Introducción y objetivos

Según lo estimado, la prevalencia de fibromialgia en la población general es del 1% al 11%. Esta enfermedad se presenta con mayor frecuencia en las mujeres y se caracteriza por la presencia de dolor crónico generalizado, en comorbilidad frecuente con disfunción física, trastornos del sueño, fatiga y trastornos del estado de ánimo y cognitivos. Además, afecta la calidad de vida y el funcionamiento social. De acuerdo con los criterios elaborados por el American College of Rheumatology (ACR) en 1990, el diagnóstico de fibromialgia requiere la presencia de dolor crónico y generalizado y sensibilidad en 11 de 18 puntos predefinidos durante un período mínimo de 3 meses. Dicho cuadro coincide con la disminución del umbral de dolor. En 2010 se eliminó el requerimiento de los puntos sensibles debido a su falta de utilidad. En reemplazo de dicho criterio, la ACR recomendó la aplicación del Widespread Pain Index y la Symptom Severity Scale, junto a la exclusión de enfermedades que puedan generar el dolor.

Hasta el momento se desconoce la fisiopatología de la fibromialgia. No obstante, se plantea la importancia de la sensibilización central resultante del aumento de la señalización pronociceptiva ascendente, de la afección de las vías inhibitorias centrales descendentes o ambas. En coincidencia, los pacientes con fibromialgia presentan un nivel doble de los neurotransmisores pronociceptivos principales glutamato y sustancia P en el líquido cefalorraquídeo. Asimismo, se verificó una disminución de los niveles de noradrenalina y serotonina, neurotransmisores involucrados en los sistemas de analgesia endógena.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la información obtenida en estudios aleatorizados y controlados y en estudios abiertos de extensión sobre la farmacocinética, la eficacia y los eventos adversos de la pregabalina en pacientes con fibromialgia. La pregabalina se comparó frente a la duloxetina y el milnacipran, drogas aprobadas para el tratamiento de los pacientes con fibromialgia.

Drogas aprobadas para el tratamiento de los pacientes con fibromialgia
La Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. aprobó el empleo de pregabalina, duloxetina y milnacipran para el tratamiento de los pacientes con fibromialgia.

La pregabalina es un análogo estructural del ácido gamma-aminobutírico (GABA). Su mecanismo de acción consiste en la unión a las subunidades alfa2delta de los canales de calcio dependientes del voltaje. Esto genera la disminución del ingreso de calcio a las terminales nerviosas, con la consiguiente inhibición de la liberación presináptica de neurotransmisores como el glutamato, la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina. Luego de su administración por vía oral, la pregabalina se absorbe en forma completa a nivel gastrointestinal y se excreta sin modificaciones significativas por vía renal. No posee interacciones farmacológicas sustanciales, ya que su metabolismo es despreciable. La depuración de la pregabalina disminuye en presencia de insuficiencia renal, lo que requiere una disminución de la dosis.

La eficacia de la pregabalina en pacientes con fibromialgia fue evaluada en 5 estudios aleatorizados y controlados. La realización de diferentes metanálisis y revisiones sistemáticas de dichos estudios permitió apreciar la utilidad de la droga en comparación con el placebo. Dicha utilidad tuvo lugar al considerar diferentes parámetros como el nivel de dolor, las características del sueño y la calidad de vida. No obstante, la proporción de pacientes tratados con pregabalina que alcanzó  una disminución significativa del nivel de dolor no superó el 50%. Dicha proporción fue cercana al 30% entre los pacientes que recibieron placebo. La intensidad del dolor en pacientes con fibromialgia tratados con pregabalina se evaluó mediante la escala Medical Outcomes Study. Los resultados obtenidos indicaron beneficios significativos ante la administración de 450 y 600 mg/día, que no se verificó ante el empleo de 300 mg/día. Los beneficios de la droga también fueron evaluados en forma objetiva mediante estudios polisomnográficos.

En uno de los estudios considerados se evaluó la durabilidad del efecto de la pregabalina en pacientes con fibromialgia. Los pacientes que respondieron al tratamiento con pregabalina durante un período inicial de 6 semanas de duración fueron distribuidos en forma aleatoria para continuar el mismo tratamiento o recibir placebo durante 26 semanas. El criterio principal de valoración fue el tiempo transcurrido hasta la pérdida de la respuesta terapéutica. Al finalizar el período de 26 semanas, el 61% y el 32% de los pacientes tratados con placebo y pregabalina, respectivamente, habían reunido los criterios de pérdida de respuesta terapéutica. También se demostró la superioridad de la pregabalina ante la evaluación de la fatiga y la aplicación de la escala Patient Global Impression of Change (PGIC).

Los efectos adversos de la pregabalina incluyeron somnolencia, mareos, edema periférico y aumento ponderal. La frecuencia de eventos adversos graves fue baja y similar entre la pregabalina y el placebo. La pregabalina tiene un potencial bajo de abuso en comparación con otras drogas como las benzodiazepinas y los barbitúricos.
La duloxetina y el milnacipran son inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) aprobados por la FDA en caso de fibromialgia. Su administración favorece la inhibición descendente del dolor mediada por la serotonina y la noradrenalina. De acuerdo con los resultados de 2 revisiones sistemáticas, la pregabalina, la duloxetina y el milnacipran son superiores en comparación con el placebo para disminuir el nivel de dolor, la fatiga y los trastornos del sueño y del estado de ánimo y mejorar la calidad de vida en pacientes con fibromialgia. Como excepción a lo antedicho, la pregabalina, el milnacipran y la duloxetina no mejoraron el estado de ánimo, los trastornos del sueño y la fatiga, respectivamente. Además, la pregabalina y la duloxetina fueron superiores en comparación con el milnacipran al evaluar el alcance de una disminución del dolor del 30%.

Las drogas no difirieron significativamente en comparación con el placebo en cuanto a la interrupción del tratamiento vinculada con la aparición de eventos adversos. La pregabalina se asoció más frecuentemente con la aparición de mareos, somnolencia, edemas periféricos y aumento ponderal. En cambio, la duloxetina y el milnacipran generaron más frecuentemente constipación y cefaleas. En cuanto a los eventos adversos graves, la pregabalina no se asoció en forma frecuente con la insuficiencia cardíaca, y la duloxetina y el milnacipran se asociaron con insuficiencia hepática y tendencias suicidas.

Dado que la pregabalina y los IRSN tienen mecanismos de acción complementarios, su combinación podría resultar beneficiosa para los pacientes con fibromialgia. Esto fue evaluado en un estudio abierto en el que se incluyeron pacientes con respuesta incompleta a la administración de 300 o 450 mg/día de pregabalina durante 4 a 12 semanas. Como resultado se observó la eficacia de la combinación entre la pregabalina y el milnacipran para aliviar el dolor y mejorar el puntaje en la escala PGIC por parte del paciente. Además, la tolerabilidad del tratamiento fue aceptable. Es necesario contar con estudios adicionales al respecto.

De acuerdo con la opinión de expertos, los pacientes con fibromialgia, candidatos a recibir pregabalina, pueden iniciar el tratamiento en dosis de 75 mg. La titulación de la droga debe ser lenta, hasta un máximo de 450 mg/día, divididos en dos tomas diarias. Esta estrategia permite disminuir la probabilidad de efectos adversos dependientes de la dosis. En caso de disfunción renal se recomienda disminuir la dosis según la depuración de creatinina. Se recomienda monitorizar a los pacientes con frecuencia mensual para estimar los beneficios y los efectos adversos del tratamiento.

A la hora de analizar los hallazgos mencionados debe considerarse que los estudios disponibles sobre el tratamiento con pregabalina para la fibromialgia tienen limitaciones. En primer lugar, los autores mencionan que la duración de dichos estudios fue breve en comparación con la duración de los síntomas asociados con la fibromialgia. En segundo lugar, los estudios no incluyeron pacientes con comorbilidades, lo cual limita la generalización de los resultados a la población atendida en la práctica clínica. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan evaluar la eficacia y la tolerabilidad de la pregabalina en comparación con otras drogas en pacientes con fibromialgia.

Conclusión
La pregabalina es un análogo estructural del GABA que inhibe la liberación presináptica de neurotransmisores pronociceptivos. La droga se encuentra aprobada por la FDA para el tratamiento de estos pacientes en dosis de 300 y 450 mg/día. Los beneficios de la pregabalina tuvieron lugar al considerar tanto el alivio del dolor como la mejoría del sueño y de la calidad de vida. Es necesario contar con estudios clínicos que permitan evaluar la eficacia de la pregabalina a largo plazo.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica