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 1. Introducción

En el otoño de 1983, el National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) y la Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (ADRDA) formaron un grupo de trabajo para establecer los criterios para el diagnóstico clínico de la enfermedad de Alzheimer (EA). El grupo abordó temas relacionados con la historia clínica, semiología y pruebas neuropsicológicas y de laboratorio, para luego entregar un informe que fue publicado en julio de 1984. Los criterios de ese informe, comúnmente denominados criterios NINCDS-ADRDA, han sido bastante exitosos y fueron utilizados durante 25 años. Estos criterios han sido confiables para el diagnóstico presuntivo de EA, y más de una docena de estudios clínicopatológicos han tenido una sensibilidad del 81% y una especificidad del 70%. Han sido ampliamente utilizados en estudios clínicos y de investigación clínica.

Sin embargo,  en la actualidad, 27 años después, esos criterios requieren una revisión. Por lo tanto, el National Institute on Aging y la Alzheimer’s Association encargaron a un grupo de trabajo la tarea de revisar los criterios de 1984 para el diagnóstico de la demencia causada por la EA (DEA).

El conocimiento que se posee de las manifestaciones clínicas y la biología de la EA ha aumentado considerablemente. Las características de los criterios originales que requirieron la revisión son las siguientes:

1. La histopatología de la EA (o sucedáneos de esta patología) puede hallarse en un amplio espectro clínico (individuos cognitivamente normales, con deterioro cognitivo leve y con demencia).En este artículo los autores utilizan el término proceso fisiopatológico de la EA para abarcar las alteraciones biológicas premortem que preceden al diagnóstico neuropatológico postmortem de EA como así su sustrato neuropatológico. La DEA se refiere al síndrome clínico que surge como consecuencia del proceso fisiopatológico de la EA.
    
2. La falta de reconocimiento de las características distintivas de otras condiciones demenciales que ocurren en una población igualmente envejecida, las cuales no eran por completo reconocidas décadas atrás. Por ejemplo, se han caracterizado muy bien la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia vascular, la demencia frontotemporal variante conductual y la afasia progresiva primaria.
    
3. La falta de inclusión en la toma de decisiones de los resultados de las imágenes por resonancia magnética (IRM), tomografía por emisión de positrones (PET) y análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) (que aquí serán referidos como biomarcadores). El esfuerzo inicial para incorporar los biomarcadores para el diagnóstico de DEA y el trastorno cognitivo leve requiere ser completado con un abordaje más exhaustivo del proceso diagnóstico.
    
4. Considerar que el deterioro de la memoria siempre es el déficit cognitivo primario en todos los pacientes con DEA. La experiencia ha demostrado que existen varias presentaciones del proceso fisiopatológico de la EA que no tienen alteración de la memoria, siendo una de las más comunes el síndrome de atrofia cortical posterior y el síndrome de afasia progresiva logopénica primaria.
    
5. La falta de información acerca de la genética de la EA. Las mutaciones de 3 genes––proteína precursora amiloidea, presenilina 1 y, presenilina 2––son responsables del inicio precoz de  la EA hereditaria autosómica dominante.
    
6. Los puntos de corte para la edad propuestos para el diagnóstico de la DEA. Los trabajos realizados en las décadas pasadas han establecido que la DEA en las personas <40 años, aunque rara, no difiere en su fisiopatología de la que aparece en las personas de más edad. La DEA en los ancianos >90 años también es parte del mismo espectro que las personas más jóvenes, aun cuando sus correlaciones clínicopatológicas están atenuadas
    
7. La extrema heterogeneidad de la categoría DEA “posible”, incluyendo al grupo de pacientes que ahora podría recibir el diagnóstico de deterioro cognitivo leve.

El objetivo del comité fue revisar los criterios para el diagnóstico de la DEA, es decir, la demencia secundaria a la fisiopatología de la EA. Su primera intención fue revisar los criterios NINDS–ADRDA para luego actualizarlos, con la incorporación de las modernas innovaciones en la clínica, las imágenes y los análisis de laboratorio. En primer lugar su propósito fue: 1) establecer criterios para todas las causas de demencia y, 2) establecer los criterios para la DEA.

Los autores se fijaron el objetivo de asegurar que los criterios revisados serían lo suficientemente flexibles como para ser utilizados tanto por los médicos generales sin acceso a pruebas neuropsicológicas, imágenes avanzadas y determinaciones del LCR, como por los investigadores especializados que están trabajando en investigación o en estudios clínicos, los que sí tienen a su disposición esas mediciones.

2. Criterios para todas las causas de demencia: criterio clínico básico

En esta sección se da una idea general de los criterios clínicos básicos para ser usados en todos los contextos clínicos. Debido a que existen muchas causas de demencia, los autores primero perfilaron los criterios para todas las causas de demencia. Se pretende que el diagnóstico de demencia abarque todo el espectro de gravedad, desde la demencia más leve hasta la más grave. (La metodología para estadificar la gravedad de la demencia va más allá de lo encargado al comité). Se diagnostica demencia cuando aparecen síntomas cognitivos o conductuales (neuropsiquiátricos que: 

1. Interfieren con la capacidad para desempeñarse en el trabajo o en una actividad habitual.
    
2. Representa una declinación de los niveles previos de funcionamiento y operatividad.
    
3. No está explicada por el delirio o un trastorno psiquiátrico mayor.
    
4. El deterioro cognitivo es detectado y diagnosticado a través de una combinación de 1) la historia tomada del paciente y un informante allegado y, 2) una evaluación cognitiva objetiva, ya sea mediante un examen del estado mental a la “cabecera del paciente” o por pruebas neuropsicológicas. Estas pruebas deben realizarse cuando la historia clínica y el examen del estado mental a la cabecera del paciente no brindan un diagnóstico confiable.
    
5. El deterioro cognitivo o conductual comprende un mínimo de 2 de los siguientes dominios:

• a) Deterioro de la capacidad para adquirir y recordar información nueva––síntomas que incluyen: preguntas o conversaciones repetitivas, extravío de objetos personales, olvido de eventos o citas, se pierde en un camino conocido.
   
• b) Deterioro del razonamiento y del manejo de tareas complejas, falta de criterio––los síntomas incluyen: mala comprensión de los riesgos de seguridad, incapacidad para manejar las finanzas, poca capacidad para tomar decisiones, incapacidad para planificar actividades complejas o secuenciales.

• c) Deterioro de las habilidades visoespaciales—los síntomas incluyen: incapacidad para reconocer las caras o los objetos comunes o para encontrar objetos en visión directa a pesar de poseer una buena agudeza visual, incapacidad para operar implementos simples, y orientar la ropa en el cuerpo.

• d) Deterioro de las funciones lingüísticas (hablar, leer, escribir)—los síntomas incluyen: dificultad para pensar en palabras comunes mientras habla, vacilaciones; errores de lenguaje, ortografía y escritura.

• e) Cambios de personalidad, conducta o comportamiento––los síntomas incluyen: fluctuaciones del humor inusuales como agitación, deterioro de la motivación, falta de iniciativa, apatía, pérdida de la coherencia, aislamiento social, disminución del interés en las actividades previas, pérdida de la empatía, conducta impulsiva u obsesiva, inconducta social,

La diferenciación de la demencia del trastorno cognitivo leve descansa en determinar si existe o no una interferencia importante en la capacidad para desempeñarse en el trabajo o en las actividades de la vida diaria. Esto es inherentemente un juicio clínico realizado por un médico experto, basado en las circunstancias individuales del paciente y la descripción de los asuntos diarios del paciente  obtenida a partir del mismo paciente y de un informante interiorizado de sus problemas.

3. Clasificación propuesta para los criterios de la demencia causada por la enfermedad de Alzheimer

Para clasificar la DEA se propone la siguiente terminología: 1) DEA probable, 2) DEA posible, 3) demencia con evidencia de proceso fisiopatológico de la EA. Las dos primeras se pueden usar en todos los contextos clínicos. La tercera se usa actualmente en investigación.

4. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer probable: criterios clínicos básicos

4.1. El diagnóstico de demencia causada por enfermedad de Alzheimer probable se hace cuando el paciente:

1. Cumple con los criterios de demencia antes descritos, y además presenta las siguientes características:

A. Comienzo insidioso. Los síntomas tienen un comienzo gradual durante meses o años y no son súbitos ni aparecen en horas o días;

B. La historia muestra claramente un empeoramiento de la cognición, tanto por los informes como por la observación y, 

C. Las deficiencias cognitivas iniciales y más prominentes son evidentes en la historia y el examen físico, en una de las siguientes categorías:

a) Presentación amnésica: es el síndrome de presentación más común de la DEA. Los déficits incluyen el deterioro del aprendizaje y el recuerdo de la información adquirida recientemente. También debe haber evidencia de disfunción cognitiva en al menos uno de los siguientes dominios cognitivos.

b) Presentación no amnésica:
• Lenguaje: la deficiencia más notable se caracteriza porque el paciente busca las palabras, pero también hay deficiencias en otras áreas cognitivas.

• Visoespacial: la deficiencia más destacada es en la cognición espacial, incluyendo la agnosia de objetos, el reconocimiento facial alterado, la simultagnosia y la alexia. Hay déficits en otros dominios cognitivos.

• Disfunción ejecutiva: las deficiencias más importantes se notan en el razonamiento, el juicio y la resolución de problemas. Existen deficiencias en otros dominios cognitivos.

D. El diagnóstico de DEA probable no debe aplicarse cuando hay evidencia de (a) enfermedad cerebrovascular concomitante importante, definida por el antecedente de un accidente cerebrovascular temporalmente relacionado con el comienzo o el empeoramiento del trastorno cognitivo o la presencia de infartos múltiples o hiperintensidad marcada en la sustancia blanca, b) características básicas de la demencia con cuerpos de Lewy, diferentes de la demencia, c)  características marcadas de demencia frontotemporal variante conductual; d) características marcadas de afasia progresiva primaria variante semántica, afasia progresiva primaria variante/agramática, e) evidencia de otra enfermedad neurológica concurrente, activa o una comorbilidad médica no neurológica o el uso de medicamentos que podrían tener un efecto importante sobre la cognición.

Nota: Todos los pacientes que cumplen con los criterios de “EA probable”
 cumplirían con los criterios actuales de DEA probable.

4.2. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer probable con un nivel elevado de certeza

4.2.1. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer probable con declinación documentada 

En las personas que cumplen con el criterio clínico básico de DEA probable, la declinación cognitiva documentada aumenta la certeza de que la afección representa un proceso patológico activamente evolutivo pero no aumenta específicamente la certeza de que ese proceso corresponda a la fisiopatología de la EA. 
  
La DEA probable con declinación documentada se define como la evidencia de una declinación cognitiva progresiva en las evaluaciones subsiguientes basadas en los datos que brinca el informante y las pruebas cognitivas realizadas en el contexto de una evaluación neuropsicológica formal o de exámenes estandarizados del estado mental.

4.2.2. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer probable en un portador de una mutación genética causante de enfermedad de Alzheimer.

En las personas que cumplen con el criterio clínico básico de DEA probable, la evidencia de una mutación genética causal (en APP, PSEN1o PSEN2) aumenta la certeza de que la condición está causada por la EA. El grupo de estudio notó que la presencia del alelo ε4 del gen de la apolipoproteína E no fue suficientemente específica para ser considerada en esta categoría.

5. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer posible: criterios clínicos básicos
 
Para este diagnóstico se deben cumplir las siguientes circunstancias:

5.1. Evolución atípica

La evolución atípica cumple con el criterio clínico básico en cuanto a la naturaleza de la deficiencia cognitiva de la DEA, pero el deterioro cognitivo tiene un comienzo súbito, o los antecedentes o la documentación objetiva de la declinación progresiva son insuficientes

5.2. Presentación etiológicamente mixta

Esta presentación cumple con todos los criterios básicos de la DEA pero tienen evidencia de a) enfermedad cerebrovascular concomitante, definida por el antecedente de accidente cerebrovascular temporalmente relacionado con el comienzo o el empeoramiento del deterioro cognitivo, o la presencia de infartos múltiples o diseminados o una carga de hiperintensidad marcada en la sustancia blanca, b) manifestaciones de demencia con cuerpos de Lewy diferentes de la demencia, c) evidencia de otra enfermedad neurológica o comorbilidad médica no neurológica o uso de medicamentos que podrían tener un efecto importante sobre la cognición

Nota: un diagnóstico de “EA posible” basado en los criterios de NINCDS-ADRDA de 1984 jpodría no necesariamente cumplir con los criterios actuales de DEA posible. Estos pacientes necesitarían ser evaluados nuevamente.

6. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer probable con evidencia de proceso fisiopatológico de enfermedad de Alzheimer

Los principales biomarcadores de EA que han sido ampliamente investigados en este tiempo pueden dividirse en 2 clases, según su biología. Los biomarcadores de la deposición de la proteína amiloide ß (Aß) son: el nivel bajo de Aß42 en el LCR y las imágenes positivas para amiloide en la PET. La segunda categoría corresponde a los biomarcadores de degeneración o de lesión de las neuronas corriente abajo.

Los 3 biomarcadores principales en esta categoría son la tau elevada en el LCR, tanto la tau total como la fosforilada; disminución de la recaptación de la 18-fluorodesoxiglucosa (FDG) en la corteza temporoparietal, en las imágenes de la PET y, la atrofia desproporcionada del lóbulo temporal medial, basal y lateral  y la corteza parietal medial en la IRM. En este estudio, la tau total y la fosforilada son consideradas equivalentes, aunque esta última puede tener mayor especificidad para la EA que para otras enfermedades demenciales.

En las personas que cumplen con los criterios clínicos básicos de DEA probable, la evidencia dada por los biomarcadores puede aumentar la certeza de que la base del síndrome demencial clínico es el proceso fisiopatológico de la EA. Sin embargo, por ahora, los autores no aconsejan el uso de los biomarcadores con fines diagnósticos rutinarios.

Se invocan varias razones para esta limitación:

1) el criterio clínico básico brinda una muy buena seguridad diagnóstica y es útil en la mayoría de los pacientes.

2) se requiere más investigación para asegurar que los criterios que incluyen el uso de biomarcadores han sido elegidos apropiadamente.

3) hay poca estandarización de los biomarcadores entre un sitio y otro

4) el acceso a los biomarcadores es diferente en distintas comunidades.

En la actualidad, el uso de biomarcadores para aumentar la certeza del proceso fisiopatológico de la EA puede ser útil en 3 circunstancias: estudios de investigación, trabajos clínicos y como una herramienta clínica optativa para ser usada cuando está disponible y cuando el médico lo considera apropiado.

Los resultados de las pruebas de biomarcadores pueden clasificarse en 3 categorías—claramente positivo, claramente negativo e indeterminado. Los autores imaginan que la aplicación de los biomarcadores para el proceso fisiopatológico de la EA operarían como se describe en la siguiente tabla.

7. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer posible con evidencia de proceso fisiopatológico de enfermedad de Alzheimer

Esta categoría es para las personas que cumplen con los criterios clínicos de DEA pero que presentan biomarcadores del proceso fisiopatológico de la EA o cumplen con los criterios neuropatológicos de la EA. Se dan como ejemplo las personas que cumplen con los criterios clínicos de demencia con cuerpos de Lewy o para un subtipo de degeneración lobar frontotemporal, pero que tienen un biomarcador de EA positivo o los hallazgos de la autopsia cumplen con los criterios anatomopatológicos de EA.

Los autores mencionan que ambas categorías de biomarcadores deben ser positivas para un individuo que se presenta clínicamente con un fenotipo no EA o cumple con los criterios de EA posible. Se trata de un enfoque conservador que puede cambiar a medida que se obtenga más información acerca de los resultados a largo plazo de las diferentes combinaciones de resultados de los biomarcadores. Un diagnóstico de DEA posible con evidencia de proceso fisiopatológico de EA no descarta la posibilidad de que también exista una segunda condición fisiopatológica.

8. Consideraciones relacionadas con la incorporación de biomarcadores a los criterios para la demencia causada por la enfermedad de Alzheimer

En las fases preclínica y de deterioro cognitivo leve del proceso fisiopatológico de la EA, la DEA es parte de un continuum de fenómenos clínicos o biológicos. Esta demencia es fundamentalmente un diagnóstico clínico. Para hacer el diagnóstico de DEA, primero se debe hacer el diagnóstico de demencia.

De acuerdo con su naturaleza, los biomarcadores del LCR consisten en una interpretación cuantitativa que surge de la comparación con estándares normativos. Los biomarcadores en las imágenes pueden ser interpretados en forma cuantitativa o cualitativa. En muchos casos, los resultados son claramente normales o anormales. En estos casos, una interpretación cualitativa “positiva” identificará de manera inequívoca el hallazgo que implica la presencia de un proceso fisiopatológico de la EA, como así un hallazgo negativo indica inequívocamente la ausencia de dicho proceso. Sin embargo, algunos casos tienen resultados ambiguos o indeterminados, lo que es inevitable dado que los biomarcadores son mediciones cambiantes, y la denominación diagnóstica de “positivo” o “negativo” requiere que los valores de corte sean aplicados para un fenómeno biológico continuo.

Aunque existen métodos cuantitativos y objetivos sofisticados para el análisis de las imágenes, en la actualidad, faltan estándares aceptados para el análisis cuantitativo de los signos de EA en las imágenes. La práctica clínica estándar con imágenes diagnósticas es de naturaliza cualitativa. Por lo tanto, la cuantificación de biomarcadores en estos estudios debe basarse en los estándares específicos de los laboratorios locales. Lo mismo cabe para los biomarcadores del LCR, aunque hay más avances en estos biomarcadores que en los de las imágenes. Las técnicas analíticas cuantitativas están evolucionando, y lo seguirán haciendo por algún tiempo. Por lo tanto, el uso práctico de los biomarcadores debe guiarse por la mejor práctica dentro de los contextos específicos de cada laboratorio, hasta que se haya completado la estandarización.

Se ha descrito una secuencia de eventos en el proceso fisiopatológico, apareciendo primero la anormalidad de la Aß seguida de la aparición de biomarcadores de lesión de las neuronas corriente abajo. Esto podría implicar una clasificación jerárquica de los biomarcadores Aß por encima de los biomarcadores de lesión de las neuronas corriente abajo con propósitos diagnósticos. Sin embargo, en este momento, la confiabilidad de tal esquema jerárquico no ha sido suficientemente establecida para ser usado en la DEA.

Dado el número de diferentes biomarcadores de EA, es inevitable la existencia de diferentes combinaciones de resultados. Por ejemplo, un individuo podría tener un biomarcador Aß positivo y de lesión de neuronas negativo, o una PET con FDG positivo y tau negativa, etc. Al presente, los datos son insuficientes para recomendar un esquema que arbitre entre todas las diferentes combinaciones de biomarcadores. Se requieren más estudios para priorizar los biomarcadores y determinar su valor y validez en la práctica y en el contexto de las investigaciones.

9. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer fisiopatológicamente probada

Este diagnóstico tendría lugar si el paciente cumple con los criterios clínicos y cognitivos para la DEA y el examen neuropatológico, y usando criterios ampliamente aceptados se muestra la presencia de la patología de la EA.

10. Demencia con imposibilidad de estar causada por la enfermedad de Alzheimer

1. No cumple con los criterios clínicos de DEA.
    
2. a. Independientemente del cumplimiento de los criterios clínicos para DEA probable o posible,   hay suficiente evidencia de un diagnóstico alternativo como la demencia por HIV, la demencia de la enfermedad de Huntington u otras que raramente, si es que se producen, se superponen con la EA.
       
   b. Independientemente de cumplir con los criterios clínicos para la demencia causada por la EA posible, los biomarcadores Aß como los de lesión de las neuronas son negativos. 
    

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti