Introducción

La miastenia gravis (MG) adquirida es una enfermedad relativamente poco frecuente; su tasa de prevalencia en los EE.UU. se ha sido calculo en 20 por 100.000. La agresión autoinmunitaria a la unión neuromuscular genera la sintomatología característica de la enfermedad, que consiste en debilidad muscular que predomina en determinados grupos musculares y que, en general, fluctúa en respuesta al esfuerzo y al reposo.

El diagnóstico se basa fundamentalmente en la historia clínica y el examen físico, que pueden complementarse con distintas pruebas diagnósticas. Sin embargo, no todos los pacientes presentan el cuadro clásico de inicio, por lo que es importante poder reconocer las variantes y las presentaciones atípicas en el diagnóstico diferencial.

El tratamiento de la MG generalmente comienza con inhibidores de la colinesterasa, aunque la mayoría de los pacientes requerirá el uso de terapias con acción sobre el sistema inmunológico. En la presente revisión se describen los principales conceptos sobre inmunopatogénesis, diagnóstico y tratamiento de la MG.

Inmunopatogénesis de la MG

La naturaleza autoinmunitaria de la MG ha sido firmemente establecida. De manera específica, en esta enfermedad se produce una interrupción de la transmisión neuromuscular debido a la unión de autoanticuerpos a proteínas involucradas en la señalización de la unión neuromuscular. En el 80% al 85% de los casos, estos anticuerpos están dirigidos contra los receptores de acetilcolina del músculo esquelético (AChR).

El 10% al 15% que son “seronegativos” para los anticuerpos anti-AChR suelen tener anticuerpos contra otra proteína de la unión neuromuscular, el receptor de la tirosinquinasa específico del músculo (MuSK). Los anticuerpos anti-MuSK reducen el número de AChR funcionales. Estos pacientes tienen una forma particularmente generalizada de MG.

Por otra parte, el timo también desempeña un papel en la patogénesis de la MG. Más del 50% de los pacientes con anti-AChR positivo tienen hiperplasia de dicha glándula y entre el 10% y el 15%, tienen un timoma. Asimismo, se ha sugerido que en algunos pacientes el timo contribuye al inicio y el mantenimiento de la alteración inmunológica que lleva a la producción de anticuerpos anti-AChR.

Otro factor a tener en cuenta es el mecanismo por el cual se produce la debilidad por fatiga muscular. El estímulo nervioso repetido genera una disminución secuencial en la cantidad de moléculas de acetilcolina disponibles, con la consiguiente reducción del potencial de placa. En circunstancias normales, esto no tiene mayores consecuencias a nivel funcional, ya que existe un mecanismo de compensación. Sin embargo, en la MG, el potencial de placa ya está reducido por la pérdida de AChR funcionales, de modo tal que las placas afectadas son mucho más vulnerables a la depleción de acetilcolina.

Evaluación clínica

Desde el punto de vista clínico, la MG cursa con debilidad por fatiga fluctuante en los músculos extraoculares, orofaríngeos, axiales o de los miembros. La sensibilidad y los reflejos no están afectados. Los síntomas como fatiga generalizada, malestar o dolor tampoco forman parte del cuadro clínico de la enfermedad.

Los pacientes con sospecha de MG deben ser evaluados de manera tal de poder detectar las variaciones de la debilidad por fatiga en grupos musculares específicos. De todos modos, la mayor parte de los pacientes tendrá algún grado de debilidad evidenciable en los músculos extraoculares o palpebrales si se los examina cuidadosamente, más allá de si refieren o no debilidad manifiesta en estos músculos.

Por otra parte, también es importante reconocer las presentaciones atípicas. El compromiso bulbar con dificultad para hablar, masticar o tragar es el síntoma inicial en hasta el 15% de los pacientes y, ocasionalmente, puede aparecer en ausencia de signos o síntomas oculares evidentes; esto se observa particularmente en adultos mayores. Asimismo, aunque con muy poca frecuencia, una debilidad focal en un solo grupo muscular puede aparecer como forma de presentación de la enfermedad.

Otras formas raras de presentación son las que afectan los músculos extensores del cuello, las cuerdas vocales o los músculos respiratorios. Si no se inicia tratamiento, la debilidad puede volverse permanente y los músculos pueden atrofiarse, lo cual podría dar la apariencia, en algunos pacientes, de un cuadro de miopatía crónica.

Los pacientes con anticuerpos anti-MuSK suelen tener una presentación atípica, que se caracteriza por compromiso notable de los músculos faciales, bulbares, respiratorios y del cuello, con respeto relativo de los músculos oculares. La debilidad en los músculos afectados suele ser importante desde el comienzo, por lo que la fatiga puede ser difícil de demostrar clínicamente. Es por eso que, en muchos de estos casos, es necesario recurrir a pruebas electrofisiológicas. Además, el comienzo de la enfermedad es más temprano en estos pacientes, generalmente en la tercera o cuarta década de la vida, y las mujeres se ven afectadas con mayor frecuencia que los hombres. Por último, la histología del timo suele ser normal o estar levemente alterada.

Procedimientos diagnósticos

Las herramientas más útiles para confirmar el diagnóstico clínico de un trastorno en la transmisión neuromuscular pueden dividirse en tres grupos: pruebas farmacológicas, electrofisiológicas e inmunológicas.

Entre las pruebas farmacológicas utilizadas para el diagnóstico de la MG se encuentra la del cloruro de edrofonio. Esta sustancia inhibe la acción de la acetilcolinesterasa; de este modo, las moléculas de acetilcolina se difunden más ampliamente en la brecha sináptica, lo que aumenta la amplitud y la duración del potencial de acción de la placa neuromuscular.

Su rápido comienzo de acción (30 segundos) y la corta duración de su efecto (5 a 10 minutos) la convierten en el agente ideal para este propósito. La prueba consiste en administrar edrofonio por vía intravenosa y verificar si hay mejoría en la fuerza muscular. La sensibilidad de la prueba se encuentra entre el 71.5% y el 95% para la MG generalizada. No está clara su especificidad, aunque se han informado respuestas positivas en varias enfermedades más allá de la MG.

Por otra parte, las dos pruebas electrofisiológicas que se utilizan para confirmar un defecto en la transmisión neuromuscular son la prueba de la estimulación nerviosa repetida (PENR) y el electromiograma (EMG) de fibra única. La PENR es la que se utiliza con mayor frecuencia. Cuando se lleva a cabo en un paciente con MG, se obtiene una disminución de al menos un 10% en la respuesta de los estímulos de 2 Hz a 5 Hz. La sensibilidad de la PENR va del 53% al 100% en la MG generalizada y del 10% al 17% en la MG ocular.

Si esta prueba es normal pero persiste la sospecha de un trastorno de la unión neuromuscular se debe llevar a cabo un EMG de fibra única, que permite identificar y registrar los potenciales de acción de una fibra muscular individual. Esta prueba es la de mayor sensibilidad clínica para la detección de un defecto en la transmisión neuromuscular y su sensibilidad permite demostrar alteraciones en músculos no afectados clínicamente.

Su sensibilidad para el diagnóstico de la MG va del 82% al 99%. De todos modos, en todos los casos en los que el EMG de fibra única arroje resultados alterados se deben hacer estudios de conducción nerviosa y un EMG convencional a fin de descartar trastornos neurológicos o musculares que puedan estar asociados con defectos en la transmisión a nivel de la unión neuromuscular.

En cuanto a las pruebas inmunológicas, la detección de anticuerpos anti-AChR es la prueba más ampliamente utilizada en el diagnóstico de la MG. En general, una concentración elevada de estos anticuerpos en un paciente con un cuadro clínico compatible confirma el diagnóstico, pero una concentración normal de anticuerpos no lo descarta.

Los anticuerpos anti-AChR se detectan en alrededor del 80% al 85% de los pacientes con MG generalizada, pero sólo en el 55% de aquellos con síntomas oculares puros. Otros anticuerpos detectados en pacientes con MG son aquellos contra el músculo estriado, que generalmente se asocian con la presencia de un timoma, y los anticuerpos contra el MuSK, que suelen hallarse en pacientes con MG generalizada y negatividad para los anti-AChR.

Asimismo, en todos los pacientes con MG debe llevarse a cabo una tomografía computarizada de tórax a fin de descartar la presencia de un timoma. También es útil evaluar la función tiroidea u otros indicadores serológicos de enfermedades autoinmunitarias, ya que la MG coexiste con frecuencia con otros trastornos autoinmunitarios.

Por último, el diagnóstico diferencial de la enfermedad debe incluir otros trastornos de la unión neuromuscular, la enfermedad de la neurona motora, trastornos musculares primarios y lesiones del sistema nervioso central que afecten núcleos del tronco encefálico. También deben considerarse el síndrome de fatiga crónica y algunos trastornos del estado de ánimo, aunque en este caso el cuadro clínico suele ser diferente.

Tratamiento

Los inhibidores de la colinesterasa producen una mejoría de los síntomas de la MG en la mayor parte de los pacientes. El bromuro de piridostigmina es el inhibidor de la colinesterasa que se utiliza con mayor frecuencia. La acción del fármaco comienza a los 30 a 45 minutos de su administración y dura entre 3 y 6 horas. Se debe tener presente que el uso de esta clase de fármacos constituye el tratamiento sintomático de la enfermedad, por lo que no afecta su progresión.

La plasmaféresis se utiliza básicamente en tres situaciones: en pacientes que han tenido un empeoramiento repentino de la enfermedad, como tratamiento previo a la cirugía (generalmente, timectomía) o en combinación con prednisona en altas dosis como estrategia para prevenir una exacerbación inducida por esteroides. Este tipo de terapia reduce los niveles de anticuerpos circulantes y produce una mejoría del cuadro clínico en cuestión de días en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, se trata de un tratamiento a corto plazo, ya que su acción comienza a decaer a las 3 o 4 semanas.

Otra terapia con acción sobre el sistema inmunitario de corta duración es la administración de inmunoglobulina por vía intravenosa. Este tipo de terapia debe ser considerada en pacientes con un empeoramiento moderado a grave de los síntomas de la MG, especialmente si se requiere una respuesta rápida al tratamiento. Por lo tanto, sus indicaciones son similares a las de la plasmaféresis. Sus efectos se observan alrededor de los 7 a 10 días de su administración y duran por 4 a 8 semanas.

La timectomía ha sido propuesta durante años como tratamiento a largo plazo de la MG, aunque su eficacia aún no ha sido fehacientemente comprobada. La única indicación absoluta para llevar a cabo la cirugía es la presencia de un timoma, que está presente en el 10% al 20% de los casos.

Por su parte, los corticoesteroides constituyen en la actualidad la terapia inmunosupresora más comúnmente utilizada para la MG y suelen indicarse en casos en los que la enfermedad no puede controlarse de manera adecuada sólo con el uso de los inhibidores de la colinesterasa. En el tratamiento inicial se utilizan altas dosis, que luego se van reduciendo para mantenerse en una dosis baja durante años. La respuesta es relativamente rápida (2 a 4 semanas). Se ha informado un empeoramiento transitorio de la debilidad en un tercio a la mitad de los pacientes durante el tratamiento inicial, por lo que se deben tomar los recaudos necesarios para esta situación.

Otros fármacos inmunosupresores que se utilizan para el tratamiento de la MG son la azatioprina, el micofenolato mofetil, la ciclosporina y la ciclofosfamida. Los tres primeros suelen usarse combinados con esteroides a fin de reducir la dosis de estos últimos, mientras que la ciclofosfamida se reserva para casos refractarios a las terapias convencionales. Por último, el uso de tacrolimús y de rituximab para el tratamiento de la MG estaba en investigación al momento del presente estudio (2009).

Estrategia terapéutica

El tratamiento de la MG debe ser individualizado para cada paciente según la gravedad de la enfermedad, las comorbilidades y los objetivos terapéuticos. Los síntomas pueden manejarse inicialmente con un inhibidor de la colinesterasa. Cuando ya no es posible lograr un control adecuado de la enfermedad, se debe comenzar con prednisona en dosis altas. En el caso de los pacientes con compromiso de los músculos respiratorios u orofaríngeos se recomienda el uso de plasmaféresis o inmunoglobulina por vía intravenosa al iniciar el tratamiento con esteroides, a fin de evitar el empeoramiento de los síntomas inducido por estos fármacos. Una vez que se logra la mejoría de los síntomas, la dosis de esteroides puede reducirse. El agregado de inmunosupresores debe ser considerada en pacientes con enfermedad moderada a grave, sobre todo en aquellos que presentan una respuesta incompleta a la prednisona. Además, en pacientes cuya enfermedad comenzó antes de los 50 años, podría considerarse la posibilidad de realizar una timectomía.

Situaciones terapéuticas específicas

Crisis miasténica
Se produce cuando la debilidad causada por la MG es tan grave como para necesitar intubación o asistencia ventilatoria. Todo paciente con una exacerbación grave de la enfermedad debe ser tratado en un ámbito de cuidados intensivos y ser vigilado estrechamente. La plasmaféresis suele ser el tratamiento de elección para este tipo de crisis.

MG ocular
Los pacientes con MG ocular presentan signos y síntomas limitados a los músculos oculares (elevador del párpado y músculos extraoculares). La ptosis y la diplopía son los síntomas iniciales hasta en el 85% de los casos. Si la debilidad permanece limitada a estos músculos luego de 2 años existe una probabilidad del 90% de que la enfermedad no se generalice. La confirmación diagnóstica suele ser un desafío, dado que la PENR y los anticuerpos anti-AChR son negativos en muchos casos. El diagnóstico suele obtenerse con el EMG de fibra única. Los inhibidores de la colinesterasa se utilizan como tratamiento inicial; la terapia con prednisona debe ser considerada en aquellos pacientes que no logran un buen control de la enfermedad, aunque esta decisión debe valorar riesgos y beneficios.

MG seronegativa
Se trata de pacientes con enfermedad miasténica en ausencia de anticuerpos anti-AChR. El 40% de ellos tiene anticuerpos anti-MuSK. Suelen tener una afección respiratoria grave, axial y bulbar, y pueden ser refractarios al tratamiento convencional. No obstante, responden a la plasmaféresis, a la prednisona y a los inmunosupresores.

MG en la niñez
Hasta el 50% de los menores de 18 años con MG tienen anticuerpos negativos. Las opciones terapéuticas no difieren de las de los adultos, aunque se debe ser especialmente cauto por los efectos adversos. Las remisiones espontáneas son relativamente frecuentes, lo que debe ser tenido en cuenta al considerar el tratamiento.

MG en el embarazo
Por lo general, los síntomas de la MG empeoran durante el primer trimestre del embarazo o en las primeras 3 o 4 semanas después del parto. Los corticoesteroides, la plasmaféresis y la inmunoglobulina por vía intravenosa constituyen las terapias de elección para el tratamiento de las exacerbaciones de la enfermedad durante el embarazo. Los inhibidores de la colinesterasa deben evitarse debido a que pueden inducir contracciones uterinas. Asimismo, los inmunosupresores tienen efectos teratogénicos.

MG fetal y neonatal transitoria
Aproximadamente entre el 10% y el 20% de los nacidos de madres con MG presentan MG neonatal transitoria. Los síntomas son autolimitados y desaparecen dentro del primer mes de vida. El tratamiento es de soporte. Por otra parte, el pasaje transplacentario de anticuerpos puede producir síntomas en el feto (polihidramnios, disminución de los movimientos fetales, muerte intrauterina, etcétera).

Pronóstico

Al comienzo, los síntomas de la MG suelen ser fluctuantes, con remisiones que duran varios meses. La máxima gravedad de la enfermedad se alcanza dentro de los 2 años del inicio de los síntomas en dos tercios de los pacientes. El estadio activo se caracteriza por recaídas y remisiones, y puede durar entre 7 y 8 años. Este período es seguido por un estado relativamente inactivo, para luego llegar a un estadio final de debilidad permanente. Más allá de la evolución natural de la enfermedad, la eficacia de los tratamientos actuales ha contribuido a lograr un pronóstico favorable para la mayoría de los pacientes con MG.

SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica