Introducción y objetivos

Si bien existen tratamientos que permiten mejorar los síntomas principales que presentan los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP), el proceso neurodegenerativo es continuo e incluye la pérdida de células en regiones dopaminérgicas de la sustancia nigra y en sitios no dopaminérgicos. Además, la progresión de la enfermedad se relaciona con las complicaciones asociadas con el tratamiento. La administración crónica de terapia dopaminérgica de reemplazo, por ejemplo levodopa, genera trastornos motores como las fluctuaciones y las discinesias. Asimismo, la respuesta a la terapia dopaminérgica disminuye y resulta cada vez más complejo alcanzar un alivio sostenido. Por este motivo, los pacientes con enfermedad avanzada suelen recibir otros tratamientos que generalmente son complejos, costosos o riesgosos.

La creación de terapias que modifiquen el curso y la progresión de la enfermedad es un objetivo perseguido hace 20 años. La modificación de la enfermedad no supone necesariamente un efecto neuroprotector; en cambio, tiene lugar en presencia de un efecto duradero sobre la discapacidad, sin importar el mecanismo de acción. El estudio de este efecto no resulta simple.

El objetivo del presente artículo fue evaluar las limitaciones metodológicas de estudios anteriores sobre terapias modificadoras del curso de la EP. Asimismo, se evaluó la información obtenida en estudios longitudinales sobre el curso natural de la enfermedad que puede resultar útil para analizar la progresión y la evolución de los pacientes en el contexto terapéutico actual. Los autores sugieren que esta evaluación permitirá identificar parámetros significativos para valorar la evolución de los pacientes que reciben terapias modificadoras del curso de la EP.

Estudios sobre la modificación del curso de la EP

Hasta el momento no se dispone de un índice de referencia que permita apreciar la progresión de la EP y sea de mayor utilidad que la valoración clínica. En algunos estudios se utilizaron parámetros obtenidos mediante neuroimágenes, pero los resultados no fueron concluyentes debido a que las drogas evaluadas tenían efectos diferentes sobre la regulación dopaminérgica presináptica. Los parámetros clínicos, generalmente obtenidos mediante la aplicación de herramientas como la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) resultaron de mayor utilidad.

Según los resultados del estudio DATATOP, la selegilina es superior en comparación con el placebo para retrasar la necesidad de administrar levodopa. No obstante, este efecto pudo haber sido puramente sintomático. Luego se llevaron a cabo estudios sobre la selegilina, en los que se aplicó la UPDRS como parámetro principal de evaluación. Este diseño fue aplicado en estudios posteriores sobre el empleo de lazabemida y de coenzima Q10. En ambos casos, los resultados fueron favorables en términos de neuroprotección. De todos modos, en estos estudios tampoco fue posible separar el efecto sintomático de la modificación del curso de la enfermedad.

El estudio ELLDOPA se llevó a cabo para evaluar si la levodopa tiene efecto tóxico sobre las neuronas dopaminérgicas. Los pacientes recibieron placebo o levodopa combinada con carbidopa y fueron evaluados mediante la UPDRS luego de 40 semanas de tratamiento y 2 semanas de lavado. El puntaje de la escala mejoró en relación con la dosis de levodopa y se sostuvo luego del período de lavado. Este resultado se interpretó como una modificación del curso de la enfermedad o como un efecto sintomático prolongado.

En el estudio ADAGIO se comparó el empleo de rasagilina frente a la administración de placebo en pacientes sin antecedentes de tratamiento farmacológico. Mientras que algunos pacientes recibieron la droga desde un principio, otros fueron tratados luego de un período de tratamiento con placebo. La aplicación de la UPDRS al final del estudio permitió comparar ambos grupos. Se propuso que la mejoría superior entre los pacientes tratados con la droga desde un principio se correspondió con un efecto neuroprotector. Además, se comparó el cambio lineal del puntaje de la UPDRS. En este caso, la convergencia de la trayectoria de mejoría entre ambos grupos se interpretó como un efecto sintomático, en tanto que la existencia de trayectorias paralelas implicó la modificación del curso de la enfermedad. El resultado indicó una diferencia de 1.68 punto a favor de la rasagilina durante los 9 meses de estudio. Debe destacarse que en el segundo período de estudio todos los participantes sabían que recibían la droga y que el efecto de la droga fue percibido durante el primer período en comparación con la ausencia de efecto del placebo. Por lo tanto, los resultados deberán interpretarse con precaución.

Defectos de los estudios

Según diferentes autores, la información obtenida mediante la UPDRS debe interpretarse con cautela. En general, en los estudios sobre el empleo de una droga, la administración de placebo arroja un puntaje superior en comparación con lo observado en estudios naturalísticos. Esto es importante, ya que la progresión de la enfermedad en pacientes tratados con placebo es un determinante de evolución. Además, en los estudios sobre la progresión de la enfermedad generalmente se reclutan pacientes que cursan estadios tempranos. Habitualmente se considera que la progresión de la EP es rápida en un principio para luego disminuir. Esto coincide con la disminución del índice de pérdida neuronal a medida que avanza la enfermedad. No obstante, dicha suposición se efectuó sobre la base de estudios de neuroimágenes y se demostró que la correlación entre la disfunción estriatal y la progresión clínica es inadecuada. En tercer lugar, la consideración de la separación de la UPDRS como lineal no es sostenible y la presencia de una neurodegeneración exponencial no implica automáticamente que el puntaje de la escala seguirá la misma trayectoria. De hecho, en el estudio ADAGIO se consideró que la progresión clínica es lineal, aunque no existe información que permita afirmar esta hipótesis. Las mejorías informadas en los estudios de progresión en que se aplica la UPDRS son pequeñas y aún no se definió si pueden indicar un beneficio para los pacientes. Por último, la objetividad de la escala se ve afectada por la modificación de su resultado ante la administración de placebo.

Progresión de la EP: información obtenida en estudios naturalísticos

Los resultados de estudios naturalísticos permiten indicar que el tratamiento disminuye la progresión de la EP. Asimismo, la levodopa mejora tanto la calidad como la expectativa de vida de los pacientes. Resulta destacable que la levodopa, a pesar de ser el prototipo de tratamiento sintomático, tenga el efecto modificador del curso de la enfermedad más notorio.

Las escalas permiten evaluar la progresión en forma confiable sólo si el período de seguimiento es prolongado. En estudios longitudinales se destacó que la aparición de trastornos de la marcha y posturales son indicadores claves de progresión, síntomas que pueden evaluarse mediante la Hoehn and Yahr Scale (HYS), cuya aplicación permite valorar la progresión y la disminución de la supervivencia de los pacientes con EP. De hecho, la escala permite valorar la aparición de inestabilidad postural, síntoma significativo de importancia pronóstica. De todos modos, algunos autores consideran que las propiedades clinimétricas de la HYS no son adecuadas para apreciar la progresión de la EP.

Existe heterogeneidad respecto del índice de progresión clínica apreciado mediante la UPDRS. La división de la escala en secciones correspondientes al temblor, la bradicinesia, la rigidez y el equilibrio y la marcha permitió apreciar la evolución diferente de estos dominios sintomáticos. La evaluación de la marcha y el equilibrio indicó una progresión más rápida, en tanto que el dominio sintomático que menos empeoró fue el temblor. El puntaje total de la UPDRS no es considerado sensible para valorar la evolución de la enfermedad. En cambio, la sección de la escala que evalúa las actividades cotidianas sería más adecuada para valorar la progresión.

En la mayoría de los estudios se valoró la mejoría de los síntomas motores casi exclusivamente. No obstante, los síntomas no motores de la EP tienen consecuencias significativas. En este sentido, se destaca el papel de la disfunción cognitiva como determinante de la calidad de vida. Asimismo, la demencia es el determinante principal de necesidad de institucionalización. Por lo tanto, se recomienda tener en cuenta los síntomas no motores a la hora de evaluar la progresión de la enfermedad.

Conclusión

Si bien es necesario contar con tratamientos que permitan reducir el proceso neurodegenerativo asociado con la EP, los estudios diseñados para valorar la modificación del curso de la enfermedad no resultan confiables, especialmente si su duración es breve. En general, se informa una disminución de la progresión a medida que aumenta la duración de la enfermedad y empeoran las complicaciones y la discapacidad. En cuanto a la UPDRS, a pesar de las limitaciones mencionadas con anterioridad, es una herramienta útil para evaluar el cuadro clínico. No obstante, no resulta adecuada para estudiar la progresión de la enfermedad.

La evaluación de la historia natural de la EP es de utilidad para conocer la evolución de los pacientes que reciben los tratamientos disponibles en la actualidad. Además, los síntomas no motores deben considerarse a la hora de valorar la neuroprotección ejercida por una droga determinada. Otro aspecto a tener en cuenta es que la consideración de los diferentes dominios sintomáticos resulta más adecuada que la consideración del puntaje total de la UPDRS para valorar la progresión clínica. La evolución diferente según el dominio sintomático considerado tiene una base neuroanatómica. Es posible que cada dominio sintomático requiera un tratamiento diferente. Además, es necesario contar con métodos más adecuados para evaluar los dominios sintomáticos en forma separada. Finalmente, la evaluación de la progresión de la EP debería incluir la consideración de síntomas no motores y de la calidad de vida relacionada con la salud. También es necesario contar con métodos adecuados de evaluación.

Opinión de expertos

El diseño de los estudios sobre la modificación del curso de la EP ante el tratamiento farmacológico debe ser modificado. El empleo del mismo parámetro para definir los efectos sintomáticos y la afectación del curso de la EP ante la administración de una droga determinada dificulta la separación de ambos aspectos. Esto debe tenerse en cuenta a la hora de interpretar los resultados de estudios como el DATATOP y el ADAGIO. Se recomienda considerar los estudios naturalísticos a la hora de diseñar nuevos ensayos.

En la actualidad es sabido que la neurodegeneración no sólo sucede en la sustancia nigra; de hecho, su presencia en otras regiones cerebrales se vincula con síntomas como la inestabilidad postural, que son característicos de la progresión de la enfermedad. Puede resultar útil la consideración de dos modelos alternativos y no excluyentes para evaluar la evolución natural de la EP: un modelo de vector y un modelo de hitos. De todos modos, es necesario identificar marcadores clínicos y parámetros de evolución que permitan apreciar la progresión de la enfermedad más allá de la mejoría sintomática. Esto requiere comprender a qué se denomina progresión. Al conocer la historia natural de la EP tratada será posible saber cuál es el mejor resultado terapéutico a alcanzar y comparar los efectos de las nuevas estrategias frente a este resultado.

Una cuestión importante no resuelta es el hallazgo de estrategias que permitan modificar la progresión de los síntomas motores y cognitivos, ya que ambos avanzan aun al aplicar un tratamiento sintomático óptimo. La mejoría de ambos dominios se asociará con el aumento de la calidad de vida, cuya evaluación permitirá apreciar mejor la modificación del curso de la enfermedad.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica