Introducción
El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es una condición psiquiátrica prevalente de inicio temprano, que persiste a lo largo de la vida. Las sustancias estimulantes han demostrado ser eficaces para tratar los síntomas del TDAH en el 70% al 90% de los niños que lo presentan. Se estima que un 35% a 65% de los niños con TDAH experimentan en forma simultánea otros trastornos disruptivos del comportamiento (TDC, como el trastorno oposicionista-desafiante o trastornos de la conducta), que se caracterizan por desobediencia persistente de las reglas, actitud desafiante, conductas agresivas y violación de los derechos de los demás. Los comportamientos más peligrosos y debilitantes de estos TDC se relacionan con conductas agresivas graves, que ponen a los pacientes en riesgo particularmente alto de sufrir lesiones, de ser expulsados del sistema educativo, de ser encarcelados, de incurrir en violencia doméstica, de sufrir rechazo social y de tener una conducta antisocial en la edad adulta.
Las estrategias de tratamiento para el TDAH con conductas agresivas resistentes al tratamiento con frecuencia implica el agregado de un segundo fármaco al psicoestimulante. En el ámbito clínico, los fármacos más comúnmente elegidos como estrategia de potenciación son los antipsicóticos atípicos.
La quetiapina es uno de los antipsicóticos que se emplea para el tratamiento de las conductas agresivas explosivas en niños y adolescentes. Los datos preliminares muestran que es capaz de reducir las conductas agresivas y la hostilidad en las personas con esquizofrenia. Por ello, el propósito de este estudio fue evaluar prospectivamente la seguridad y la eficacia de la quetiapina, en combinación con metilfenidato, para el tratamiento de los adolescentes con TDAH, TDC y síntomas específicos de agresividad.
Materiales y métodos
Los participantes del estudio fueron 24 adolescentes (18 varones y 6 mujeres) de 12 a 16 años, con diagnóstico de TDAH y TDC (4 participantes con trastorno oposicionista-desafiante y 20 con trastornos de conducta). Los criterios de inclusión fueron: diagnóstico de TDAH y de un TDC (ya sea trastorno oposicionista-desafiante o trastornos de la conducta), cumplir con uno de los criterios diagnósticos de conductas agresivas o destructivas (inicio de peleas físicas, utilización de un arma para hacer daño a los demás, crueldad física contra personas o animales, robo con confrontación o destrucción de bienes) y una frecuencia de al menos 4 arrebatos por mes que implicaran destrucción de bienes o agresiones verbales o físicas durante los últimos 2 meses.
Los criterios de exclusión fueron alteraciones en los análisis de laboratorio, coeficiente intelectual inferior a 70, diagnóstico de trastorno bipolar o psicosis y antecedentes de abuso de sustancias en los últimos 3 meses. Ningún sujeto estaba tomando medicación en el momento del ingreso al estudio.
Se diseñó un ensayo clínico abierto, prospectivo, de 13 semanas de duración, dividido en tres fases: un período de evaluación de una semana (durante el que se realizaron las 2 primeras consultas), una fase de 3 semanas de tratamiento con monoterapia con metilfenidato (visitas 3 y 4) y una etapa de 9 semanas de terapia combinada con metilfenidato y quetiapina (visitas 5 a 10).
Después de una visita de evaluación inicial, los participantes comenzaron a recibir dosis crecientes de metilfenidato (al principio, 18 mg/día a partir de la visita 2 hasta llegar a 54 mg/día en visita 4). En la visita 5, los participantes que cumplieron todos los criterios de mejoría clínicamente significativa (n = 4/30) fueron retirados del estudio. Asimismo, otros 2 participantes se retiraron durante la fase de monoterapia con metilfenidato debido a que presentaban niveles inaceptables de activación e irritabilidad. Por lo tanto, sólo los 24 participantes que continuaron después de la visita 5 fueron incluidos en los análisis de este estudio.
Después de la visita 5, los participantes comenzaron a recibir dosis crecientes de quetiapina además de los 54 mg/día de metilfenidato que venían consumiendo. La dosis de quetiapina fue de 25 mg el primer día (después de la visita 5), luego se aumentó a 25 mg dos veces al día y entre las 6 y 9 semanas se fue incrementando en forma gradual a 50 mg, 100 mg, 200 mg o 300 mg dos veces al día de acuerdo con la eficacia y la tolerabilidad individual de los participantes. A medida que se alcanzaron criterios de mejoría clínicamente significativa, se dejó de aumentar la dosis (o incluso podía reducirse). Asimismo, los investigadores interrumpieron la escalada de las dosis si observaron efectos secundarios. De este modo, las dosis de quetiapina de fin de tratamiento fueron de 50 mg/día para 2 participantes (8%), de 100 mg/día para 4 participantes (17%), de 200 mg/día para 6 participantes (25%), de 400 mg/día para 5 participantes (21%) y de 600 mg/día para 7 participantes (29%). La dosis final promedio de quetiapina fue de 329.2 mg/día. Todas las dosis se administraron con un régimen de dos tomas diarias.
Resultados y discusión
Las mediciones de las variables de eficacia realizadas en la visita 1 indicaron que los participantes tenían puntajes altos en las escalas del TDAH y de comportamientos agresivos antes de iniciar el tratamiento. El puntaje promedio estimado para la Rating of Aggression Against People and Property (RAAPP) se ubicó en la gama de “grave” a “muy grave” (promedio: 4.3 puntos, que corresponden a la descripción “ataca físicamente a la gente y destruye bienes”), mientras que el puntaje promedio de la escala Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S) fue de 5.3 puntos, que indica “enfermedad considerable”.
Las mediciones seriadas de la escala RAAPP demostraron cambios significativos a lo largo de todas las visitas (p = 0.001). Se observaron disminuciones significativas en los puntajes de la escala RAAPP entre la visita 1 (promedio: 4.3 puntos) y la visita 5 (promedio: 3.2 puntos) y entre las visitas 5 y 10 (promedio en la visita 10: 2.0 puntos). En la visita 10, 19 participantes (79%) tenían puntajes de 1 o 2 en la escala RAAPP, que implican ausencia de conductas agresivas o presencia de agresiones verbales leves durante la última semana; además, 18 participantes (75%) mostraron mejorías en los puntajes de la escala RAAPP durante la etapa de terapia combinada.
Los autores detectaron cambios estadísticamente significativos en los puntajes de la escala de evaluación del TDAH (EE-TDAH) y de la escala CGI-S durante la fase de monoterapia con metilfenidato y durante la fase de agregado de quetiapina. Las pruebas pareadas fueron significativas para todas las comparaciones de las variables de eficacia entre las visitas 1, 5 y 10. Para la visita 10, 18 participantes (75%) tenían síntomas generales mínimos o nulos, mientras que 16 participantes (67%) habían logrado una reducción del 50% o más en el puntaje de la EE-TDAH (que, para la visita 5, había llegado tan sólo el 21% de la muestra). Diez participantes (42%) cumplieron los tres criterios de mejoría clínicamente significativa (puntaje de 1 o 2 en las escalas CGI-S y RAAPP y disminución > 50% con respecto al puntaje inicial de la EE-TDAH).
Las pruebas que compararon las variables de seguridad en las visitas 1, 5 y 10 fueron significativas para la disminución de peso, del índice de masa corporal (IMC) y de los triglicéridos y el aumento del pulso durante la fase de monoterapia con metilfenidato, mientras que en la etapa de terapia combinada con quetiapina se detectó un incremento significativo del peso corporal y del IMC, de manera tal que estos valores terminaron siendo similares a los registrados en el momento de ingreso al estudio.
La mayoría de los sujetos (79%) refirió al menos un evento adverso durante la fase de monoterapia con metilfenidato y casi todos los participantes informaron al menos un evento adverso durante la fase de combinación con quetiapina (96%).Todos los eventos adversos fueron calificados como “leves”, con la excepción de 2 reacciones adversas durante la fase de terapia dual que fueron calificadas como “moderadas”. Seis participantes abandonaron precozmente el ensayo durante la fase de terapia combinada con quetiapina: 2 de ellos por fatiga excesiva o sedación, otros 2 por incumplimiento con la medicación pautada, 1 por agitación o desinhibición y 1 debido a que su familia se mudó a otro estado. No se informaron ni se detectaron síntomas extrapiramidales en ningún participante. La incidencia de eventos adversos durante el tratamiento combinado a corto plazo fue alta (aunque la mayoría de las reacciones fue de carácter leve). Los efectos secundarios más frecuentes fueron el aumento de peso y la sedación.
Es importante interpretar los hallazgos de este estudio en el contexto de varias limitaciones de la metodología que pudieron haber sesgado los resultados. Entre ellas se incluye la presencia de factores que pudieron haber contribuido a subestimar la eficacia de la monoterapia con metilfenidato, las condiciones abiertas de tratamiento (es decir, el hecho de que todos los involucrados conocían los fármacos que recibían), la falta de un grupo controlado con placebo y la corta duración del período de estudio, que permitió investigar sólo los efectos a corto plazo.
Conclusiones
Este estudio presenta los primeros datos prospectivos sistemáticos sobre el agregado de quetiapina al tratamiento con metilfenidato en pacientes con TDAH, trastornos de conducta y conductas agresivas resistentes a los psicoestimulantes. El agregado de quetiapina se asoció con mejoría clínica y estadísticamente significativa en una muestra de adolescentes que no eran completamente sensibles al metilfenidato como monoterapia. Esto quedó demostrado por el hallazgo de que entre un 70% y un 80% de los pacientes presentaron sólo síntomas leves (de acuerdo con las mediciones realizadas con las escalas RAAPP, CGI-S o EE-TDAH) hacia el final del estudio (en comparación con el 0% al 20% que presentaban sólo síntomas leves al final de la fase de monoterapia con metilfenidato). Además, el 42% de los adolescentes terminó el estudio cumpliendo con un conjunto de criterios estrictos de mejoría clínica, que implicaban la presencia de resultados demostrables en las tres escalas mencionadas.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica