Introducción

Al menos 2 trabajos demostraron que el agregado de antagonistas de los receptores de los mineralocorticoides (ARM) a la terapia estándar con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) y beta bloqueantes reduce la mortalidad y la internación por insuficiencia cardíaca (IC) en los pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida. El beneficio se constató en todos los pacientes con IC, independientemente de los síntomas. Aunque la información en conjunto avala la eficacia de los ARM, su uso, respecto del de los IECA (o los BRA) y de los beta bloqueantes , sigue siendo limitado. El fenómeno probablemente obedezca a que en los estudios al respecto (RALES, EPHESUS y EMPHASIS-HF) por lo general se excluyeron pacientes de riesgo alto y especialmente aquellos con mayor riesgo de presentar hiperpotasemia, agravamiento de la función renal o ambas complicaciones.

Por lo tanto, el objetivo de la presente investigación, realizada en el contexto del Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF), fue determinar la eficacia y la seguridad de la eplerenona (un ARM) en dosis de 25 mg a 50 mg por día en pacientes con IC y riesgo alto vinculado con la edad (75 años o más) o la presencia de diabetes, enfermedad renal crónica (ERC) o presión arterial sistólica (PAS) por debajo de la mediana de 123 mm Hg.

Diseño de la investigación y métodos

En el EMPHASIS fueron estudiados pacientes de 55 años como mínimo; IC de clase II de la New York Heart Association (NYHA) y fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 30% (o de 30% a 35% en presencia de QRS de más de 130 ms). Los pacientes estaban tratados con la dosis recomendada de IECA o BRA y beta bloqueantes y habían sido internados por causas cardiovasculares en el transcurso de los 6 meses previos a la investigación. También se incluyeron pacientes con niveles de péptido natriurético de tipo B (BNP) de más de 250 pg/ml o de NT-proBNP superiores a 500 pg/ml en los hombres y a los 750 pg/ml en las mujeres. En cambio, fueron excluidos del estudio los sujetos con índice de filtrado glomerular (IFG) < 30 ml/min/1.73 m2 y los pacientes que requerían tratamiento con diuréticos ahorradores de potasio, entre otros criterios de exclusión.
Los pacientes fueron asignados al agregado de placebo o eplerenona, en dosis inicial de 25 mg una vez por día, con duplicación a la cuarta semana (siempre y cuando los niveles séricos de potasio no superaran los 5 mmol/l). La dosis máxima en los pacientes con reducción del IFG fue de 25 mg por día. En presencia de concentraciones de potasio de 5.5 a 5.9 mmol/l (valoradas cada 4 meses), la dosis de la eplerenona se redujo; en los pacientes con niveles de 6 mmol/l o más, la terapia se interrumpió.

Las variables evolutivas se analizaron en distintos subgrupos de riesgo alto, definidos de antemano: sujetos de 75 años o más y pacientes con diabetes, ERC (IFG < 60 ml/min/1.73 m2) o PAS basal < 123 mm Hg (mediana). El criterio principal de valoración fue la internación por IC y la mortalidad por causa cardiovascular, en tanto que los parámetros de seguridad consistieron en la hiperpotasemia (niveles de potasio > 5.5 y > 6.0 mmol/l), la hiperpotasemia que obligó a interrumpir el estudio o que motivó la internación y la internación por agravamiento de la ERC.

Los niveles de potasio por encima o por debajo del límite superior normal se compararon con pruebas de Fisher. Las variables restantes se compararon con modelos ANCOVA. La incidencia de efectos adversos se evaluó con pruebas de la t y de Fisher. El criterio principal de eficacia se analizó con modelos de Cox; se aplicaron curvas de Kaplan-Meier.

Resultados

No se registraron diferencias significativas entre los grupos de riesgo alto y la totalidad de la cohorte del EMPHASIS-HF. En el control del quinto mes, después de completada la fase de incrementos graduales de la dosis de eplerenona, el 61.3% de los pacientes recibía la dosis más alta (50 mg por día). La dosis promedio de eplerenona fue de 39.5 mg por día.

El 13.8% y 16.2% de los pacientes asignados a eplerenona y placebo, respectivamente, interrumpieron el tratamiento por efectos adversos. La cantidad de pacientes que abandonó el protocolo por efectos adversos tuvo una distribución homogénea en los distintos grupos de riesgo alto: pacientes de 75 años o más (18.2% en el grupo de tratamiento activo en comparación con 19% en el grupo placebo); pacientes con PAS < 123 mm Hg (16.6% y 18%, respectivamente); sujetos con ERC (16.1% y 22.3% en el mismo orden) y pacientes con diabetes (15.1% y 18.1%, en igual orden). Debe destacarse que un menor número de pacientes con ERC asignados a eplerenona debió interrumpir prematuramente el protocolo por efectos adversos, en comparación con el grupo placebo.

Los incrementos de los niveles séricos de potasio > 5.5 y > 6.0 mmol/l se produjeron, por lo general, en los primeros 18 meses de tratamiento (mediana de 162.5 días en el grupo de tratamiento activo en comparación con una mediana de 235 días en el grupo placebo para el potasio > 5.5 mmol/l y medianas de 276 y 235 días, respectivamente, para el potasio > 6.0 mmol/l).

Pacientes de 75 años o más
Se registró un aumento en el porcentaje de pacientes de edad avanzada con niveles de potasio durante el seguimiento > 5.5 mmol/l en el grupo de tratamiento activo, respecto del grupo placebo (12.4% y 6.6%, respectivamente, p = 0.02). En cambio, la cantidad de pacientes con incrementos del potasio a más de 6.0 mmol/l fue similar en ambos grupos (2.2% y 1.3% en ese orden). Ningún otro parámetro de seguridad apareció más frecuentemente en los pacientes de 75 años o más tratados con eplerenona. No obstante, la PAS se redujo más en estos sujetos (-4.75 mm Hg en comparación con -0.70 mm Hg en el grupo placebo; p = 0.03). El riesgo de hiperpotasemia grave y de disminuciones del IFG fue similar en los participantes de menos de 75 años y los pacientes de 75 años o más.

Pacientes con diabetes
La incidencia de hiperpotasemia > 5.5 mmol/l fue más común en los pacientes diabéticos tratados con eplerenona, respecto de los sujetos que recibieron placebo (14.1% y 8.5%, respectivamente; p = 0.01). Ninguna otra complicación fue más frecuente en los sujetos con diabetes.

Pacientes con ERC
La incidencia de hiperpotasemia (> 5.5 mmol/l) fue más alta en los pacientes con ERC tratados con eplerenona respecto de los sujetos que recibieron placebo (16.6% y 9.3%, respectivamente; p = 0.002). Los efectos adversos restantes aparecieron con la misma frecuencia en los pacientes diabéticos tratados con eplerenona o placebo. Sin embargo, la interrupción del protocolo por hiperpotasemia fue más frecuente en los pacientes diabéticos tratados con eplerenona (p = 0.01).

Pacientes con PAS por debajo de la mediana
La frecuencia de niveles de potasio por encima de 5.5 mmol/l fue más alta entre los pacientes con PAS < 123 mm Hg tratados con eplerenona (10.9% respecto de 7.3% en el grupo placebo; p = 0.02). La disminución promedio de la PAS en el EMPHASIS-HF fue de 2 mm Hg. En los pacientes con PAS por debajo de 123 mm Hg, este parámetro aumentó en promedio en 4.96 mm Hg en el grupo de tratamiento activo y en 5.98 mm Hg en el grupo placebo (p = 0.19). En los sujetos con PAS igual o superior a 123 mm Hg, este parámetro se redujo más significativamente en los pacientes tratados con eplerenona respecto de los individuos que recibieron placebo (p < 0.001). La PAS (< 123 o > 123 mm Hg) no modificó los efectos de la eplerenona sobre el riesgo de hiperpotasemia grave o de disminución del IFG, respecto de los valores basales.

Eficacia
El tratamiento con eplerenona redujo el riesgo de mortalidad por causa cardiovascular y de internación por IC en los pacientes de riesgo alto, coincidentemente con los beneficios observados en la totalidad de la cohorte del EMPHASIS-HF (hazard ratio [HR]: 0.63; p < 0.001). El HR en el grupo de tratamiento activo, respecto del grupo placebo, fue de 0.66 (p < 0.0001) en los sujetos de menos de 75 años, de 0.72 (p = 0.002) en los pacientes sin diabetes, de 0.69 en los participantes sin ERC (p = 0.0008) y de 0.68 en los individuos con PAS igual o superior a la mediana (p = 0.002). Igualmente, los HR en los pacientes tratados con eplerenona respecto de placebo fueron de 0.66 en los sujetos de 75 años o más (p = 0.005), de 0.54 en los sujetos con diabetes (p < 0.0001), de 0.62 en los pacientes con ERC (p = 0.0001) y de 0.63 en los participantes con PAS < 123 mm Hg (p < 0.0001).

Discusión

Los hallazgos del presente subestudio, realizado en el contexto del EMPHASIS-HF, indicaron que el tratamiento con eplerenona en dosis iniciales de 25 mg por día, con ascensos graduales y muy controlados a 50 mg diarios, es bien tolerado; además, se asocia con un cociente favorable de beneficios y riesgos, incluso en pacientes con mayor riesgo de presentar hiperpotasemia, disfunción renal o hipotensión arterial en el contexto de la terapia. La reducción de la mortalidad por causa cardiovascular y de las internaciones por IC se mantuvo en los pacientes con riego alto.

Los autores señalan que en los sujetos de edad avanzada disminuyen los niveles de la aldosterona y aumenta la expresión de los receptores para los mineralocorticoides en las paredes vasculares. Además, la actividad de estos receptores sería mayor en estos individuos en comparación con los sujetos jóvenes. Sin embargo, en el EMPHASIS, la dosis promedio y el porcentaje de pacientes que pudo recibir la dosis más alta de eplerenona fueron semejantes en los pacientes de más edad y en la totalidad de la cohorte del ensayo.
La diabetes, por su parte, representa un importante factor de riesgo de hiperpotasemia e insuficiencia renal, probablemente como consecuencia de la enfermedad renal crónica. Sin embargo, el tratamiento bajo monitorización cuidadosa fue posible en los pacientes diabéticos del presente estudio.

El daño renal asociado con la aldosterona obedece a múltiples factores, por ejemplo, a los efectos de la hormona sobre la presión arterial, la vasculatura renal y la inflamación y fibrosis locales. Los resultados de un estudio sugirieron que en las células tubulares epiteliales renales, la activación de los receptores mineralocorticoides ocasiona hipertrofia y fibrosis.

Los pacientes con ICC con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida y con ERC presentan mayor riesgo de eventos cardiovasculares, en comparación con aquellos con función renal normal. Aun así, con menor frecuencia los primeros son tratados con IECA o BRA, a pesar de que estos fármacos reducen la proteinuria. El agregado de ARM sería más útil todavía. Los hallazgos del presente estudio sugieren que los pacientes con estas características pueden ser tratados con dosis más bajas de eplerenona (25 mg por día); los controles, sin embargo, deben ser estrictos.

La hipotensión arterial es un problema de especial preocupación en los pacientes con IC y fracción de eyección reducida, quienes por lo general tienen presión arterial baja y, aun así, indicaciones para el tratamiento con agentes antihipertensivos. El riesgo asociado con la hipotensión arterial, sin embargo, debe ser particularmente considerado en los pacientes de edad avanzada. En el presente estudio, el tratamiento con eplerenona no se asoció con peor perfil de seguridad en los sujetos con PAS por debajo de la mediana de 123 mm Hg. Cabe destacar, sin embargo, que sin duda los controles a los que fueron sometidos los participantes del EMPHASIS fueron mucho más rigurosos que los posibles en la práctica diaria.

Conclusiones

El tratamiento con eplerenona se asoció con un excelente cociente riesgo-beneficio en los pacientes con probabilidad alta de presentar hiperpotasemia o agravamiento de la insuficiencia renal. La eplerenona redujo considerablemente el riesgo de mortalidad y de internación por IC. Por lo tanto, concluyen los autores, el fármaco estaría indicado en todos los pacientes con IC con características similares a las de los participantes del EMPHASIS-HF; sin embargo, los niveles de potasio y la funcionalidad renal deben ser continuamente monitorizados durante el tratamiento.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica