varias dudas y su empleo no forma parte del tratamiento habitual de la sepsis. Lo mismo sucede con las estatinas.

Problemas con la investigación
No se pueden extrapolar fácilmente a los seres humanos las experiencias con roedores infectados. Los pacientes con sepsis suelen ser de edad avanzada y padecer otras afecciones subyacentes que alteran la respuesta y facilitan el deterioro multiorgánico, aspectos que no se presentan en los modelos animales. Además, las grandes diferencias genéticas producen amplias variaciones de respuesta inflamatoria

En los estudios clínicos los criterios de incorporación son muy amplios, el agente se administra durante un corto tiempo, existe escasa información sobre cómo modifica la respuesta del paciente y las interacciones con los microrganismos patógenos. El criterio de valoración principal es la muerte por cualquier causa. Esta estrategia es muy simplista, ya que no selecciona los pacientes con mayores posibilidades de supervivencia, no modifica el tratamiento sobre la base de la respuesta y de la evolución clínica y no registra los efectos que pueden ser importantes en los pacientes que sobreviven.

Nuevas estrategias

Las esperanzas están puestas en las nuevas estrategias de la llamada “medicina de precisión”, con mejores modelos preclínicos, desarrollo de medicamentos específicos y estudios clínicos con mejor selección de los pacientes, mejores fármacos y mejor determinación de los resultados.

Los estudios preclínicos se podrían emplear también para la detección sistemática de posibles biomarcadores de la respuesta terapéutica .Mutantes de la proteína C reactiva activada que carezcan de propiedades anticoagulantes son ejemplo del desarrollo de fármacos más específicos. En estudios con animales se mostró que protegían contra la muerte inducida por sepsis, sin aumentar el riesgo de hemorragia.

El conocimiento de que la sepsis grave puede causar inmunosupresión plantea la posibilidad de emplear tratamiento inmunoestimulatorio, pero idealmente sólo para aquellos pacientes en quienes se identifica o se pronostica inmunosupresión.

La preocupación sobre el deterioro neurocognitivo en sobrevivientes de sepsis abre el camino para explorar fármacos que en la actualidad se están probando en pacientes con demencia y otros trastornos relacionados.

Conclusiones

La sepsis grave y el shock séptico representan uno de los problemas médicos más antiguos y acuciantes. Con los adelantos en los cuidados intensivos, la mayor conciencia y la difusión de las recomendaciones basadas en la evidencia, se han dado grandes pasos para disminuir el riesgo de muerte inminente asociado con la sepsis. No obstante, a medida que más pacientes sobreviven a la sepsis, aumenta la preocupación sobre las secuelas.

También se necesitan estrategias para llegar a los muchos millones de pacientes con sepsis que no acceden a los cuidados intensivos modernos. Al mismo tiempo, los adelantos de la biología molecular proporcionaron conocimientos sobre la complejidad del reconocimiento de los microrganismos patógenos por el huésped humano y pistas importantes sobre las respuestas del huésped.

Para mejorar más la evolución de los pacientes con sepsis a través del desarrollo de nuevos fármacos, son esenciales nuevos enfoques más sutiles para el diseño y la ejecución de estudios clínicos.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira