Introducción

Los efectos cardioprotectores de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y de los receptores de angiotensina (IRA) en pacientes con aterosclerosis, o con riesgo de contraerla, se encuentran mencionados en numerosas guías clínicas. Sin embargo, las indicaciones de estos agentes para el tratamiento de individuos con presión arterial normal (con presión sistólica < 130 mm Hg) son inconsistentes. Si bien un estudio ha reportado que los beneficios de los IECA e IRA son, en gran medida, mediados por la reducción de la presión arterial, más del 93% de los pacientes analizados sufría de hipertensión al inicio. Otras investigaciones reportaron que los beneficios cardiovasculares son similares sin importar si los pacientes sufren de hipertensión. Pero la definición de hipertensión utilizada fue distinta entre estudios y las conclusiones se basaron en pruebas de interacción no significativas, pero de baja consideración, debido al escaso número de eventos entre los pacientes sin hipertensión.

Un metanálisis ha reportado que la terapia antihipertensiva reduce los eventos clínicos en pacientes con enfermedades cardiovasculares sin importar los valores basales de presión arterial. Pero los estudios analizados evaluaban varias clases de fármacos (y combinaciones de estos), no utilizaban una definición de hipertensión uniforme (varios estudios utilizaban datos de las historias clínicas en lugar de medir la presión arterial) y, cuando se pudo disponer de los valores de presión arterial, los autores agruparon pacientes con presión normal con aquellos con presión normal alta o al límite de la hipertensión (130 a 139 mm Hg). La principal limitación de ese estudio fue la escasez de investigaciones que presentaban resultados de interés para pacientes con presión normal.

Por lo tanto, la pregunta de si los IECA e IRA son beneficiosos en individuos con enfermedad aterosclerótica vascular (o con riesgo alto de sufrirla), con presión normal (< 130 mm Hg), permanece sin respuesta.

Métodos

Se realizaron búsquedas bibliográficas por Internet y se identificaron todos los ensayos aleatorizados y controlados con placebo con tamaños de muestra > 1000, con pacientes con enfermedad aterosclerótica vascular, o con riesgo alto de sufrirla, y que recibieran IECA o IRA por al menos 12 meses. Los criterios de valoración de características cardiovasculares (mortalidad, infarto de miocardio [IM], o accidente cerebrovascular [ACV]) debían haber sido determinados de manera anticipada. Se excluyeron estudios que utilizaran terapias con combinaciones de fármacos o en los cuales los pacientes pudiesen encontrarse bajo tratamiento con más de un modulador del sistema renina-angiotensina. También, se excluyeron aquellas investigaciones realizadas únicamente con pacientes con hipertensión.

Se contactó a los autores principales de todos los estudios relevantes para obtener los datos de los resultados, estratificados según la presión arterial sistólica inicial. Se asignaron eventos según el principio de intención de tratar, y solo se evaluó el primer evento en cada paciente para cada criterio. El criterio de valoración principal fue el conjunto de ‘mortalidad de causa cardiovascular, IM no fatal o ACV no fatal’. Para los análisis de eventos específicos, se incluyó todo el seguimiento hasta que sucedió el evento (por ejemplo, un paciente que sufrió un ACV y un año más tarde murió es incluido en ambos análisis: ACV y ‘mortalidad por cualquier causa’). Para unificar los datos de los distintos estudios se utilizó el modelo de efectos mixtos de Peto. Se analizaron los efectos del tratamiento en las categorías de presión arterial según la prueba de Breslow-Day y se realizaron análisis de metarregresión según el método de cuadrados mínimos ponderados. Un valor de p < 0.05 fue considerado significativo.

Se extrajeron datos para 8 subgrupos especializados que no eran mutuamente excluyentes (más joven o mayor de 65 años, con cardiopatías, con enfermedad cardiovascular previa, con insuficiencia cardíaca sistólica previa o sin esta, con diabetes mellitus o sin esta) y se unificaron los datos según las categorías de presión arterial sistólica.

Resultados

Se obtuvieron datos individuales de pacientes de 10 ensayos clínicos y datos estratificados por presión arterial sistólica de otros 3 estudios. Los 13 estudios fueron ensayos clínicos de alta calidad en los cuales los criterios de valoración fueron adjudicados de manera ciega. Incluyeron información de 80 594 pacientes, de 55 a 67 años, con presión arterial sistólica basal entre 126 y 152 mm Hg, y con reducciones de 3.8 a 5.8 mm Hg (frente a placebo) en los primeros 6 meses. La mayoría de los pacientes tomaban antihipertensivos no IECA o IRA durante las investigaciones. Los resultados incluyeron 9 043 muertes por cualquier causa y 11 005 casos de eventos relacionados con el criterio principal de valoración. No se detectaron sesgos en la elección de las publicaciones (prueba de regresión linear de Eggers: p = 0.54; prueba de correlación de rangos de Begg: p = 0.56).

Los beneficios relativos de los IECA e IRA en el criterio principal de valoración (OR = 0.89, IC 95% = 0.85 a 0.93; heterogeneidad entre ensayos I2 = 25%) no varió entre las categorías de presión arterial (p = 0.13). No se encontraron asociaciones entre la magnitud del beneficio de los IECA o IRA en el criterio principal de valoración y edad, presión arterial sistólica basal, grado de reducción en la presión y duración del estudio. Análisis de resultados específicos confirmaron los beneficios de los IECA e IRA para cada componente del criterio de valoración primario y para la mortalidad por cualquier causa. Si bien la magnitud de los beneficios en algunos criterios de valoración fue distinta entre categorías de presión arterial, en general fueron mayores en pacientes con presiones basales < 130 mm Hg. La heterogeneidad entre estudios fue menor en estos pacientes.

Los IECA e IRA demostraron beneficiar todos los criterios de valoración en pacientes con presiones arteriales basales menores a 130 mm Hg. La heterogeneidad entre estudios fue mínima y hubo consistencia entre los grupos definidos a priori aun en aquellos pacientes sin insuficiencia cardíaca sistólica o diabetes. No se vieron beneficios de los IECA o IRA en pacientes con presión arterial normal e insuficiencia cardíaca sistólica. Sí se observaron beneficios en aquellos pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica y presión arterial > 140 mm Hg (OR = 0.70, IC 95% = 0.51 a 0.95).

Se realizaron análisis post hoc que agruparon a los pacientes con presión < 130 mm Hg según las categorías del JNC 7. En pacientes con presión arterial sistólica basal < 120 mm Hg (n = 10 280) se encontró que, para el conjunto de IM, muerte de causa cardiovascular o ACV, el OR fue de 0.81 (IC 95% = 0.73 a 0.91; I2 = 15%). En pacientes con presión arterial sistólica basal entre 120 y 129 (n = 13 642), el OR fue de 0.85 (IC 95% = 0.77 a 0.95; I2 = 0%). Los beneficios fueron similares con los IECA y los IRA en ambas categorías.

Discusión

Estudios observacionales han demostrado una relación logarítmica lineal entre la presión arterial y eventos macrovasculares (especialmente ACV) en niveles de presión > 115 mm Hg. Como la mayoría de los individuos con hipertensión posee al menos 1 factor de riesgo adicional, las estrategias de tratamiento de aquellos con riesgo cardiovascular mayor estarán asociadas con los beneficios absolutos y no con estrategias de prevención basadas en el riesgo individual.

Otros estudios no incluidos en este metanálisis, por no evaluar un único agente controlado con placebo, han demostrado que las terapias antihipertensivas de combinación que incluyen IECA o IRA proveen una protección cardiovascular mayor que las terapias de combinación sin alguno de estos agentes. Estos resultados suceden aun cuando se alcanzan reducciones similares en la presión arterial. Los presentes resultados son consistentes con los de otro metanálisis reciente de ensayos clínicos aleatorizados de control estándar de la presión arterial frente a control intensivo en pacientes con diabetes. Se vio que el control intensivo (< 130 mm Hg) mostró reducciones en ACV y mortalidad por cualquier causa. No hubo diferencias en los criterios de valoración microvasculares.

A pesar de no poder agrupar los datos de seguridad farmacológica de los distintos estudios en el presente metanálisis, 2 ensayos controlados con placebo de IECA o IRA, realizados exclusivamente en pacientes con presión arterial normal, presentaron tasas menores de efectos adversos en los pacientes tratados con estos agentes que en aquellos tratados con placebo. Otro metanálisis de ensayos controlados con placebo de IECA e IRA que evaluaban los niveles de creatinina confirmó que el tratamiento con estos agentes se asocia con un riesgo menor de deterioro de la función renal que el tratamiento con placebo.

Si bien los beneficios de los IECA e IRA fueron consistentes, los resultados de los distintos ensayos de pacientes con niveles mayores de presión arterial mostraron una heterogeneidad mayor. Esto puede deberse a que la gran mayoría de estos pacientes se encontraba tomando otros agentes antihipertensivos adicionales. Los beneficios observados en pacientes con presión arterial < 130 mm Hg fueron consistentes en todos los subgrupos definidos a a priori, incluso en los de pacientes sin insuficiencia cardíaca sistólica o diabetes.

La limitación del estudio puede estar en que, al enfocar el análisis a los valores basales de presión arterial sistólica, no es útil en la definición de las presiones por alcanzar. Hubo pocos pacientes con presiones menores a 110 mm Hg. Los resultados se encuentran limitados a efectos de corto y medio plazo. No se pudieron analizar efectos de la dosis de los IECA e IRA. El estudio no captura factores como la variabilidad e inestabilidad en los valores de presión arterial.

Conclusión

Los IECA e IRA son eficaces para la prevención de eventos cardiovasculares y muerte en individuos con aterosclerosis o con alto riesgo de padecerla. Esto tiene lugar aun cuando la presión arterial se encuentra en rangos normales. La indicación de estos agentes debería basarse en la evaluación del riesgo cardiovascular de cada paciente y no solo en las mediciones de su presión arterial.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica